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- pain chronification (1)
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- psychische Belastung (1)
- psychische Gesundheit (1)
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- sakraltheoretische Perspektive (1)
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- self-regulation (1)
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- seneciphylline (1)
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- single-sided deafness (1)
- skin biopsy (1)
- sleep bruxism (1)
- smoking (1)
- sodium-23 (1)
- sp2-sp3 (1)
- space (1)
- spacer (1)
- spezifische und unspezifische Trainingseffekte (1)
- strategic knowledge (1)
- street (1)
- structured feedback (1)
- strukturelle Kopplung (1)
- strukturiertes Feedback (1)
- survey (1)
- synovia (1)
- systematische Videoanalyse (1)
- tDCS (1)
- tdcs (1)
- tension band wiring (1)
- tent pole technique (1)
- tenting screw (1)
- terminal bar (1)
- test system (1)
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- tierras bajas (1)
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- tissue targeting (1)
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- treatment strategy (1)
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- ultrasound guided (1)
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- validation (1)
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- ventrale Hernie (1)
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- vigilantes (1)
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- zweizeitiger Prothesenwechsel (1)
- µ-Opioid Rezeptor (1)
- Ägypten (Altertum) (1)
- Ängstliche Depression (1)
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- Östrogene (1)
- Östrogenrezeptor (1)
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- Überlebenszeitanalyse (1)
- Übersetzung (1)
- Übersetzungsgeschichte (1)
- α-Synuclein (1)
- α-synuclein (1)
- γ-H2AX (1)
Institute
- Universität - Fakultätsübergreifend (44)
- Graduate School of Life Sciences (27)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (22)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (17)
- Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie (Chirurgische Klinik II) (14)
- Lehrstuhl für Orthopädie (14)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (14)
- Neurologische Klinik und Poliklinik (14)
- Institut für Anorganische Chemie (13)
- Institut für deutsche Philologie (13)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- Klinikum Fulda (2)
- Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz (1)
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (1)
- DFG Forschungsgruppe 2757 / Lokale Selbstregelungen im Kontext schwacher Staatlichkeit in Antike und Moderne (LoSAM) (1)
- FHNW Hochschule für Musik / Schola Cantorum Basiliensis (1)
- Fakultät für Chemie und chemische Biologie, Technische Universität Dortmund (1)
- Fraunhofer (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung (ISC) in Würzburg (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC, Würzburg (1)
Menschen und Rabenvögel teilen eine lange gemeinsame Kulturgeschichte. Wer hierbei den Anfang gemacht hat, ist schwer zu sagen. Fest steht aber, dass beide Spezies einander in mancherlei Hinsicht verblüffend ähnlich sind, und dass nicht nur Menschen Vögel beobachten, sondern auch umgekehrt.
Über teilnehmende Beobachtung und zahlreiche Interviews mit Menschen, die regelmäßig Rabenvögel beobachten oder sie im Rahmen der Wildvogelhilfe pflegen, werden die unterschiedlichen Beschaffenheiten von Mensch-Rabenvogel-Beziehungen aufgezeigt.
Dabei wird nach speziesübergreifenden Fürsorgepraktiken, Wissensaushandlungen und ethischen Diskursen gleichermaßen gefragt. Wie wichtig sind haptische und emotionale Berührungen bei der Pflege verletzter Krähen? Wie sind historisch-mythologische Bilder über Raben und Krähen in den Diskurs um Multispezies-Gemeinschaften zwischen Menschen und Rabenvögeln einzuordnen? Welches Potenzial könnten Mensch-Rabenvogel-Beziehungen für die verhaltensbiologische Forschung haben?
Vor dem Hintergrund der Multispecies Studies werden Raben und Krähen als Akteur*innen verstanden, die mit Handlungs- und Wirkmacht (agency) ausgestattet sind. Ebenso wie die menschlichen Individuen sind sie dazu fähig, sich in andere Lebewesen, in Dinge und Orte einzuschreiben.
Ziel der Studie ist es, Rabenvögel neu zu denken und ebenso Menschen in Verbindung mit Rabenvögeln neu zu denken, um dadurch den Tieren letztlich auf eine neue Art und Weise zu begegnen.
"El Contrapunto se estudia para echarlo de repente". Improvisierter Kontrapunkt in Spanien um 1700.
(2021)
Mit der vorliegenden Dissertation möchte ich einen Beitrag zur Erforschung des schriftlosen Kontrapunktes leisten. Damit sollen die Studien zum contrapunto alla mente aus den letzten Jahren, die neues Licht auf dieses Phänomen geworfen haben, um einen Bereich erweitert werden, der bis jetzt wenig Beachtung gefunden hat: die weitere Entwicklung des improvisierten Kontrapunktes in Spanien bis ins 18. Jahrhundert.
Dadurch eröffnen sich neue Perspektiven für das Verständnis der spanischen Musikkultur des Barockzeitalters. Zu den expliziten Informationen aus den Quellen, die bereits zugänglich gemacht worden sind, soll ein Teil des implizites Wissens hinzutreten, das in den Contrapunto-Lehren – insbesondere in den
Notenbeispielen – eingefangen ist. Die vorliegende Arbeit ist also ein Versuch, dieses implizite Wissen freizusetzen.
Auch wenn die tatsächlich erklungenen Improvisationen nicht konkret rekonstruierbar sind, lässt sich die Methodik, mit der professionelle Kontrapunktisten ausgebildet wurden, anhand der Contrapunto-Lehren gut nachvollziehen. Im Kern der Dissertation steht eine vergleichende Untersuchung der Quellen, die versucht, Antworten auf eine zentrale Frage zu finden:
Nach welchen Methoden und Techniken hat man in Spanien um 1700 gelernt, Kontrapunkt zu improvisieren?
Die Corona-Krise stellt eine der größten Herausforderungen in der Geschichte der EU dar. Aufgrund der geringen Kompetenzen der EU im Gesundheitsbereich liegt die Pandemiebekämpfung fast ausschließlich in den Händen der Mitgliedstaaten. Diese reagierten jedoch zunächst mit „nationalen Reflexen“ und unsolidarischem Verhalten. Erst nach Überwindung des ersten Schocks im Frühjahr 2020 konnte die EU sichtbarer bei der Krisenbewältigung werden. Den Höhepunkt stellte die Einigung auf das historische 750 Mrd. EUR schwere Corona-Hilfspaket „Next Generation EU“ (NGEU) dar, welches mit einer gemeinsamen Schuldenaufnahme einen Präzedenzfall geschaffen hat.
Diese Arbeit untersucht, wie die EU auf die Pandemie reagiert hat und ob diese Reaktion zu ihrer Stärkung führen kann. Sie soll einen Beitrag zum besseren Verständnis der Geschehnisse in der EU zwischen Januar 2020 und Mai 2021 leisten. Hierfür werden zunächst die Kompetenzen der EU im Gesundheitsbereich und beim Katastrophenschutz sowie deren Nutzung in der Pandemie aufgezeigt. Hauptteil der Arbeit ist die Untersuchung von Entstehung und Inhalt des NGEU-Hilfspaktes. Hier zeigt sich, dass die EU – mit Hilfe des deutsch-französischen Motors – zur Solidarität zurückgefunden hat. Die Schwerpunktsetzung von NGEU verdeutlicht, dass neben dem Wiederaufbau auch die aktuellen Kernthemen der EU – Digitalisierung und Klimaschutz – einen zentralen Stellenwert einnehmen. Damit kann NGEU zur wesentlichen Stärkung der EU beitragen. Eine Stärkung ist ebenfalls im Gesundheitsbereich festzustellen, wo erste Schritte zu einer Gesundheitsunion vollzogen wurden.
Die Zielsetzung der vorliegenden Studie war es, die New Wundartzney von Johannes Beris (in der Ausgabe aus dem Verlag Hermann Gülferich aus Frankfurt am Main von 1552) anhand einer Strukturvorgabe aufzubereiten, so wie Ralf Vollmuth sie in seiner Traumatologie und Feldchirurgie an der Wende vom Mittelalter zur Neuzeit erarbeitet hat. Der Hintergrund für die Analyse und Aufarbeitung mittel¬alter¬lich-frühneuzeitlicher wundärztlicher Quellen nach einer Strukturvorgabe ist, eine wissenschaftliche Vergleichbarkeit herzustellen und folglich den Stand der zeitgenössischen medizinischen und pharma¬zeutischen Bildung aufzuzeigen. Die einseitige Rezeption nur der Werke, die eine zahlreiche Auflage erlebten und demnach weit verbreitet und leicht zugänglich waren, ergibt ein verzerrtes Bild des chirurgischen Wissensstands dieser Zeit. Die Struktur des Originaltexts wurde durchbrochen und die erarbeiteten Informationen an die neue, für einen Vergleich geeignete Struktur angepasst.
In diesem Rahmen wurden auch die zahlreichen Wiederholungen von Behand¬lungs¬ansätzen im Original eingekürzt. Diese lassen sich in der Quelle auf die Struktur der Darstellung nach Körperregionen zurückführen und auf die Tatsache, dass zahlreiche Ansätze für mehrere Regionen gleich sind und daher immer wieder erneut vom Verfasser beschrieben werden. In dieser Arbeit werden sie genannt und bei Wiederholung auf die Erstnennung verwiesen.
Leider liefert Beris keine aussagekräftigen Informationen über das Instrumentarium und die chirurgischen Techniken seiner Zeit, sondern beschränkt sich auf die wesent¬li¬chen Aspekte der Behandlung, die sich in vielen Fällen sinngemäß oder fast wörtlich wiederholen. Dies ist jedoch in Anbetracht der Art seiner Schrift, nämlich eines Manuals für seine Schüler, verständlich: Er setzt beim Leser Grund¬wissen voraus, was sich im Werk an einem Mangel an Grundlageninformationen wider¬spiegelt.
Betrachtet man die New Wundarztney, liefert Beris nur wenige innovative Punkte neben der Hygiene und Sauberkeit am Arbeitsplatz des Wundarztes. Auf Sauberkeit zu achten, mahnt er vor allem bei der Ver¬wen¬dung der pharmazeutischen Bestandteile bei der Herstellung der Salben an. Wei¬ter¬hin lehnt er das erneute Brechen von nicht korrekt positionierten und damit disloziert verheilten Brüchen ab, ebenso das chirurgische Entfernen von Pfeilspitzen; er führt so selten wie möglich eine chirurgische Adaptation der Wundränder aus und lässt Pflaster über Tage hinweg ruhen mit dem Hinweis auf bessere Wundheilung bei Ent¬zündungsfreiheit. Ansonsten entsprechen seine Ausführungen dem Stand der Zeit und klassifizieren Beris als Vertreter von unblutigen Therapien.
Die Tatsache, dass die New Wundartzney keine Bildtafeln aufweist, trübt ein wenig das Erscheinungsbild der Quelle, obwohl Bildtafeln in der damaligen Zeit, beispielsweise in gedruckten Handbüchern zur Anatomie und Chirurgie, durchaus üblich waren. Dieses lässt sich darauf zurückführen, dass hier überwiegend Rezepte und Behandlungs¬maßnah¬men für die eigenen Schüler geschildert werden und es sich bei dem Manual um eine wissen¬schaft¬lich eher kleine Schrift handelt.
Insgesamt betrachtet kann somit festgehalten werden, dass die Schrift von Beris nur wenig innovatives Wissen vermittelt. Ihren Anspruch, dem damaligen Wundarzt als praxisorientierte Anleitung zur Behandlung von Wunden und zur Herstellung von Pflastern und Wundtränken zu dienen, erfüllt sie jedoch voll und ganz.
Viel detaillierter hingegen sind die Rezepte in der New Wundartzney, die nicht von Beris selbst stammen und die der Verleger, wie oben erwähnt, als Wissens¬erweite¬rung eingegliedert hat.
Der von Ralf Vollmuth begonnene Katalog von Drogenmonographien konnte anhand der New Wundartzney um 32 neu erarbeitete Beiträge ergänzt werden. Die restlichen 47 der 79 Monographien wurden anhand aktueller Veröffentlichungen verifiziert und wenn notwendig aktualisiert oder ergänzt. Sie stehen damit einer weiteren wissen¬schaft¬lichen Verwen¬dung zur Verfügung. Zum profunderen Studium der Quelle und zur Ergänzung der Arbeit mit einer neuen aktualisierten Textfassung findet man in Kapitel 6 eine Transkription der New Wundartzney.
Die vorliegende Arbeit soll als ein ergänzender Baustein in der Aufarbeitung der spät¬mit¬tel-alterlich-frühneuzeitlichen chirurgischen Quellen und als Beitrag zu einem spä¬te¬ren kritischen Vergleich weiterer Quellen dienen.
This paper deals with the origin of the hundred-year old theory of tierras bajas and tierras altas, focusing on the description of vowel weakening within that theory developed in 1921 by Henríquez Ureña. I argue that the early conception of vowel weakening and its dialectal distribution has strongly influenced the kind of research we have been conducting about this phonetic feature to this day. The aim of this study therefore, is to sharpen our understanding of the former zeitgeist of research and to stimulate further big data-based studies on vowel weakening overcoming the traditional dialectal division of tierras bajas and tierras altas.
Das Management von Projekten, welche sowohl einmalige und interdisziplinäre Aufgabenstellungen als auch individuelle Rahmenbedingungen und Einschränkungen umfassen, stellt eine anspruchsvolle Aufgabe dar. Es gibt einige standardisierte Vorgehensmodelle, die einen organisatorischen Rahmen aus Phasen, Prozessen, Rollen und anzuwendenden Methoden anbieten.
Traditionellen Vorgehensmodellen wird in der Regel gefolgt, wenn die zu erzielenden Ergebnisse und der Ablauf eines Projektes auf Basis der zur Verfügung stehenden Informationen geplant werden können.
Agile Vorgehensmodelle werden vorranging genutzt, wenn keine ausreichenden Informationen zur Verfügung stehen, um eine vollständige Planung aufzusetzen. Ihr Fokus liegt darauf, flexibel auf sich ändernde Anforderungen einzugehen. Im direkten Austausch mit Kunden werden in meist mehreren aufeinander folgenden Zyklen Zwischenergebnisse bewertet und darauf basierend die jeweils nächsten Entwicklungsschritte geplant und umgesetzt.
Hybride Vorgehensmodelle werden genutzt, wenn Methoden aus mehreren unterschiedlichen Vorgehensmodellen erforderlich sind, um ein Projekt zu bearbeiten.
Die Bedeutung hybrider Vorgehensmodelle hat über die Jahre immer weiter zugenommen. Ihr besonderer Nutzen liegt darin, dass die Methodenauswahl auf den individuellen Kontext eines Projektes angepasst werden kann. Da es in der Praxis aber eine sehr große Anzahl an Methoden gibt, ist die Auswahl der zum Kontext passenden und deren Kombination zu einem individuellen Vorgehensmodell selbst für Experten/-innen eine Herausforderung. Die Forschungsergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass es bisher auch kein Schema zur Unterstützung dieses Prozesses gab.
Um diese Forschungslücke zu schließen, wurde ein adaptives Referenzmodell für hybrides Projektmanagement (ARHP) entwickelt. Der wissenschaftliche Beitrag besteht zum einen in der Entwicklung eines Ablaufs zur Selektion und Kombination von zum Kontext passenden Methoden und zum anderen in der Umsetzung des Ablaufs als semi-automatisches Werkzeug. Referenzmodellnutzer/-innen können darin ihren individuellen Projektkontext durch die Auswahl zutreffender Kriterien (sogenannter Parameterausprägungen) erfassen. Das ARHP bietet ihnen dann ein Vorgehensmodell an, welches aus miteinander anwendbaren und verknüpfbaren Methoden besteht.
Da in der Projektmanagement Community häufig schnelle Entscheidungen für ein geeignetes Vorgehensmodell erforderlich sind und selbst Experten/-innen nicht alle Methoden kennen, wird der Nutzen der ''digitalen Beratung'', die das semi-automatische ARHP bietet, als hoch eingestuft.
Sowohl die für die Erfassung des Kontextes erforderlichen Parameter als auch die Methoden mit der höchsten Praxisrelevanz, wurden anhand einer umfangreichen Umfrage erforscht. Ihr wissenschaftlicher Beitrag besteht unter anderem in der erstmaligen Erfassung von Begründungen für die Verwendung von Methoden im Rahmen individueller, hybrider Vorgehensmodelle. Zudem erlauben die gesammelten Daten einen direkten Vergleich der Methodennutzung in funktionierenden und nicht funktionierenden hybriden Vorgehensmodellen.
Mit der so vorhandenen Datengrundlage wird in drei Design Science Research Zyklen ein Algorithmus entwickelt, der den Adaptionsmechanismus des ARHP bildet. Die Evaluation des ARHP erfolgt anhand des entwickelten semi-automatischen Prototypen unter Einbeziehung von Projektmanagementexperten/-innen.
Ausführungen zur Pflege des ARHP können als Handlungsanleitung für Referenzmodellkonstrukteure/-innen verstanden werden. Sie bilden den letzten Teil der Arbeit und zeigen, wie das ARHP kontinuierlich weiterentwickelt werden kann. Zudem wird ein Ausblick darauf gegeben, um welche Themen das ARHP im Rahmen weiterführender Forschung erweitert werden kann. Dabei handelt es sich zum Beispiel um eine noch stärkere Automatisierung und Empfehlungen für das Change Management, welche beide bereits in Vorbereitung sind.
Die ersten Beispiele für Lewis-Basen-Addukte des Stammboraphosphaketens H\(_{2}\)B-PCO und ihre cyclischen Dimere wurden hergestellt. Eines dieser Addukte zeigt unter milden Bedingungen eine Decarbonylierung und anschließende Insertion des Phosphinidens in die B-C-Bindung eines Borols, was in der Bildung sehr seltener Beispiele für 1,2-Phosphaborinine, B,P-Isostere von Benzol, resultiert. Die starken Donoreigenschaften dieser 1,2-Phosphaborinine wurden durch die Synthese ihrer π-Komplexe mit Metallen der Gruppe 6 bestätigt.
Laut Schätzungen des Robert Koch-Instituts erkranken jährlich fast 500.000 Personen an einer Krebserkrankung, mit steigender Tendenz. Durch stetige Fortschritte in der Forschung kam es durch die Entwicklung einer Chemotherapie in Tablettenform zu einem Paradigmenwechsel in der Krebstherapie. Für ein optimales Therapie-Outcome ist es von großer Bedeutung, dass die Patienten ein adhärentes Verhalten zeigen.
Weiterhin zeigt sich in der bisherigen Literatur, dass psychische Komorbiditäten die Adhärenz und damit den Behandlungserfolg gleichermaßen beeinflussen können. Dies wurde in der vorliegenden Arbeit evaluiert. Die Studie umfasste insgesamt 69 Krebspatientinnen und -Patienten, die eine Chemotherapie mit Capecitabin erhielten. Untersucht wurden Gruppenunterschiede zwischen soziodemografischen und klinischen Variablen auf der einen Seite und Adhärenz auf der anderen Seite sowie die klinisch relevante Belastung durch Angstsymptome. Zur Datenerhebung wurden zum einen der MARS-Fragebogen zur Erfassung der Adhärenz und zum anderen der GAD-7 zur Erfassung der Angstsymptomatik verwendet.
Adhärentes Verhalten in Bezug auf die Einnahme von Capecitabin zeigte sich bei 75.4% der Personen im untersuchten Studienkollektiv. Dieses Ergebnis steht in Einklang mit bisherigen Publikationen, die ebenfalls den Zusammenhang zwischen Adhärenz bei Capecitabin untersuchten. Die weitere Hypothese war, dass höhere Angstbelastungen unter Patienten signifikant mit einer verminderten Adhärenz in Zusammenhang stehen. Dies konnte in der vorliegenden Studie jedoch nicht festgestellt werden. Einerseits zeigte zwar nur ein geringer Anteil der untersuchten Patienten Hinweise einer Angststörung (7%), andererseits wurde festgestellt, dass nicht alle dieser Patienten eine psychotherapeutische Behandlung erhielten. Für zukünftige Forschungen wäre zu überlegen, weitere Messinstrumente zur Diagnostik einer niederschwelligen Angst einzusetzen. Weiterhin wären ein größeres Therapieangebot und umfassendere psychosoziale Unterstützung dringend erforderlich. Abschließend bleibt festzuhalten, dass in Zukunft weitere Studien, v.a. auch mit größeren Fallzahlen sowie Längsschnitt- oder Follow-up-Studien zu diesem Forschungsthema dringend indiziert sind.
Hintergrund
Die Versorgung von Patellafrakturen ist technisch anspruchsvoll. Auch wenn die radiologischen Ergebnisse zumeist zufriedenstellend sind, deckt sich dies häufig nicht mit der subjektiven Einschätzung der Patienten. Die klassische Versorgung mittels Drahtzuggurtung weist einige Komplikationen auf. Die winkelstabile Plattenosteosynthese hat sich in den letzten Jahren biomechanisch als vorteilhaft erwiesen.
Fragestellung
Von wem werden Patellafrakturen in Deutschland versorgt? Wie sieht der aktuelle Versorgungsstandard aus? Haben sich „moderne“ Osteosyntheseformen durchgesetzt? Was sind die häufigsten Komplikationen?
Material und Methoden
Die Mitglieder der Deutschen Gesellschaft für Orthopädie und Unfallchirurgie sowie der Deutschen Kniegesellschaft wurden aufgefordert, an einer Onlinebefragung teilzunehmen.
Ergebnisse
Insgesamt wurden 511 komplett ausgefüllte Fragebogen ausgewertet. Die Befragten sind zum größten Teil auf Unfallchirurgie spezialisiert (51,5 %) und verfügen über langjährige Berufserfahrung in Traumazentren. Die Hälfte der Operateure versorgt ≤5 Patellafrakturen jährlich. In knapp 40 % der Fälle wird die präoperative Bildgebung um eine Computertomographie ergänzt. Die klassische Zuggurtung ist noch die bevorzugte Osteosyntheseform bei allen Frakturtypen (Querfraktur 52 %, Mehrfragmentfrakturen 40 %). Bei Mehrfragmentfrakturen entscheiden sich 30 % der Operateure für eine winkelstabile Plattenosteosynthese. Bei Beteiligung des kaudalen Pols dient als zusätzliche Sicherung die McLaughlin-Schlinge (60 %).
Diskussion
Der Versorgungsstandard von Patellafrakturen in Deutschland entspricht weitgehend der aktualisierten S2e-Leitlinie. Nach wie vor wird die klassische Zuggurtungsosteosynthese als Verfahren der Wahl genutzt. Weitere klinische (Langzeit‑)Studien werden benötigt, um die Vorteile der winkelstabilen Plattenosteosynthese zu verifizieren.
Am Universitätsklinikum Würzburg wurden zwischen 2006-2015 447 Fälle einer akuten erregerbedingten Meningoenzephalitis in den Kliniken der Neurologie, Kinderklinik, Neurochirurgie und Psychiatrie behandelt. Es konnten sowohl Fälle durch Bakterien als auch Fälle durch Viren, Parasiten und Pilze gesichert werden. Diese Arbeit beschreibt die lokale Epidemiologie akuter erregerbedingter Meningoenzephalitiden.
The arrival of the Spanish in present-day Oaxaca, Mexico, led to manifold communicative challenges and was the origin of the first written documents in the local indigenous languages. This paper focuses on Spanish-Zapotec translations produced by Christian missionaries during the colonial period. In this context, it aims to investigate the expression of the concept of soul in their catechisms and confesionarios by analyzing chronologically how different authors apply the Spanish synonyms alma and ánima. On the one hand, we can observe some similar tendencies in central Mexican documents for the early colonial period so that we can assume that the corpus was influenced by Nahuatl translations. On the other hand, there is an independent development in Spanish-Zapotec translations not only regarding the target text but also the source text.
Die Permeabilität von Substanzen über Biomembranen erfolgt auf Basis ihrer Größe und Lipophilie, wird jedoch auch zu einem großen Anteil vom aktiven Transport bestimmt. Speziell im menschlichen Verdauungstrakt ist dieser Transportmechanismus neben seinen essentiellen physiologischen Aufgaben, wie den Transport von Nährstoffen, an einer Resistenz gegen exogene Stoffe und Xenobiotika beteiligt, der die Aufnahme in den Organismus über einen Rücktransport in das Darmlumen limitiert. Dabei hat die membranständige Effluxpumpe p-Glykoprotein (p-GP) als ein Baustein dieses Schutzmechanismus auch einen großen Einfluss auf die Arzneimitteltherapie. Über eine Modulierung der Pharmakokinetik von Arzneistoffen beschränkt sie die Aufnahme von Medikamenten und senkt dadurch deren Bioverfügbarkeit. Es wird auch für pflanzliche Inhaltsstoffe aus der Gruppe der Polyphenole ein möglicher Einfluss auf dieses Transportprotein diskutiert. Diese Beeinflussung kann sich entweder in einer Induktion oder einer Inhibition des Proteins äußern, was positive wie negative Effekte haben kann. Eine Hemmung des Transportproteins führt zu einer erhöhten Aufnahme einiger Arzneistoffe, die mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit und einer potentiellen Dosissenkung einhergeht. Induziert man p-GP dagegen, so wird es beispielsweise ermöglicht, potentiell schädliche Xenobiotika noch intensiver auszuscheiden und nachteilige Plasmaspiegel zu verhindern. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte daher der Einfluss ausgewählter Polyphenole auf die Funktionalität und die Genexpression im CaCo-II-Zellkulturmodell näher untersucht, sowie vorab charakteristische Eigenschaften der pflanzlichen Inhaltsstoffe - Taxifolin, Silibinin, M1, Urolithin A, Urolithin B, Urolithin C, Isourolithin A, racemisches Hydnocarpin D, (+)-Hydnocarpin D, (-)-Hydnocarpin D - vergleichend bestimmt werden. Diese stoffspezifischen Charakteristika umfassten die Zytotoxizität, die Stabilität und die antioxidative Kapazität. Vor allem die Zytotoxizität und die Stabilität sind essentielle Parameter für aussagekräftige Resultate. Die Substanzen waren in der eingesetzten Konzentration von 50 µM mehrheitlich, mit Ausnahme des Hydnocarpins D, nicht-toxisch innerhalb der relevanten Versuchszeiträume, 4 h und 24 h, und den verwendeten Kulturmedien, DMEM-Pest und HBSS. Vor allem im Hinblick auf die Genexpressionsversuche war es die Basis für valide Ergebnisse, den Zeitraum bis 24 h als nicht-toxisch sicherstellen zu können. Hinsichtlich der Stabilität waren nur Taxifolin (27 % Restkonzentration) und der M1 (0 % Restkonzentration) nach 24 h in Zellkulturmedium kritisch. Auf Basis ihrer antioxidativen Kapazität werden pflanzlichen Inhaltsstoffen eine Reihe von gesundheitsförderlichen Merkmalen nachgesagt, weswegen dieser Aspekt für die Testsubstanzen zusätzlich vergleichend evaluiert wurde. Der Eintritt von Pathogenen kann Zusammenfassung 377 zum Beispiel durch oxidative Schädigung des Darmepithels erleichtert werden, was zusätzlich zu einem Effekt auf p-GP durch die Polyphenole unter Umständen positiv beeinflusst werden kann. Taxifolin, der M1 sowie die Urolithine A und C konnten so als antioxidativ aktive Stoffe erstmals vergleichend analysiert und die Resultate sinnvoll zu bestehenden Daten in Relation gesetzt werden. Sie konnten nach antioxidativer Potenz in der Reihenfolge Urolithin C > M1 > Taxifolin > Urolithin A geordnet werden. Zur Analyse des Einflusses der ausgewählten Polyphenole auf die Funktionalität von p-GP sollten Transportversuche über einen CaCo-II-Monolayer mit Rhodamin 123 als Markersubstanz durchgeführt werden. Diese Untersuchungen benötigen typischerweise eine vorbereitende Kulturzeit der Zellen von insgesamt drei Wochen, sodass sich eine Verkürzung dieser Zeitspanne aus Zeitersparnis- und Kostengründen positiv auf den Durchsatz der Versuche auswirken würde. In einem umfassenden Ansatz mit kombinierter Bestimmung der Qualifizierung der Zellschichten im Hinblick auf Qualität des Monolayers (TEER-Messung, Lucifer-Yellow-Transportrate, Fluoreszenzfärbung der Tight-junctions) sowie der Funktionalität und Expression von p-GP gelang der Nachweis, dass 14 Tage hinreichend und sinnvoll waren. Zentraler Bestandteil war in der vorliegenden Arbeit die Identifizierung der Effekte der Urolithine auf sowohl p-GP direkt, als auch auf die Genexpression dieses Transportproteins. Diese Polyphenole werden im menschlichen Verdauungstrakt über einen bakteriellen Metabolismus aus Ellagtanninen und Ellagsäure hergestellt und sind aufgrund ihrer vielfältigen gesundheitsförderlichen Charakteristiken in der Forschung von steigendem Interesse. Hierfür konnten nach unserem Kenntnisstand mit den gewählten Versuchsansätzen neue Erkenntnisse gewonnen werden. In den Transportversuchen mit Rhodamin 123 als Modellsubstrat von p-GP konnten die Urolithine den p-GP-vermittelten Transport positiv beeinflussen. Die Urolithine B (Papp-Ratio 1,98), C (Papp-Ratio 2,15) und das Isourolithin A (Papp-Ratio 1,63) steigerten den Rhodamintransport signifikant und lediglich für Urolithin A (Papp-Ratio 1,45) konnte keine Signifikanz belegt werden. Der Einfluss der Urolithine lag jeweils im Bereich des Modellinduktors Dexamethason. Ebenso konnte eine positive Modulierung der Genexpression nach 24 h detektiert werden. Die Hochregulierungen durch die Urolithine A (zwei- bis dreifach), B (1,4-fach) und C (1,8-fach) waren konsistent und statistisch signifikant. Urolithin A konnte hierbei als potentester Induktor charakterisiert werden, wohingegen sein Isomer Isourolithin A keinerlei signifikante Beeinflussung der Expression zeigte. In diesen Inkubationsversuchen wurde die Eigenschaft zur Erhöhung der Genexpression über den Einfluss auf den p-GP-vermittelten Rhodamintransport bestätigt. Die Urolithine A, B, C und Isourolithin A konnten nach einer Vorinkubation über 24 h und 48 h auch den Transport von Rhodamin 123 nochmals signifikanter zu den klassischen E Zusammenfassung 378 Transportversuchen ohne Vorinkubation steigern. Relevanz hierfür hatte der erste Zeitraum über 24 h, da hier ein deutlicher Anstieg der Rhodamintransportrate zu erkennen war. Nach 48 h stieg der Rhodamintransport nur noch geringfügig an oder ging sogar leicht zurück (Urolithin B). Hinsichtlich der Genexpression konnte nach 48 h nur noch Urolithin C p-GP signifikant hochregulieren, allerdings sind diese Erkenntnisse auf Basis der Zytotoxizität der Substanzen über diesen Zeitraum kritisch zu betrachten. In der Analyse des Effektes der weiteren Polyphenole auf die Genexpression von p-GP konnten für die meisten Stoffe nur zufällige Zusammenhänge hinsichtlich Hoch- und Herunterregulierung bestimmt werden. In den Transportversuchen konnte jedoch (+)-Hydnocarpin (Papp-Ratio 0,48) den Transport in gleichem Ausmaß wie der Modellinhibitor Verapamil (Papp-Ratio 0,48) hemmen. Durch Modifizierung des Versuchsmediums zur Annäherung an physiologischeren Bedingungen (Gallensäuren, pH 6) konnte für manche Substanzen ein deutlich verändertes Verhalten beobachtet werden. Die Rhodamintransportrate nahm unter Einfluss von Urolithin B, Isourolithin A und dem M1 signifikant nun ab und bei Urolithin C signifikant zu. Dies legt nahe, dass mit dem klassischen Transportversuchsmodell lediglich Tendenzen für die Substanzen bestimmt werden können. Weitere Untersuchungen näher an der Physiologie des Verdauungstraktes sind nötig, um ein genaueres Bild des Stoffeinflusses zu gewinnen. Die Frage nach zeitlichem Einsetzen beziehungsweise der Kontinuität des Effektes auf p� GP konnte mit den Urolithinen A, B und C sowie Dexamethason geklärt werden. Eine Substanzexposition von lediglich fünf Minuten war nicht ausreichend, um in den nachfolgenden zwei Stunden einen Effekt zu beobachten. Dies legt eine Reversibilität der zugrundeliegenden Mechanismen und eine notwendige dauerhafte Anwesenheit der Substanzen über die Versuchszeit nahe. Neben Rhodamin 123 wurden noch Transportversuche mit dem Fluorchinolonantibiotikum Ciprofloxacin als Modellsubstanz durchgeführt, da es aufgrund dessen Substratcharakters für p-GP von therapeutischer Relevanz sein kann, wenn das Transportverhalten durch Polyphenole beeinflusst wird. Im Gegensatz zu Rhodamin 123 wurde der Transport von Ciprofloxacin durch die vier Urolithine verringert, was für diese Metabolismusprodukte eine zusätzliche Wirkung auf weitere Transportproteine nahelegt, weil Ciprofloxacin unter anderem auch über BRCP transportiert wird. Mittels des bakteriellen Endotoxins LPS konnte eine Schädigung des CaCo-II-Monolayers erzeugt werden, welche sich über erniedrigte TEER-Werte und einen erhöhten Rhodamintransport nachweisen ließ. Eine Vorinkubation der vier Urolithine war nicht in der Lage, diese Schädigung abzumildern, jedoch nicht komplett zu verhindern. Die TEER- Zusammenfassung 379 Werte konnten zwar wieder etwas gesteigert werden, jedoch maskierte die starke Stimulation dieser Pflanzenstoffe auf p-GP und den damit verbundenen Transport von Rhodamin 123 mögliche positive Effekte auf diese oxidative Stresssituation. Zusammenfassend war es mit der vorliegenden Arbeit erstmals durch systematische vergleichende Untersuchung und Kombination von Charakterisierungsansätzen möglich, eine deutliche Beeinflussung der Genexpression und Funktionalität des p-Glykoproteins durch vor allem die Urolithine aufzuzeigen, was eine Relevanz sowohl des Mikrobioms als auch der Ernährung in der Arzneimitteltherapie nahelegt. Zudem gelang es den klassischen Transportassay durch Verkürzung um eine Woche zu verbessern.
Ziel der Arbeit war die Analyse von prä -, intra – und postoperativen Patientendaten vergleichend bei beiden Geschlechtern nach isoliertem chirurgischen Aortenklappenersatz und das Herausfinden von beeinflussenden Faktoren für den kurzfristigen postoperativen Outcome. In zweiter Linie sollte die Bedeutung des Patientenalters bei Männern und Frauen für o.g. Punkte untersucht werden. In der Klinik und Poliklinik für Thorax-, Herz- und thorakale Gefäßchirurgie der Universitätsklinik Würzburg wurden im Zeitraum von 2007 bis 2015 insgesamt 657 Patienten mit einem isolierten chirurgischen Aortenklappenersatz versorgt. Die Studienpopulation bestand zu 60,6 % aus Männern und 39,4 % aus Frauen. Die ungleiche geschlechtliche Verteilung zugunsten der männlichen Patienten entsprach den nationalen Daten. Die Untersuchung ergab, dass weibliche Patienten durchschnittlich knapp vier Jahre älter waren als die männlichen Patienten, einen signifikant höheren BMI hatten, eine kürzere Bypasszeit und OP-Zeit, sowie einen längeren Krankenhausaufenthalt. Der längere Krankenhausaufenthalt der Frauen könnte durch das höhere Alter der Patientinnen bedingt sein. TK-Transfusionen wurden bei Frauen insgesamt seltener durchgeführt und elektive Operationen in der 6. Altersdekade bei Frauen häufiger. Keine wesentlichen Unterschiede im Geschlechtervergleich zeigten die Variablen Aortenabklemmzeit, Anzahl transfundierter EK und FFP und Intensivdauer. Der Vergleich der Altersgruppen der männlichen und weiblichen Patienten untereinander zeigte, dass der BMI, die Dringlichkeit des Eingriffs, die Anzahl transfundierter EK, die Intensivdauer und die Dauer des Krankenhausaufenthalts sich signifikant zwischen den Altersgruppen des Gesamtkollektivs und hauptsächlich der Männergruppe unterschied. Ältere Patienten hatten im Durchschnitt den niedrigsten BMI, keine notfallmäßigen Operationen, die meisten EK-Transfusionen und die längsten Aufenthaltsdauern auf Intensivstation und in der Klinik insgesamt. Die Aortenabklemmzeit, Bypasszeit, OP-Zeit, Transfusion von FFP und TK und die 30-Tage-Mortalität waren im Altersvergleich nicht signifikant verschieden. Das Alter und die Dringlichkeit hatten einen Einfluss auf die postoperative Erholung. Mortalitätsbeeinflussend waren die unabhängigen Variablen Dringlichkeit, Bypasszeit und Aortenabklemmzeit. Ein Einfluss des Geschlechts auf die 30-Tage-Mortalität war zwar vorhanden, jedoch zu schwach, um einen signifikanten Mortalitätsunterschied zwischen Männern und Frauen aufzuzeigen. Die Ergebnisse geben einen Einblick in die geschlechts- und altersspezifischen Unterschiede der Patienten, die mit einem isolierten konventionellen Aortenklappenersatz in der Uniklinik Würzburg versorgt wurden.
Morbus Fabry betrifft als lysosomale Speicherkrankheit viele Organsysteme durch die Ablagerung von Gb3 in verschiedenen Geweben. Besonders durch die Beteiligung von Nieren und Herz, wird die Lebenszeit von den Patienten häufig verkürzt. Eine Beschreibung konkreter klinischer Symptome, welche auch durch Allgemeinmediziner oder Zahnärzte erkannt werden könnten, könnte eine frühzeitigere Diagnose und damit frühzeitige Therapie ermöglichen. Besonders extraorale gesichtsspezifische Merkmale können von verschiedensten Gruppen von Ärzten erkannt werden.
Die extraorale Auswertung zeigte, wie in der Literatur beschrieben, das Vorkommen von periorbitaler Fülle, prominente Arcus superciliaris, eine kürzere und bullösere Nase. Die Auffälligkeiten waren besonders bei den Männern zu beobachten.
Die intraorale Auswertung wurde in dentale Auffälligkeiten und Ereignisse des Hart- und Weichgewebes eingeteilt. Bei den dentalen Ereignissen zeigte sich eine Diskrepanz zwischen der Kiefergröße und dem Zahnmaterial. So neigte das Patientenkollektiv eher zu einem Breitkiefer, was eine Erklärung für die multiplen Lücken im Frontzahnbereich der Patienten darstellt. An der Mundschleimhaut und perioral konnten vermehrt Angiokeratome und Teleangiektasien festgestellt werden, sowie das vermehrte Vorkommen von Exostosen. Speziell die Zunge der Patienten zeigte auch Auffälligkeiten in Form von einer subjektiven Makroglossie, einer Furchenzunge und Veränderungen der Papillen.
Die Auffälligkeiten in der Mundhöhle und im Kopf-Hals Bereich der Morbus Fabry Patienten sind, wie der Literatur beschrieben, vorhanden, jedoch stellen sie keine Schlüsselrolle in der Diagnose dar, da sie in allen Bereichen nur leichte Abweichungen oder Auffälligkeiten zeigen, welche nicht immer Auftreten und daher schwer zu diagnostizieren sind.
Die wahrscheinlich größten Probleme des 21. Jahrhunderts sind der Klimawandel und die Sicherstellung der Nahrungsmittelversorgung für eine steigende Zahl an Menschen. Durch die Zunahme von extremen Wetterbedingungen wie Trockenheit und Hitze wird der Anbau konventioneller, wenig toleranter Nutzpflanzen erschwert und die dadurch notwendige, steigende Bewässerung der Flächen führt darüber hinaus zu einer zusätzlichen Versalzung der Böden mit für Pflanzen toxischen Natrium- und Chlorid-Ionen. Kenntnisse über Anpassungsstrategien salztoleranter Pflanzen an Salzstress, aber auch detailliertes Wissen über die Steuerung der Transpiration und damit des Wasserverlusts von Pflanzen sind daher wichtig, um auch künftig ertragreiche Landwirtschaft betreiben zu können. In dieser Arbeit habe ich verschiedene Aspekte der pflanzlichen Stressphysiologie bearbeitet, die im Folgenden getrennt voneinander zusammengefasst werden.
I. Funktionelle Unterschiede der PYR/PYL-Rezeptoren von Schließzellen
Entscheidend für den Wasserstatus von Pflanzen ist die Kontrolle des Wasserverlusts durch Spaltöffnungen (Stomata), die von einem Paar Schließzellen gebildet werden. Externe Faktoren wie Licht, Luftfeuchtigkeit und CO2, sowie interne Faktoren wie das Phytohormon Abszisinsäure (ABA) regulieren über Signalkaskaden die Stomaweite und dadurch den Wasserverlust. Die zugrunde liegenden Signalkaskaden überlappen teilweise. Vor allem der Stomaschluss durch erhöhtes CO2 und ABA weisen viele Gemeinsamkeiten auf und die Identifizierung des Konvergenzpunktes beider Signale ist immer noch aktueller Gegenstand der Forschung. Von besonderem Interesse sind dabei die in Schließzellen exprimierten ABA-Rezeptoren der PYR/PYL-Familie. Denn obwohl bislang nicht nachgewiesen werden konnte, dass CO2 zu einem Anstieg des ABA-Gehalts von Schließzellen führt deuten einige Studien darauf hin, dass die ABA-Rezeptoren selbst am CO2-Signalweg beteiligt sind.
Durch Untersuchungen der Stomareaktion von Arabidopsis ABA-Rezeptormutanten konnte ich in dieser Arbeit zeigen, dass die in Schließzellen exprimierten ABA-Rezeptoren der PYR/PYL-Familie funktionale Unterschiede aufweisen. Fünffach-Verlustmutanten der ABA-Rezeptoren PYR1, PYL2, 4, 5 und 8 (12458) waren in ihrem ABA-induzierten Stomaschluss beeinträchtigt und nur die Komplementation mit PYL2 und in geringerem Maße PYR1 konnte die ABA-Sensitivität wiederherstellen. Die Stomata von 12458-Verlustmutanten waren außerdem insensitiv gegenüber erhöhtem CO2, was auf eine Beteiligung der ABA-Rezeptoren am CO2-induzierten Stomaschluss hindeutet und diese Sensitivität konnte nur durch die Komplementation mit PYL4 oder PYL5, nicht aber mit PYL2 wiederhergestellt werden. Somit konnten in dieser Arbeit erstmals funktionelle Unterschiede der PYR/PYLs beim Stoma-Schluss nachgewiesen werden.
Alle externen und internen Stomaschluss-Signale haben außerdem Einfluss auf die Genexpression der Schließzellen und führen zu individuellen expressionellen Adaptionen. In vorangegangenen Microarray Studien konnte gezeigt werden, dass jeder Stimulus auch die Expression eines distinkten Sets an ABA-Rezeptoren beeinflusst. Im Rahmen dieser Arbeit konnte ich außerdem zeigen, dass die Expression der ABA-Rezeptoren bereits auf kleine Änderungen der ABA-Konzentration der Schließzellen reagiert und dass diese sich außerdem in ihrer Sensitivität gegenüber ABA unterschieden. Geringe Änderungen der ABA-Konzentration von Schließzellen haben demnach Auswirkungen auf deren Rezeptor-zusammensetzung. Darüber hinaus konnte ich zeigen, dass die Rezeptoren die Expression unterschiedlicher nachgeschalteter Gene beeinflussen, was darauf hindeutet, dass Anpassungen des Rezeptorpools durch geringe Änderungen des ABA-Gehalts von Schließzellen schlussendlich auf genexpressioneller Ebene zur längerfristigen Adaption an externe Bedingungen führen und die Rezeptoren auch hier funktional verschieden sind.
II. Stomatäre Besonderheiten der toleranten Dattelpalme (Phoenix dactylifera)
Dattelpalmen kommen natürlicherweise an besonders trockenen und heißen Standorten vor, an denen es aufgrund der harschen Bedingungen nur sehr wenigen Pflanzen möglich ist überhaupt zu wachsen. Ein naheliegender Grund für die herausragende Toleranz dieser Art gegenüber wasserlimitierenden Bedingungen ist eine Anpassung der stomatären Regulation zu Gunsten des Wasserhaushalts.
In dieser Arbeit konnte ich durch vergleichende Untersuchungen der lichtabhängigen Transpiration sowie dem ABA-induzierten Stomaschluss grundlegende Unterschiede in der Stomaphysiologie der Dattelpalmen und der eher sensitiven Modellpflanze Arabidopsis thaliana nachweisen. Blattgaswechselmessungen zeigten, dass Dattelpalmen in der Lage sind die Spaltöffnungen bei niedrigen Lichtintensitäten, bei denen Arabidopsis bereits deutlich geöffnete Stomata aufwies, geschlossen zu halten. Der bedeutendste Unterschied in der Stomaphysiologie von Dattelpalmen und Arabidopsis lag aber im ABA-induzierten Stomaschluss. Während über die Petiole verabreichtes ABA bei Arabidopsis innerhalb von 15 Minuten zu einem vollständigen Stomaschluss führte, konnte ich in dieser Arbeit zeigen, dass der ABA-induzierte Stomaschluss der Datteln nitratabhängig ist. ABA allein führte nur zu einem sehr langsamen Stomaschluss der innerhalb einer Stunde nicht vollständig abgeschlossen war. Nur in Gegenwart von Nitrat führte die ABA-Gabe in den Transpirationsstrom der Fiederblätter der Datteln zu einem schnellen und vollständigen Stomaschluss. In Arabidopsis wird der in Schließzellen vorkommende Anionenkanal AtSLAC1 durch eine über den ABA-Signalweg vermittelte Phosphorylierung aktiviert, was schlussendlich zur Aktivierung spannungsabhängiger Kationenkanäle und zum Ausstrom von Kalium aus den Schließzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass die Nitratabhängigkeit der ABA-Antwort der Schließzellen von Dattelpalmen auf Eigenschaften von PdSLAC1 zurückzuführen ist und dieser Kanal nur in Anwesenheit von extrazellulärem Nitrat aktivierbar ist. Mittlerweile konnte, unter anderem basierend auf diesen Ergebnissen, eine Tandem-Aminosäuresequenz identifiziert werden, die die SLAC-Homologe monokotyler Pflanzen wie der Dattelpalme von der dikotyler Pflanzen unterscheidet und zumindest teilweise für die nitratabhängige Aktivierung des Stomaschlusses vieler monokotyler verantwortlich ist.
III. Die Salztoleranz von Phoenix dactylifera und Chenopodium quinoa
Sowohl Dattelpalmen als auch C. quinoa weisen, verglichen mit den meisten anderen Pflanzen, eine hohe Toleranz gegenüber NaCl-haltigen Böden auf. In dieser Arbeit habe ich die Salztoleranz beider Arten untersucht, um so Strategien zu identifizieren, die diesen Pflanzen diese gesteigerte Toleranz ermöglichen.
Dattelpalmen können natürlicherweise auf salzigen Böden wachsen. Makroskopisch weisen diese Pflanzen aber keine Anpassungen wie bspw. Salzdrüsen auf und bislang ist unklar wie Dattelpalmen mit dem NaCl aus dem Boden umgehen. In dieser Arbeit konnte ich zeigen, dass der Natriumgehalt der Fiederblätter der Datteln durch eine sechswöchige Bewässerung mit 600mM NaCl, was ungefähr der Konzentration von Meerwasser entspricht, nicht zunimmt. Demnach sind Datteln so genannte „Exkluder“, also Pflanzen, die eine übermäßige Natriumaufnahme in photosynthetisch aktives Gewebe vermeiden. Der Natriumgehalt der Wurzeln dagegen nahm unter Salzstress aber zu. Diese Zunahme war allerdings in unterschiedlichen Bereichen der Wurzeln verschieden stark. Flammenphotometrische Messungen ergaben einen vom Wurzelansatz ausgehenden graduellen Anstieg des Natriumgehalts, der an der Wurzelspitze am höchsten war. Darüber hinaus konnte eine Induktion von PdSOS1, einem putativen Na+/H+-Antiporter in diesen unteren, natriumhaltigen Bereichen nachgewiesen werden. Eine hohe SOS1-Aktivität gilt bereits in anderen toleranten Arten als Schlüsselmerkmal für deren Toleranz und die gesteigerte Expression von PdSOS1 deutet auf eine erhöhte Natrium-Exportrate aus der Wurzel zurück in den Boden in diesen unteren Bereichen hin, was schlussendlich den Ausschluss von Natrium vermitteln könnte.
In sensitiven Arten führt Salzstress häufig zu einer Abnahme der Kaliumkonzentration des Gewebes. Interessanterweise war dies weder für das Blatt- noch das Wurzelgewebe der Dattelpalmen der Fall. Der Kaliumgehalt beider Gewebe blieb trotz der Bewässerung der Pflanzen mit Salzwasser konstant. Auf expressioneller Ebene konnte ich darüber hinaus zeigen, dass PdHAK5, ein putativer hochaffiner Kaliumtransporter, der unter Kontrollbedingungen überwiegend in den oberen Wurzelabschnitten exprimiert wurde, durch den Salzstress dort reprimiert wurde. PdKT, ebenfalls ein putatives Kalium-Transportprotein dagegen, wurde nicht durch die Salzbehandlung beeinflusst, was zusammengenommen darauf hindeutet, dass das Aufrechterhalten des Kaliumgehalts bei Salzstress durch die differentielle Regulation verschiedener Kaliumaufnahmesysteme gewährleistet wird. Der effiziente Ausschluss von Natrium zusammen mit dem hohen K+/Na+-Verhältnis könnten demnach Schlüsselmerkmale für die hohe Salztoleranz von Phoenix dactylifera darstellen.
Quinoa ist, ähnlich wie die Dattelpalme, eine salztolerante Nutzpflanze. Im Gegensatz zu Dattelpalmen weist Quinoa allerdings besondere Strukturen auf der Epidermis auf, die so genannten epidermalen Blasenhaare (englisch: epidermal bladder cells, EBCs). Die Funktion dieser ballonartig vergrößerten Zellen als externe Salzspeicher wird seit längerem diskutiert.
Flammenphotometrische Messungen des Natriumgehalts von Quinoa unter Salzstressbedingungen ergaben, dass Quinoa anders als Dattelpalmen, Natrium in die oberirdischen, photosynthetisch aktiven Organe aufnimmt. Auch die Zunahme des Natriumgehalts der EBCs konnte ich nachweisen. Junge Blätter haben eine hohe Dichte an intakten EBCs, was deren Funktion als externe Salzspeicher besonders zum Schutz dieser jungen Blätter nahelegt. mRNA-Sequenzierungen ergaben darüber hinaus, dass die EBCs bereits unter Kontrollbedingungen viele in grundlegende Stoffwechselprozesse involvierte Gene sowie membranständige Transportproteine differentiell exprimieren. Diese Unterschiede im Transkriptom der EBCs zum Blattgewebe zeigen, dass katabole Stoffwechselwege nur eine untergeordnete Rolle in den hochspezialisierten EBCs spielen und deren Stoffwechsel auf dem Import energiereicher Zucker und Aminosäuren basiert.
Mittels qPCR-Messungen und RNA-Sequenzierungen konnte ich die gewebespezifische Expression verschiedener Transportproteine nachweisen, die eine gerichtete Aufnahme von Natrium in EBCs ermöglichen könnten. Besonders die differentielle Expression eines Natriumkanals der HKT1-Familie deutet auf dessen Beteiligung an der Natriumbeladung der EBCs hin. CqHKT1.2 wurde ausschließlich in EBCs exprimiert und die elektrophysiologische Charakterisierung dieses Transportproteins ergab eine spannungsabhängige Natriumleitfähigkeit. Dieser Natriumkanal kann demnach die Natriumaufnahme bei Membranspannungen nahe dem Ruhepotential in die EBCs vermitteln und die Deaktivierung des CqHKT1.2 bei depolarisierenden Membranspannungen kann darüber hinaus einen Efflux von Na+ aus den EBCs verhindern. Auch das Expressionsmuster eines putativen Na+/H+-Antiporters (CqSOS1) der nur sehr gering in EBCs aber deutlich höher in Blattgewebe exprimiert wurde, deutet auf eine indirekte Beteiligung dieses SOS1 an der Beladung der EBCs hin. Bereits charakterisierte SOS1-Proteine anderer Pflanzen zeigten unter physiologischen Bedingungen eine Natriumexport-Aktivität. CqSOS1 könnte demnach den Export von Natrium aus Mesophyll- und Epidermiszellen der Blätter in den Apoplasten vermitteln, welches dann über CqHKT1.2 in die EBCs aufgenommen wird.
Trotz der Natriumaufnahme in die oberirdischen Teile und die EBCs führte die Salzbehandlung ähnlich wie bei den Datteln nicht zu einer Abnahme des bemerkenswert hohen Kaliumgehalts. Mittels qPCR-Untersuchungen konnte ich die Expression verschiedener HAK-Orthologe nachweisen, deren Aktivität die Aufrechterhaltung des Kaliumgehalts unter Salzstress vermitteln könnten. Frühere Studien konnten zeigen, dass Salzstress bei Quinoa wie bei vielen salztoleranten Arten zu einem Anstieg der Konzentration von kompatiblen gelösten Substanzen und besonders von Prolin führt. In dieser Arbeit konnte ich die hohe Expression eines Prolintransporters in EBCs nachweisen, was eher auf einen importbasierten Anstieg der Prolinkonzentration als auf die Synthese innerhalb der EBCs schließen lässt.
Zusammengefasst ergaben der Anstieg des Natriumgehalts der EBCs in Verbindung mit den Ergebnissen der RNA-Sequenzierung und den ergänzenden qPCR Messungen, dass die EBCs von Quinoa bereits unter Kontrollbedingen für die Aufnahme von überschüssigen Ionen unter Salzstress spezialisierte Zellen sind, deren Spezialisierung auf dem Import von energiereichreichen Zucken und anderen Substanzen basiert.
Die akute Appendizitis stellt die häufigste Ursache des akuten Abdomens jenseits des Säuglings- und Kleinkindalters dar. Gerade aufgrund der erschwerten Diagnostik und des häufig foudroyanten Verlaufes bei jüngeren Kindern sind eine frühzeitige Diagnosestellung und adäquate Therapie dieser Erkrankung von unermesslichem Wert.
Diese retrospektive Studie befasst sich mit Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, die im Zeitraum vom 01.05.2008 bis 31.05.2013 in der Abteilung für Kinderchirurgie des Universitätsklinikums Würzburg appendektomiert und postoperativ betreut wurden. Simultaneingriffe, wie z.B. Appendektomie bei Malrotation, wurden hierbei ausgeschlossen.
Ziel der vorliegenden Dissertation war es unter anderem, das präoperative Management bezüglich der Diagnostik einer Appendizitis darzustellen und zu beurteilen. Hierbei wurde auch die Bedeutung der Leukozytenzahl sowie des C-reaktiven Proteins untersucht. Ein weiterer Fokus lag darauf, die intraoperative Einschätzung des makroskopischen Befundes durch den Operateur dem jeweiligen histopathologischen Befund gegenüberzustellen. Darüber hinaus wurde das Patientengut hinsichtlich des Verteilungsmusters von Alter und Geschlecht beleuchtet und der Frage nachgegangen, ob es einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Appendizitis und der jeweiligen Jahreszeit bzw. Wetterlage gibt. Abschließend lag ein Schwerpunkt der Arbeit darauf, den Stellenwert der laparoskopischen Appendektomie bei Kindern am UKW zu ermitteln und mögliche Vorteile dieses minimalinvasiven Operationsverfahrens gegenüber der konventionellen Appendektomie zu untersuchen. Die Einordnung und Diskussion der Ergebnisse erfolgte anhand der aktuellen Literatur beziehungsweise Studienlage.
Derzeit gilt das Vulnerabilitäts-Stressmodell im Sinne eines multifaktoriellen Erklärungsmodells als am besten geeignet, um die Ätiopathogenese der Angsterkrankungen abzubilden. Als Brücke zwischen den genetischen Faktoren und den auf ein Individuum einwirkenden Umweltfaktoren werden epigenetische Mechanismen verstanden. Hierzu zählt die Methylierung bestimmter DNA-Bereiche, welche durch die DNA-Methyltransferasen vermittelt wird. Diese Enzyme waren in Verbindung mit Angsterkrankungen bisher kaum im Fokus psychiatrischer Forschung.
Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit ausgewählten Einzelnukleotidpolymorphismen des DNMT3A- und DNMT3B-Gens und untersucht, ob diese SNPs und/oder deren Haplotypen zum einen mit der Panikstörung und zum andern mit dimensionalen psychologischen Charakteristiken, wie angstbezogener Kognition oder Angstsensitivität, assoziiert sind.
Zusammenfassend konnte eine signifikante bzw. nominal signifikante Assoziation der zweier SNPs mit angstbezogenen Charakteristiken wie der angstbezogenen Kognition und der Angstsensitivität gezeigt werden.
Um die gefundenen Assoziationen besser beurteilen zu können, ist in Folgeuntersuchungen eine Replikation in einer weiteren Probandengruppe und in einer angemessen großen Patienten- und Fall-Kontroll-Gruppe mit ausreichender Teststärke erforderlich. Aufgrund der nachgewiesenen Assoziation mit dem PSWQ bietet sich auch die Untersuchung eines anderen Angstphänotypen, der Generalisierten Angststörung, an. Als weiterer Schritt sind Untersuchungen zur Klärung der Funktionalität der signifikant assoziierten SNPs anzustreben. In der Literatur wird zudem eine weitere DNMT, die Dnmt1, mit der Furchtkonditionierung assoziiert und auch die Methylierungsmuster der DNMTs selbst scheinen einen Einfluss auf die Entwicklung von Angststörungen zu haben. Eine Untersuchung des DNMT1-Gens und der Methylierungsmuster der DNMT-Gene sind daher weitere sinnvolle Schritte, um einen möglichen Einfluss von DNMTs auf die Entstehung von Angsterkrankungen und auf angstbezogene psychologische Charakteristiken besser zu verstehen.
Die WHO-Klassifikation der Hirntumoren von 2016 ebnete den Weg für molekulare Marker und Therapie-Angriffspunkte. Der Transkriptionsfaktor ATF5 könnte ein solcher sein. Er unterdrückt die Differenzierung von neuronalen Vorläuferzellen und wird in Glioblastomen (GBM) überexprimiert. Daten zur ATF5-Expression in WHO Grad II Gliomen (LGG) und GBM-Rezidiven sind nur spärlich vorhanden. Daher untersuchten wir 79 GBM, 40 LGG und 10 Normalhirnproben auf ihre ATF5-mRNA- und Proteinexpression mit quantitativer Echtzeit-PCR bzw. Immunhistochemie und verglichen sie mit multiplen, retrospektiv erhobenen klinischen Charakteristika der Patienten. ATF5 war in LGG und GBM verglichen zum Normalhirn sowohl auf mRNA-, als auch Proteinebene überexprimiert. Obwohl die ATF5-mRNA-Expression im GBM eine erhebliche Fluktuationsrate zeigte, gab es keine signifikanten Expressionsunterschiede zwischen GBM-Gruppen unterschiedlicher biologischer Wachstumsmuster. ATF5-mRNA korrelierte mit dem Alter der Patienten und invers mit der Ki67-Färbung. Kaplan Meier- und Cox-Regressionsanalysen zeigten eine signifikante Korrelation der ATF5-mRNA-Expression mit dem Überleben nach 12 Monaten sowie dem progressionsfreien Überleben. Die Methylierung des Promotors der O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) ist ein etablierter Marker in der Therapie des GBMs. Sie ist mit dem therapeutischen Ansprechen auf Temozolomid und dem Überleben assoziiert. Uns fielen inzidentell Veränderungen der MGMT-Promotormethylierung auf, woraufhin wir den aktuellen Wissensstand mittels einer ausführlichen Literatur-Metaanalyse zusammenfassten. Dabei fanden wir Veränderungen der MGMT-Promotormethylierung bei 115 der 476 Patienten. Wir schlussfolgern, dass die ATF5-mRNA-Expression als prognostischer Faktor für das Überleben der Patienten dienen könnte. Da seine in vitro-Inhibition zu einem selektiven Zelltod von Gliomzellen führte und wir eine Überexpression in glialen Tumoren nachweisen konnten, zeigt ATF5 Potential als ubiquitäres Therapieziel in Gliomen. Zum aktuellen Zeitpunkt ergibt sich keine klare Indikation, den klinischen Standard der MGMT-Teststrategie zu verändern. Trotzdem könnte eine erneute Testung der MGMT-Promotormethylierung für zukünftige Therapieentscheidungen sinnvoll sein und wir regen an, dass dieses Thema in klinischen Studien weiter untersucht wird.
Mittels Tissue Engineering hergestellte humane 3D in vitro-Testsysteme sind ein neuer Ansatz, um u.a. Erkrankungen der Atemwege zu simulieren und zu untersuchen. Obwohl gegen B. pertussis, den Erreger des Keuchhustens, Impfstoffe zur Verfügung stehen, nimmt die Erkrankungs-Inzidenz in den letzten Jahren deutlich zu. Da B. pertussis zu den obligat humanpathogenen Erregern zählt, sind die aus Tierversuchen stammenden Daten nur unzureichend auf den Menschen übertragbar. Die genauen Pathomechanismen der Infektion sind bisher nicht geklärt.
Auf einer biologischen Kollagenmatrix wurde eine Ko-Kultur aus humanen tracheobronchialen Fibroblasten und humanen tracheobronchialen Epithelzellen (hTEC) angesiedelt und 3 Wochen unter apikaler Belüftung kultiviert. Die ausdifferenzierten 3D Testsysteme wurden mit Überständen von Bordetella pertussis-Kulturen inkubiert und auf licht- und elektronenmikroskopischer Ebene analysiert. Weiterhin wurden 2D Kulturen der hTEC mit Hilfe der Ramanspektroskopie nicht-invasiv auf intrazelluläre Veränderungen nach der Inkubation mit den bakteriellen Überständen untersucht.
Das 3D Testsystem der humanen Atemwegschleimhaut zeigte auf lichtmikroskopischer und ultrastruktureller Ebene eine hohe in vitro – in vivo-Korrelation. Die elektronenmikroskopische Analyse zeigte morphologische Veränderungen nach der Inkubation mit den B. pertussis Überständen, die mit vorbeschrieben Effekten einer B. pertussis Infektion korrelieren. Mittels der Ramanspektroskopie ließen sich Gruppen von unbehandelten Zellen von Gruppen, die zuvor mit Bakterienüberständen inkubiert wurden, trennen. Somit zeigte sich die Ramanspektroskopie sensitiv für intrazelluläre Infektionsfolgen.
Zusammenfassend wurde belegt, dass das 3D-Modell der humanen Atemwegschleimhaut zur Untersuchung obligat humanpathogener Infektionserreger geeignet ist und dass die Ramanspektroskopie eine nicht-invasive Methode ist, um durch Infektionen hervorgerufene intrazellulären Pathologien zu analysieren.
Da in den letzten Jahrzehnten nur geringfügige Verbesserungen der Überlebensraten bei an einem Pankreaskarzinom erkrankten Patienten erzielt wurden, besteht ein dringender klinischer Bedarf für die Entwicklung wirksamer therapeutischer Strategien. Dreidimensionale in vitro Modelle sind für das Screening und die Validierung von Therapeutika essenziell.
In der vorliegenden Arbeit konnte mittels der Methoden des Tissue Engineerings ein biolumineszenzbasiertes dreidimensionales in vitro Testsystem des pankreatischen Karzinoms aufgebaut und charakterisiert werden. Für die Detektion von LumineszenzIntensitäten wurde die pankreatische Krebszelllinie PANC-1 zuvor mit firefly luciferase (FLUC) transduziert. PANC-1 FLUC Zellen wurden auf porziner Pankreasmatrix (PanMa) und Dünndarmmatrix (SISser) kultiviert, um den Einfluss unterschiedlicher Matrizen auf das Verhalten der Zellen im Tumormodell zu untersuchen. Darüber hinaus wurden in dieser Arbeit die PANC-1 FLUC mit einem Standardtherapeutikum der Pankreaskarzinomtherapie, Gemcitabin, behandelt und die Wirkung mittels biolumineszenbasierter Bildgebung detektiert.
Es konnte gezeigt werden, dass die Lumineszenz-Intensität von PANC-1 FLUC Zellen einer bestimmten Zellzahl durch biolumineszenzbasierte Messverfahren zugeordnet werden kann. Weiter wurde nachgewiesen, dass die Extrazellulärmatrix einen Einfluss auf die Expression tumorspezifischer Marker hat und PANC-1 FLUC Zellen ein unterschiedlich invasives Wachstum auf organspezifischen Matrizen aufweisen. Die Wirkung von Gemcitabin auf die Tumorzellen kann durch das hier vorgestellte biolumineszenzbasierte Messverfahren detektiert werden. Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse sind die Grundlage für die weitere Validierung eines biolumineszenzbasierten dreidimemsionalen in vitro Testystems des pankreatischen Karzinoms für die präklinische Erforschung neuartiger Therapiestrategien.
In dieser Dissertation wird der MEK5/ERK5- Signalweg als möglicher Angriffspunkt in der zielgerichteten Melanomtherapie identifiziert. Die Adressierung von ERK5 bietet eine Alternative, um einer Resistenzentwicklung gegenüber Inhibitoren des MAPK- Signalwegs entgegenzuwirken. Das maligne Melanom ist ein hochaggressiver Tumor mit steigender Inzidenz. Zunehmende Sonnenstunden im Rahmen des Klimawandels mit erhöhter Belastung der Haut durch UV-Strahlung werden die Problematik des malignen Melanoms für den Menschen in den nächsten Jahren weiter zunehmen lassen.
Die Aktivierung des MEK5/ERK5- Signalwegs scheint eine Reaktion von Tumorzellen auf Therapiestress zu sein. Diese Aktivierung liefert den Melanomzellen einen Überlebensvorteil und verhindert ein langfristiges Therapieansprechen. ERK5 beeinflusst den Zellzyklus von Melanomzellen und ist somit möglicherweise von wichtiger Bedeutung in der Tumorgenese des malignen Melanoms.
Patienten mit NRAS- Mutation profitieren auffallend weniger von einer gezielten MEKi-Therapie als solche mit BRAF Mutation. Für ersteres Patientenkollektiv steht aktuell lediglich die Immuntherapie zur Verfügung, wodurch oft nur ein kurzes, progressionsfreies Intervall erreicht werden kann und die Patienten häufig unter schweren Nebenwirkungen leiden. Grund für die problematische Behandlung könnte das häufige Auftreten einer basalen ERK5- Aktivierung in NRAS- mutierten Melanomen sein. Diese Arbeit liefert eine positive Prognose über den Nutzen einer ERK5- Inhibition als Erweiterung des Therapieschemas. Diese These gilt auch für Melanompatienten mit einer BRAF- Mutation. Patienten, die an einem malignen Melanom erkrankt sind, weisen zu 80% eine Mutation in einem dieser beschriebenen Onkogene auf. Die Arbeit lässt darauf schließen, dass eine ERK5- Inhibition in der Therapie von beiden Gruppen erfolgreich sein könnte und somit das Leben nahezu aller Melanompatienten betrifft.
Stationäre Gasturbinen können von großer Bedeutung für die Verlangsamung des Klima-wandels und bei der Bewältigung der Energiewende sein. Für die Weiterentwicklung von Gasturbinen zu höheren Betriebstemperaturen und damit einhergehend zu höheren Wirkungs-graden werden berührungslose Messverfahren zur Ermittlung der Oberflächentemperatur von Turbinenschaufeln und der Gastemperatur der heißen Verbrennungsgase während des Be-triebs benötigt. Im Rahmen dieser Arbeit werden daher Methoden der berührungslosen Tem-peraturmessung unter Verwendung von Infrarotstrahlung untersucht.
Die berührungslose Messung der Oberflächentemperatur moderner Turbinenschaufeln muss aufgrund derer infrarot-optischer Oberflächeneigenschaften im Wellenlängenbereich des mitt-leren Infrarots durchgeführt werden, in welchem die Turbinenbrenngase starke Absorptions-banden aufweisen. Zur Entwicklung eines adäquaten Strahlungsthermometers für diesen Zweck wurden im Rahmen dieser Arbeit daher durch Ermittlung von Transmissionsspektren von Kohlenstoffdioxid und Wasserdampf bei hohen Temperaturen und Drücken in einer ei-gens hierfür konstruierten Heißgas-Messzelle zunächst Wellenlängenbereiche identifiziert, in welchen die geplanten Messungen möglich sind. Anschließend wurde der Prototyp eines ent-sprechend konfigurierten Strahlungsthermometers im Zuge des Testlaufes einer vollskaligen Gasturbine erfolgreich erprobt.
Weiterhin wurden im Rahmen dieser Arbeit zwei mögliche Verfahren zur berührungslosen Gastemperaturmessung untersucht. Das erste untersuchte Verfahren setzt ebenfalls auf Strah-lungsthermometrie. Dieses Verfahren sieht vor, aufgrund der Temperaturabhängigkeit des spektralen Transmissionsgrades in den Randbereichen von gesättigten Absorptionsbanden von Gasen aus der in diesen Bereichen transmittierten spektralen Strahldichte auf die Gastempera-tur zu schließen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden Voruntersuchungen für dieses Tempera-turmessverfahren durchgeführt. So konnten auf der Grundlage von experimentell ermittelten Transmissionsspektren von Kohlenstoffdioxid bei Drücken zwischen 5 kPa und 600 kPa und Gastemperaturen zwischen Raumtemperatur und 1073 K für das geplante Verfahren nutzbare Wellenlängenintervalle insbesondere im Bereich der Kohlenstoffdioxid-Bande bei 4,26 µm identifiziert werden.
Das zweite im Rahmen dieser Arbeit untersuchte Verfahren zur berührungslosen Gastem-peraturmessung basiert auf der Temperaturabhängigkeit der Wellenlängenposition der Trans-missionsminima der Absorptionsbanden von infrarot-aktiven Gasen. Im Hinblick darauf wur-de dieses Phänomen anhand von experimentell bestimmten hochaufgelösten Transmissions-spektren von Kohlenstoffdioxid überprüft. Weiterhin wurden mögliche Wellenlängenbereiche identifiziert und hinsichtlich ihrer Eignung für das geplante Verfahren charakterisiert. Als am vielversprechendsten erwiesen sich hierbei Teilbanden in den Bereichen um 2,7 µm und um 9,2 µm. Unter Beimischung von Stickstoff mit Partialdrücken von bis zu 390 kPa erwies sich zudem auch die Bande bei 4,26 µm als geeignet.
Die im Rahmen dieser Arbeit experimentell ermittelten Transmissionsspektren konnten dar-über hinaus schließlich durch Vergleich mit entsprechenden HITRAN-Simulationen verifiziert werden.
Bei den primär herzgesunden Tieren wurde durch Frequenz-Überstimulation mit Hilfe eines implantierten biventrikulären Herzschrittmachers eine chronische Herzinsuffizienz induziert. Im Rahmen der Verlaufsbeobachtungen wurde in-vivo die Druckanstiegsgeschwindigkeit dP/dtmax, der enddiastolische sowie endsystolische Druck durch einen implantierten Drucksensor gemessen. Anhand der gemessen dP/dtmax-, EDP- und ESP-Werte konnte der Bowditcheffekt dargestellt werden. Mit Ausprägung einer chronischen Herzinsuffizienz fiel dieser im Verlauf deutlich geringer aus, blieb aber stets nachweisbar.
Bestimmung der Plasmaproteinbindung von niedrig affinen Liganden am Beispiel der Ephedra-Alkaloide
(2021)
Zur Bestimmung der Bindungsaffinität von Liganden zu den Plasmaproteinen, insbesondere Albumin, wurden über die Jahre zahlreiche Methoden entwickelt. Die Grundlage dieser Arbeit war die Bestimmung der Plasmaproteinbindung der Ephedra-Alkaloide unter Verwendung einzelner dieser etablierten Methoden. Aufgrund ihres Anwendungsgebiets als Notfallmedikation bei Anästhesie-bedingter Hypotonie und den damit verbundenen Anforderungen an die Pharmakokinetik, sollten die Ephedra-Alkaloide niedrig-affine Liganden der Plasmaproteine darstellen. In der Literatur und in vorhergehenden Arbeiten wurden für die Ephedra-Alkaloide jedoch sehr unterschiedliche, teilweise der Indikation widersprechende Affinitäten bestimmt. Daher sollte im Rahmen dieser Arbeit das Ausmaß der Plasmaproteinbindung der Ephedra-Alkaloide weiter untersucht und die Affinität zu Albumin bzw. anderen Plasmaproteinen im humanen Serum bestimmt werden. Neben der Affinität sollte auch die Stereoselektivität der Bindung genauer betrachtet werden, die bei der Bindung vieler Wirkstoffe eine Rolle spielt. Als Referenzmethode diente die kontinuierliche Ultrafiltration, die auch schon bei Hörst verwendet wurde.
Folgende Schlussfolgerungen konnten aus den Ergebnissen dieser Arbeit gezogen werden:
1) Die Ergebnisse der kontinuierlichen Ultrafiltration zeigten, dass die Ephedra-Alkaloide, Ephedrin und Pseudoephedrin, ein nur geringes Ausmaß an Plasmaprotein-bindung von 4 – 9 % gegenüber bovinem und humanem Serumalbumin zeigen. Eine deutlich höhere Plasmaproteinbindung von 19 – 37 % konnte hingegen bei der Verwendung von humanem Serum bestimmt werden. Die Affinität von Pseudoephedrin war dabei jeweils geringer als die von Ephedrin.
2) Diese Ergebnisse mit humanem Serum und die Tatsache, dass Albumin vorwiegend saure Stoffe bindet, legen nahe, dass die Ephedra-Alkaloide vermehrt an andere Plasmaproteine in Serum binden. Erste Messergebnisse mit saurem α1 Glykoprotein bestätigen diese Vermutung.
3) Eine Stereoselektivität konnte nur in geringem Maß bei (+) Ephedrin beobachtet werden, wobei der Unterschied nur im Serum signifikant ist. Pseudoephedrin dagegen zeigte keinerlei Stereoselektivität. Diese Beobachtung passt zu den Schlussfolgerungen der Pfeiffer‘schen Regel zur Stereoselektivität einer Bindung.
4) Andere Sympathomimetika mit einer zusätzlichen Phenolgruppe im Molekül zeigen eine ähnlich niedrige Affinität zu Albumin von ca. 10 %. Eine zusätzliche Phenolgruppe scheint die sauren Eigenschaften des Liganden nicht ausreichend zu erhöhen, um die Affinität zu Albumin signifikant zu steigern.
5) Das tertiäre Kohlenstoffatom am Stickstoff des Ephedrins scheint in gewisser Weise an der Bindung zu Albumin beteiligt zu sein. Sympathomimetika mit einer zusätzlichen Methylgruppe an diesem Kohlenstoffatom, wie Ephedrin, Pseudoephedrin und Oxilofrin, zeigen eine größere Streuung der Messergebnisse. Eine zusätzliche Methylgruppe in dieser Position scheint die Bindung daher sterisch zu hindern.
6) Die Ergebnisse der diskontinuierlichen Ultrafiltration bestätigen weitestgehend die Ergebnisse der kontinuierlichen Ultrafiltration
7) Eine Bestimmung des Ausmaßes der Plasmaproteinbindung von niedrig-affinen Stoffen ist mit den anderen orthogonalen Methoden ACE, NMR und iTC nicht möglich. Diese drei verwendeten Methoden trennen nicht wie die klassischen Methoden den gebundenen vom ungebundenen Wirkstoff, sondern beruhen auf einer Veränderung bestimmter Messparameter: bei der ACE die Migrationszeit, bei der NMR-Spektroskopie die chemische Verschiebung der Signale bzw. der Diffusionskoeffizient und bei der iTC die frei werdende Bindungswärme. Bei allen drei Methoden war die Änderung der Messgröße aufgrund der niedrigen Plasmaproteinbindung zu gering, um auswertbar zu sein.
8) Eine Störgröße bei die orthogonalen Methoden war vielfach auch das Albumin selbst bzw. dessen Eigenschaften. Bei der Affinitäts-Kapillarelektrophorese sind physiologische HSA-Konzentrationen wegen des starken Basislinienrauschens nicht messbar. Zudem bewirkt der Albuminzusatz im Trennpuffer eine Viskositätsänderung, die den EOF verlangsamt und so die Messung stört. Bei der NMR-Spektroskopie können wegen der Überlagerung der Signale durch die breiten Albuminbanden weder Veränderungen in der chemischen Verschiebung noch des Diffusionskoeffizienten zuverlässig bestimmt werden. In der iTC erschwerte die Schaumbildung der Lösung, die durch die Oberflächenaktivität des Albumins verursacht wird, die Messung.
In dieser Arbeit konnte somit das Ausmaß der Plasmaproteinbindung der Ephedra-Alkaloide mit verschiedenen Methoden erfolgreich bestimmt werden. Damit bestätigte diese Arbeit, dass die Ephedra-Alkaloide, wie deren Indikation vermuten lässt, zu den niedrig affinen Liganden des Albumins zählen. Um genauer eingrenzen zu können durch welche Plasmaproteine im Blutserum die Ephedra-Alkaloide transportiert werden, sollten die Untersuchungen zum sauren α1-Glykoprotein fortgesetzt und gegebenenfalls durch weitere Bestimmungen mit anderen Plasmaproteinen ergänzt werden.
Die Ergebnisse dieser Arbeit haben auch gezeigt, dass viele der unzähligen Methoden zur Untersuchung der Plasmaproteinbindung bei der Bestimmung von niedrig affinen Liganden ihre Grenzen haben. Nach wie vor sind zur Bestimmung einer niedrigen Bindungsaffinität weiterhin die klassischen Methoden, wie die kontinuierliche Ultrafiltration, Mittel der Wahl. Nicht zuletzt deshalb erfreuen sich diese Methoden auch heute noch großer Beliebtheit.
Bestimmung der Prävalenz medikamentenresistenter HIV-Infektionen bei therapienaiven Patienten in der Viktoriasee-Region in Tansania
Seitdem HIV im Jahr 1983 als Ursache des „acquired immundeficiency syndrome“ (AIDS) isoliert wurde, hat sich viel in der Therapie dieser Infektion getan. Trotzdem handelt es sich um eine Erkrankung, welche bisher nicht geheilt werden kann. Da der weitaus größere Anteil der betroffenen Menschen in strukturschwachen Ländern lebt, ist die größte Herausforderung, eine flächendeckende Therapie weltweit zu etablieren und diese für jeden zugänglich zu machen.
Aufgrund der hohen Mutationsrate des HI-Virus, kommt es zur schnellen Resistenzentwicklung. In strukturschwachen Ländern wie Tansania ist eine Resistenztestung vor Therapiebeginn aktuell aufgrund fehlender Infrastruktur sowie geringer finanzieller Mittel nicht denkbar. Deshalb wird nach WHO-Empfehlung eine standardisierte Dreifachkombination, in der Regel Tenofovir, Lamivudin und Efavirenz, angewendet, ohne vorher eine Resistenztestung vorzunehmen. In regelmäßigen Nachuntersuchungen wird anhand von Viruslast und CD4-Zahl der Erfolg der begonnenen Therapie gemessen und nur bei einem Versagen dieser eine Umstellung vorgenommen.
Bereits im Jahr 2011 wurde von unserer Arbeitsgruppe (Kasang, Kalluvya et al.) nachgewiesen, dass eine deutlich höhere Prävalenz für Primärresistenzen von HI-Viren gegenüber antiretroviraler Therapie bestand, als zuvor angenommen. Betrachtet wurden dabei alle Patienten, welche neu als HIV-positiv getestet wurden und nun therapiert werden sollten. Neu war, dass auch ältere Patienten (>25 Jahre) mit einbezogen wurden. Aufgrund der hohen Prävalenz an Primärresistenzen (19%) nahm man an, dass durch antiretrovirale Therapie entstandene resistente Viren zwischen Partnern direkt übertragen werden können.
In der vorliegenden Arbeit sollte durch die Untersuchung einer größeren Patientengruppe dieser These nachgegangen werden. Untersucht wurde das Plasma von 114 Patienten (> 25 Jahre), welche unmittelbar vor dem Start einer antiretroviralen Therapie standen und bisher therapienaiv waren. Zur Bestimmung von möglicherweise vorliegenden Resistenzen erfolgte im S3-Labor zunächst die Isolierung der Virus-RNA aus dem Plasma. Diese wurde anschließend in DNA umschrieben, amplifiziert, aufgereinigt und sequenziert. Die Sequenzen wurden online durch die „HIV DRUG RESISTANCE DATABASE“ der Stanford University im Hinblick auf den Subtyp der reversen Transkriptase (RT), der Protease sowie auf Resistenzen gegenüber den gängigen aniretroviralen Medikamenten analysiert mit folgenden Ergebnissen:
1. Die Prävalenz für eine Primärresistenz gegenüber antiretroviralen Medikamenten betrug 21,5 %
2. Die Medikamente der Triple-Therapie waren in der untersuchten Gruppe mit einer Prävalenz von 10,53 % betroffen.
3. Diese Ergebnisse sind besorgniserregend und bestätigen die von Kasang, Kalluvya et al. aufgestellte These
Für den weitaus größeren Teil der untersuchten Patienten wäre jedoch die Triple-Therapie ohne kostspielige und aufwendige Resistenztestung ausreichend gewesen. Vorderstes Ziel bleibt somit die finanziellen Ressourcen weiterhin Zugänglichkeit der medikamentösen Behandlung zu nutzen, da dies die beste Methode ist, die Ausbreitung dieser Pandemie einzudämmen. Dennoch werden in den nächsten Jahren weiterhin Untersuchungen mit noch größeren Patientenzahlen nötig sein, um die Wirksamkeit des aktuellen Therapieregimes ständig zu überprüfen und gegebenenfalls eine Anpassung vorzunehmen.
Bildgebende Zweifarben-Einzelmolekül-PET-Fluoreszenzspektroskopie am molekularen Chaperon Hsp90
(2021)
Im Forschungsfeld der Proteindynamik häufen sich in den letzten Jahren Untersuchungen an einzelnen Molekülen. Damit können molekulare Ereignisse, die in konventioneller Spektroskopie durch stochastische Prozesse unentdeckt bleiben, durch direkte Beobachtung identifiziert und analysiert werden, was zu tieferem mechanistischem Verständnis des untersuchten Systems beitragen kann.
Die Implikation des molekularen Chaperons Hsp90 in die korrekte Faltung und Aktivierung einer Vielzahl davon abhängiger Klientenproteine machen es zu einem zentralen Knotenpunkt der zellulären Proteinhomöostase, allerdings ist der Mechanismus seiner breiten Klientenerkennung und -prozessierung bisher nur lückenhaft untersucht. Mit der Erkenntnis, dass Hsp90 ATP abhängig große, ratenlimitierende Umstrukturierungen erfährt, wurden Reportersysteme entwickelt, die auf dem Förster-Resonanzenergietransfer mit einer räumlichen Auflösung von ca. 2-10 nm basieren. Diese dokumentieren einen Klammerschluss des Chaperons und prognostizieren einen intermediatbbasierten Konformations-Zyklus. Details über den Mechanismus der Umstrukturierungen wurden mit der Entwicklung von Reportersystemen ermittelt, die auf dem photoinduzierten Elektronentransfer zwischen der Aminosäure Tryptophan und einem organischen Farbstoff basieren. Die Technik beruht auf kontaktinduzierter Fluoreszenzlöschung und damit verbundenen digitalen Intensitätsübergängen, dabei ermöglicht die räumliche Sensitivität von < 1 nm die Beobachtung von lokalen Umstrukturierungen. In Hsp90 wurden damit mittels konventioneller Spektroskopie drei kritische lokale Umlagerungen untersucht und daraus ein Modell mit heterogenen apo-Konformationen sowie ein kooperativer Konformationszyklus abgeleitet, der dem intermediatbasierten Modell gegenübersteht.
Im Rahmen dieser Dissertation wurde anhand des Hsp90-Chaperons eine Methode entwickelt, die eine bildgebende PET Fluoreszenzspektroskopie von mehreren Umstrukturierungen gleichzeitig an einzelnen Molekülen erlaubt. Ein umfangreiches Farbstoffscreening führte zur Identifizierung eines Farbstoffpaars, das die PET-basierte simultane Aufzeichnung zweier Konformations-Koordinaten ermöglicht. Über verschiedene Modifikationen des Chaperons konnten einzelmolekültaugliche Oberflächen hergestellt werden, auf denen zweifach markierte Hsp90-Proteine immobilisiert sind. Fluoreszenzintensitätszeitspuren einzelner Chaperone und entsprechende Kontrollkonstrukte bestätigen qualitativ den Erfolg der Methode, für die quantitative Analyse wurde eine Routine in der Programmiersprache Python entwickelt, mit welcher kinetische Informationen ermittelt werden konnten.
Diese legen eine enge wechselseitige Abhängigkeit der drei lokalen Elemente nahe, wobei der Großteil der Konformationsübergänge zweier simultan aufgezeichneter Umstrukturierungen Synchronität innerhalb von zwei Sekunden zeigt. Im Vergleich zur Hydrolyse von einem ATP in mehreren Minuten deutet das auf eine enge Kopplung hin. Weiter konnte eine Beschleunigung der Dynamiken durch aromatische Modifikation des N-Terminus von Hsp90 beobachtet werden, zudem erlaubt der Einzelmolekülansatz die Verwendung des nativen Nukleotids ATP, wodurch auch die lokalen Öffnungsdynamiken zugänglich werden. Die zur Bestimmung der Zeitkonstanten durchgeführte Analyse unterstützt die Ansicht heterogener apo-Zustände und einer einheitlich geschlossenen Konformation.
Die bildgebende Zweifarben-Einzelmolekül-PET-Spektroskopie konnte insgesamt zu einem Komplement der Einzelmolekül-FRET-Spektroskopie entwickelt werden, um damit lokale Konformationsdynamiken zu untersuchen. Der bildgebende Ansatz erlaubt eine einfache Implementierung in einen experimentellen Einzelmolekül-FRET Aufbau bei gleichzeitiger Erweiterung der beobachteten Koordinaten und wird so zu einem breit anwendbaren Werkzeug multidimensionaler Dynamikuntersuchungen einzelner Proteine.
Cyclisches Adenosinmonophosphat ist ein ubiquitärer zweiter Botenstoff zahlreicher Signalwege im menschlichen Körper. Auf eine Vielzahl verschiedenster extrazellulärer Signale folgt jedoch eine Erhöhung desselben intrazellulären Botenstoffs - cAMP. Nichtsdestotrotz schafft es die Zelle, Signalspezifität aufrecht zu erhalten. Ein anerkanntes, wenn auch bisher unverstandenes Modell, um dieses zu ermöglichen, ist das Prinzip der Kompartimentierung. Die Zelle besitzt demnach Areale verschieden hoher cAMP-Konzentrationen, welche lokal begrenzt einzelne Signalkaskaden beeinflussen und somit eine differenzierte Signalübertragung ermöglichen. Eine mögliche Ursache für die Ausbildung solcher Bereiche geringerer cAMP- Konzentrationen (hier als Domänen bezeichnet), ist die hydrolytische Aktivität von Phosphodiesterasen (PDEs), welche als einzige Enzyme die Fähigkeiten besitzen, cAMP zu degradieren.
In dieser Arbeit wird der Einfluss der cAMP-Hydrolyse verschiedener PDEs auf die Größe dieser Domänen evaluiert und mit denen der PDE4A1 verglichen, welche bereits durch unsere Arbeitsgruppe aufgrund ihrer Größe als Nanodomänen definiert wurden. Der Fokus wird dabei auf den Einfluss von kinetischen Eigenschaften der Phosphodiesterasen gelegt. So werden eine PDE mit hoher Umsatzgeschwindigkeit (PDE2A3) und eine PDE mit hoher Substrataffinität (PDE8A1) verglichen. Mithilfe sogenannter Linker, Abstandshaltern definierter Länge, werden zusätzlich die Nanodomänen ausgemessen, um einen direkten Zusammenhang zwischen Größe und kinetischer Eigenschaft anzugeben. Die Zusammenschau der Ergebnisse zeigt, dass die maximale Umsatzgeschwindigkeit der Phosphodiesterasen direkt mit der Größe der Nanodomänen korreliert.
Durch den unmittelbaren Vergleich der gesamten PDE mit ihrer katalytischen Domäne wird zusätzlich der Einfluss von regulatorischen Domänen evaluiert. Es wird gezeigt, dass diese cAMP-Gradienten modulieren können. Bei der PDE2A3 geschieht die Modulation u.a. durch Stimulation mit cGMP, welche höchstwahrscheinlich dosisabhängig ist und somit graduell verläuft. Hiermit präsentieren sich die Domänen als dynamische Bereiche, d.h. sie können in ihrer Ausprägung reguliert werden. In dieser Arbeit wird die Hypothese bestätigt, dass Phosphodiesterasen eine wichtige Rolle in der Kompartimentierung von cAMP spielen, die Gruppe jedoch inhomogener ist, als bislang angenommen. Die Gradienten-Bildung lässt sich nicht bei jeder Phosphodiesterase darstellen (PDE8A1). Einige Phosphodiesterasen (PDE2A3) jedoch bilden Kompartimente, die durch externe Stimuli in ihrer Größe reguliert werden können.
Die Arbeit legt den Grundstein zur breiteren Charakterisierung des spezifischen Einflusses weiterer PDEs auf cAMP-Kompartimentierung, welches nicht nur das Verständnis der Kompartimentierungs-Strategien voranbringt, sondern auch essentiell für das Verständnis der Pathophysiologie zahlreicher Krankheitsbilder, aber auch für das Verständnis bereits angewandter aber auch potentiell neuer Medikamente ist.
Kalkaneusfrakturen machen mit 1-2% nur einen geringen Anteil aller Frakturen aus, jedoch sind sie mit einer hohen Rate an Komplikationen verbunden. Die exakte Wiederherstellung der Gelenkkongruenz im Bereich der posterioren Gelenkfacette ist hierbei von zentraler Bedeutung. In dieser biomechanischen Studie wurden drei verschiedene, winkelstabile Plattenosteosynthesen zur Versorgung von Kalkaneusfrakturen im Hinblick auf ihre Stabilität an Kunststoffknochen in einer Materialprüfmaschine getestet und verglichen. Für jede Gruppe wurden an je neun Kalkaneusmodellen Sanders Typ IIB Frakturen erzeugt und anschließend nach Herstellervorgabe versorgt. Von den drei Plattenosteosynthesen waren zwei neuartige, polyaxiale, winkelstabile Systeme und ein konventionelles, winkelstabiles Plattensystem vertreten. Alle Proben wurden auf drei verschiedenen Kraftniveaus (200N, 600N und 1000N) zyklisch und anschließend in einer Maximalkraftuntersuchung getestet. Gemessen wurden das Peak to Peak Displacement bei 200N, 600N und 1000N, die Steifigkeit, der Δ-Gissane-Winkel und die Art des Materialversagens. Ziel dieser Studie war es, anhand dieser Parameter nachzuweisen, ob neuartige, polyaxiale Plattensysteme durch ihre variable Schraubenplatzierung in einem 30°-Konus eine erhöhte biomechanische Stabilität bei Sanders Typ IIB Kalkaneusfrakturen erzeugen. Die Ergebnisse der oben genannten Messparameter wiesen keine statistisch signifikanten Unterschiede (Signifikanzniveau 0,05) auf, weshalb wir unsere Nullhypothese, dass alle drei Plattensysteme eine vergleichbare biomechanische Stabilität besitzen, beibehielten und unsere Gegenhypothese, dass die neuartigen, polyaxialen Plattensysteme eine überlegene biomechanische Stabilität besitzen, verworfen haben. Es bleibt jedoch folgenden biomechanischen und klinischen Studien überlassen, ob die neuartigen Plattensysteme bei anderen Frakturen oder intraoperativ einen biomechanischen, weichteilschonenderen und insgesamt komplikationsloseren Vorteil erzielen können.
Dendritische Zellen können als antigenpräsentierende Zellen sowohl immunogene als auch tolerogene Funktionen im Immunsystem wahrnehmen und werden in der Therapie von Tumorerkrankungen und Autoimmunerkrankungen eingesetzt. IL-10 gilt als Induktor tolerogener dendritischer Zellen. Diese werden in der Literatur oft als unreif bezeichnet und stehen im Gegensatz zu den reifen immunogenen dendritischen Zellen, die durch die Expression des Reifungsmarkers CD83 gekennzeichnet sind. Ausdifferenzierte dendritische Zellen exprimieren zudem das Antigen CD86, das der T-Zell-Aktivierung dient.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von IL-10 auf den Reifungsprozess dendritischer Zellen in vitro untersucht. Zur Generierung unreifer dendritischer Zellen wurden humane Monozyten nach etabliertem Protokoll mit IL-4 und GM-CSF stimuliert. Nach anschließender IL-10-Stimulation, insbesondere in Kombination mit einem TLR-Agonisten, bildeten sich zwei exklusive Zellpopulationen: eine CD14+ Population und eine CD83+ Population. Unreife CD14-CD83- dendritische Zellen reexprimierten einerseits CD14 oder exprimierten andererseits CD83. Dabei zeigte sich, dass das kostimulierende Antigen CD86 gleichermaßen sowohl mit als auch ohne IL-10-Inkubation hoch exprimiert wurde und IL-10 folglich keinen zusätzlichen Einfluss auf dessen Expression hat. Insgesamt waren Veränderungen bezüglich der Oberflächenantigene, die bei der Betrachtung der Gesamtheit aller Zellen auffallen, auf eine quantitative Verschiebung der beiden Zellpopulationen zurückzuführen. IL-10 beeinflusst also nicht direkt einzelne kostimulierende oder inhibitorische Moleküle, sondern beeinflusst den Anteil der CD14+ Zellen gegenüber den CD83+ dendritischen Zellen. Funktionell betrachtet zeigten die CD14+ Zellen eine gesteigerte Makropinozytose im Gegensatz zu den reifen CD83+ dendritischen Zellen.
Zusammenfassend führt IL-10 zu einer Reexpression von CD14 auf unreifen dendritischen Zellen und aktiviert einen alternativen Differenzierungsweg. Die CD14+ Zellen weisen einen stabilen immunregulatorischen Phänotyp auf und unterscheiden sich somit von reifen dendritischen Zellen, die nach Inkubation mit IL-10 nicht reguliert werden. Damit muss die Begrifflichkeit und Klassifikation tolerogener dendritischer Zellen weiter diskutiert werden.
Synthetische anorganische Knochenersatzmaterialien auf Calcium-Phosphat- und Magnesium-Phosphat-Basis wurden in der hier vorliegenden Dissertation mit verschiedenen handelsüblichen Antibiotika versetzt und deren Freisetzungsverhalten charakterisiert. Zudem wurde der Einfluss des Antibiotikazusatzes auf bestimmte materialcharakteristische Eigenschaften untersucht, hierbei fanden die Quecksilberporosimetrie, die Röntgendiffraktometrie und die Rasterelektronenmikroskopie ihre Anwendung. Insbesondere für die Knochenersatzmaterialien auf Calcium-Phosphat-Basis sollte eine klinisch praktikable und demnach möglichst einfache Methode etabliert werden, um die Kombination mit einem Antibiotikum durchzuführen. Die Detektion der Antibiotika erfolgte mit Hilfe eines UV/VIS-Spektrophotometers. Zudem wurde für einige ausgewählte Kombinationen aus Antibiotikum und Knochenersatzmaterial durch einen Agardiffusionstest die antibakterielle Wirkung nach der Freisetzung aus dem jeweiligen Trägermaterial bestätigt.
Während der letzten Jahrzehnte ist eine steigende Inzidenz von Infektionen durch Pilze der Ordnung Mucorales zu beobachten. Rhizopus arrhizus ist der häufigste Erreger dieser lebensbedrohlichen Infektionen, die vor allem immunsupprimierte Patienten betreffen. Aufgrund der oft schwierigen Diagnosestellung und limitierter therapeutischer Optionen liegt derzeit die Letalität von Mucormykosen zwischen 50 bis 100 %. Eine Voraussetzung für die Etablierung neuer Biomarker oder immuntherapeutischer Strategien ist ein verbessertes Verständnis der immunpathologischen Prozesse bei der Abwehr von Mucorales.
In dieser Arbeit wurden daher verschiedene Immunzellpopulationen durch ruhende und ausgekeimte Stadien von R. arrhizus stimuliert und anschließend deren proinflammatorische Immunantwort gemessen. Als Vergleich diente die proinflammatorische Immunantwort der untersuchten Immunzellen nach Stimulation mit Aspergillus fumigatus. Darüber hinaus war es Gegenstand dieser Arbeit, zu charakterisieren welche Pattern Recognition Receptors (PRRs) an der Erkennung von Mucorales durch verschiedene innate Immunzellen beteiligt sind. Zugleich wurde untersucht, ob unterschiedliche Morphotypen der Pilzspezies Auswirkungen auf die Stimulation der jeweiligen PRRs haben. Hierfür wurden Koinkubations-Experimente mit neutrophilen Granulozyten sowie Peripheral Blood Mononuclear Cells (PBMCs), Monozyten und monocyte derived dendritic cells (moDCs) mit verschiedenen Morphotypen von R. arrhizus durchgeführt. Die Rezeptoren TLR2, TLR4 und/oder Dectin-1 wurden dabei durch neutralisierende Antikörper oder RNA-Interferenz blockiert.
Ausgekeimte Stadien von A. fumigatus sowie R. arrhizus induzierten eine erhöhte ROS-Freisetzung in Neutrophilen, die durch isolierte oder kombinierte Blockade von TLR2, TLR4 und Dectin-1 abgeschwächt wurde. Ebenso wurde die Phagozytoseaktivität neutrophiler Granulozyten gegenüber R. arrhizus-Konidien durch Blockade von TLR4 und Dectin-1 deutlich reduziert.
Im Gegensatz zu A. fumigatus induzierten sowohl ruhende Konidien als auch ausgekeimte Stadien (Keimschläuche und Hyphen) von R. arrhizus eine robuste pro-inflammatorische Zytokinantwort durch moDCs. Nach Inhibition der Dectin-1 Expression durch RNA-Interferenz zeigte sich die Transkription und Sekretion von Interleukin-1β in Gegenwart aller drei untersuchten Morphotypen von
R. arrhizus deutlich vermindert (Transkription um 46 bis 68 % und Sekretion um 75 bis 79 % vermindert). Diese Ergebnisse legen nahe, dass Dectin-1 ein wichtiger Mediator bei der Einleitung der innaten Immunantwort verschiedener Zelltypen gegen R. arrhizus ist. Diese Beobachtung sollte in weiteren Studien eingehender untersucht werden, z. B. um die Eignung von Dectin-1 als Rezeptor für zelltherapeutische Ansätze wie T-Zell-Konstrukte mit chimären Antigen-Rezeptoren zu evaluieren.
Osteoporose wird definiert als erworbene, generalisierte Skeletterkrankung, die durch eine verminderte Knochenfestigkeit und einen pathologischen Knochenverlust charakterisiert wird. Durch die Störung der Mikroarchitektur kommt es zu strukturellen und funktionellen Defiziten im Sinne von Fragilitätsfrakturen. Mechanische Stimulation erhält die Gewebemasse und stimuliert deren kontinuierliche Anpassung. Östrogene spielen bei der Entwicklung, dem Wachstum und der Regeneration des Knochens eine bedeutende Rolle und wirken über Bindung an die Östrogenrezeptoren ER und ER in bestimmten Zielgeweben. Östrogenrezeptoren sind unverändert sehr geeignete Targets für die Entwicklung von Medikamenten im Rahmen der Osteoporosetherapie wie z.B. die selektiven Östrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs). Die molekulare Klärung der Einflüsse von ER und ER ist unverändert von großer klinischer Bedeutung. Die Herstellung stabiler Zelllinien mit Überexpression von Reportergenkonstrukten und Rezeptoren kann dabei hilfreich sein. In dieser Arbeit wurde eine stabile Zelllinie mit Überexpression von ERβ etabliert, die unterschiedliche Wirkung von ER und ER wurden analysiert und die Effekte von zyklischer Dehnung auf Reportergenexpression unter der Kontrolle von mechanosensitiven responsiven Elementen wurden charakterisiert.
Seit mehr als zwei Jahrzehnten ist bekannt, dass nicht nur der Tumor Nekrose Faktor-α (=TNF-α) sondern auch Lymphotoxin-α (=LTα) in Form von Trimeren an TNFR1 und TNFR2 binden kann. Durch diese Fähigkeit an beide Rezeptoren zu binden, haben diese zwei Liganden eine essentielle Rolle in der Entwicklung und dem Verlauf von Autoimmunerkrankungen. Bereits mit Beginn der 1990er Jahren wurde gezeigt, dass LTα nicht nur in Form von Homotrimeren vorliegt, sondern auch mit dem verwandten TNF-Superfamilie Liganden Lymphotoxin β (=LTβ) Heterotrimere bilden kann. Hierbei lagern sich LTα und LTβ in Form von LTα2β und LTαβ2 zusammen. Die initialen Experimente mit diesen Heterotrimeren zeigten bereits Unterschiede von LTα2β und LTαβ2. Während LTα2β wie LTα an den TNFR1 bindet, kann LTαβ2 weder an TNFR1 noch TNFR2 binden und interagiert mit einem eigenen Rezeptor namens Lymphotoxin β Rezeptor (=LTβR). Da bereits zwei Liganden (TNF und LTα) für TNFR1 und TNFR2 bekannt waren, wurde LTα2β bis heute nicht weiter charakterisiert. LTαβ2 hingegen war lange Zeit der einzige bekannte Ligand für den LTβR, weshalb die LTαβ2-LTβR-Interaktion ausführlich untersucht wurde.
Diese Arbeit fokusiert sich auf die Charakterisierung von LTα2β. Hierfür wurde die einzige bekannte Eigenschaft aus den 90er Jahren von LTα2β nämlich die Bindung an TNFR1 aufgegriffen und um die Rezeptoren TNFR2 und LTβR erweitert. Diese Arbeit zeigt, dass LTα2β nicht nur an den TNFR1, sondern auch an TNFR2 und schwach an LTβR bindet. Trotz der asymmetrischen Bindestellen kann membrangebundenes LTα2β TNFR1 und TNFR2 nicht nur binden, sondern ist auch in der Lage diese zu aktivieren. Diese Arbeit gibt erste Einblicke in die Komplexizität dieses Heterotrimers indem gezeigt wird, dass LTα2β sowohl in seiner löslichen als auch in seiner membrangebundenen Form den TNFR1 aktivieren kann, während der TNFR2 nur durch das membranständige LTα2β aktiviert wird. Aufgrund der aktivierenden Eigenschaften von membranständigem LTα2β und LTαβ2 auf die murine (=mu) Panc02-Zelllinie wird ein ersten Ausblick auf mögliche weitergehende Experimente in mausbasierten Modellen gegeben. Die erzielten Ergebnisse zeigen, dass mit membranständigem LTα2β ein neuer TNFR2 Agonist gefunden wurde.
Bisherige per Tissue Engineering hergestellte Testsysteme der Mundschleimhaut basieren in der Regel auf allogenen und teils dysplastischen Keratinozyten. Dies schmälert die Aussagekraft der gewonnenen Ergebnisse hinsichtlich des Anspruchs, Nativgewebe bestmöglich nachzubilden.
In der vorliegenden Arbeit sollte daher ein am Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin entwickeltes Protokoll zur Herstellung dreidimensionaler epidermaler Oralmukosaäquivalente auf Basis autologer Keratinozyten auf seine Eigenschaften und Einsatzmöglichkeit als in-vitro Testsystem untersucht werden.
Nach erfolgreicher Isolierung und Kultivierung im Monolayer konnten insgesamt 420 Modelle zu drei verschiedenen Zeitpunkten (Passagen) aufgebaut werden. Die Untersuchung von Histologie, Viabilität und Barrierefunktion mittels MTT, TEER und Natriumfluoresceinpermeabilität konnte einen suffizienten Aufbau von verhorntem, mehrschichtigen oralen Plattenepithel nachweisen. Gleichzeitig konnte eine Abnahme der Epithelqualität mit steigendem Keratinozytenalter festgestellt werden.
Eine sich anschließende Untersuchung von 14 Cytokeratinen sowie Apoptosemarkern per effizienzkorrigierter und normalisierter RT-qPCR konnte die Überlegenheit der dreidimensionalen autologen Oralmukosaäquivalente gegenüber der zweidimensionalen Monolayerkultur auf Genebene zeigen.
Charakterisierung von Patienten mit pulmonaler Hypertonie als Folge einer Linksherzerkrankung
(2021)
Pulmonale Hypertonie (PH) als Folge einer Linksherzerkrankung ist die häufigste Form der PH. Die Identifikation des klinischen Phänotyps der Erkrankung ist oft herausfordernd. Im Rahmen dieser Studie wurden anthropometrische, hämodynamische und funktionelle Daten von Patienten, die sich zwischen 2008 und 2015 in der Lungenhochdruckambulanz der Missioklinik Würzburg vorstellten und ein komplettes diagnostisches Work-Up entsprechend der ESC/ERS Leitlinien durchliefen, retrospektiv analysiert.
Zielsetzung
Die Entwicklung von Präventionsstrategien zur Senkung der Morbidität und Mortalität aufgrund von kardiovaskulären Erkrankungen (KVE) in der Bevölkerung stellt eine Hauptaufgabe der Epidemiologie und Public Health Forschung dar.
In den vergangenen 20 Jahren rückte die Hochrisikoprävention im Zuge der Weiterentwicklung der Scoringsysteme für das KVE Hochrisiko-Screening in den Fokus der Leitlinien zur KVE Prävention.
Jedoch sind die größten Erfolge aus einer komplementären Strategie aus Hochrisiko- und Populationsprävention mit Priorität auf der Reduktion der Exposition von Risikofaktoren für KVE in der gesamten Population zu erwarten.
Die Grundvoraussetzung für die Entwicklung effizienter, populationsweiter Präventionsprogramme ist das Verständnis einerseits der Rolle von Risikofaktoren bei der Krankheitsentstehung und andererseits der Bedeutung der Risikofaktoren auf Populationsebene.
Der Populations-assoziierte Risikoanteil (PAF) ist das bevorzugte statistische Maß zur Quantifizierung des Effekts von Risikofaktoren auf Populationsebene, da er neben der Effektstärke eines Risikofaktors auch dessen Prävalenz berücksichtigt.
In der Praxis erfolgt die Berechnung des PAF in multifaktoriellen Situationen mithilfe von Adjustierungsansätzen oder Partialisierungsansätzen.
Partialisierungsansätze, zu denen auch der gemittelt sequenzielle PAF (gsPAF) gehört, erfüllen die Additivitätseigenschaft.
Insbesondere der gsPAF kommt daher in der praktischen Anwendung zunehmend häufiger zum Einsatz.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Charakterisierung des gsPAF am Beispiel der Epidemiologie von KVE.
Methoden
In Projekt 1 erfolgt die theoretische Abgrenzung des gsPAF von anderen Adjustierungs- und Partialisierungsverfahren in Bezug auf Intention, Definition, Modellvoraussetzungen und -annahmen und Interpretation. Diese verschiedenen Konzepte werden in einer einheitlichen mathematischen Symbolik dargestellt, um das Verständnis zu erleichtern und Abweichungen in den Definitionen hervorzuheben. Anschließend wird in Projekt 2 der praktische Vergleich von modellbasierten Punktschätzern vorgenommen. Im Rahmen der Sekundäranalyse der ProsCIS-Studie über den Populationseinfluss von Risikofaktoren auf schlechtes Outcome nach Schlaganfall werden dem gsPAF ein additiver und ein multiplikativer Adjustierungsansatz gegenübergestellt und die Schätzergebnisse hinsichtlich Übereinstimmung der Größenordnung und Rangfolgen analysiert. In Projekt 3 werden im Rahmen einer Simulationsstudie nach dem proof-of-concept-Prinzip die asymptotischen Eigenschaften existierender modellfreier und modellbasierter Schätzer des gsPAF in Verbindung mit resamplingbasierten Konfidenzschätzern in einer Situation mit einem binären Outcome und drei binären Risikofaktoren unter insgesamt 296 Modellsituationen charakterisiert. Dabei wird die Abhängigkeit von der Stichprobengröße, der Prävalenz des Outcomes, der Prävalenz und Effektstärke der Risikofaktoren, der stochastischen Abhängigkeit der Risikofaktoren und ihrer Effekte auf das Outcome, der Vollständigkeit des statistischen Modells sowie des Outcome-Mechanismus untersucht. Abschließend erfolgt in Projekt 4 die Demonstration der gsPAF-Schätzung exemplarisch im Rahmen der Sekundäranalyse des deutschen Arms der EUROASPIRE IV-Studie. Hier wird der Einfluss von Baselinefaktoren auf das Auftreten rekurrenter kardiovaskulärer Ereignisse nach erstmaliger Hospitalisierung auf Populationsebene modelliert. Die Ergebnisse werden anschließend einer umfassenden Methodenkritik unterzogen. Dazu wird die Modellanpassung der Regressionsmodelle überprüft, die Performanz der gsPAF-Schätzung mit Hilfe der zuvor entwickelten Simulationsstudie evaluiert, eine exemplarische Stichprobenumfangsplanung durchgeführt sowie die Angemessenheit der Modellannahmen des gsPAF diskutiert.
Ergebnisse
%Die Möglichkeiten der statistischen Modellierung von PAF sind nahezu unbegrenzt.
Projekt 1: Adjustierungs- und Partialisierungsmethoden beantworten verschiedene Fragestellungen. Dies resultiert aus dem unterschiedlichen Umgang beider Methoden mit Subgruppen, die bezüglich mehrerer Risikofaktoren gleichzeitig exponiert sind, und führt infolgedessen auch zu unterschiedlichen Interpretationen. Der PAF beschreibt den Anteil an der Ereigniswahrscheinlichkeit, der mit dem Vorliegen eines Risikofaktors assoziiert ist. Für den gsPAF muss zusätzlich betont werden, dass der Effekt in Subgruppen mit mehreren Risikofaktoren auf additive Weise zerlegt und der Anteil des Zusammenwirkens der beteiligten Risikofaktoren (Surplus) zu gleichen Anteilen den Risikofaktoren zugewiesen wird.
Dahinter steckt die Annahme, dass dieser Teil nur durch das Zusammenwirken überhaupt entstehen konnte, wofür beide Risikofaktoren gleichermaßen verantwortlich gemacht werden. Im Gegensatz zu Adjustierungsmethoden erfüllen Partialisierungsmethoden zwar die Additivitätseigenschaft, gehen jedoch gleichzeitig mit spezifischen Modellannahmen einher, die Kenntnisse über die kausalen Verläufe der Risikofaktoren voraussetzen. Im Falle des gsPAF ist dies die Annahme, dass unter den betrachteten Risikofaktoren keine hierarchischen Abhängigkeiten herrschen.
Die theoretische Basis des gsPAF ist derzeit nur für dichotome Outcomes umfangreich erarbeitet und deckt hier alle Ansprüche für den Praxiseinsatz ab: Modellfreie und modellbasierte Punktschätzer, zugehörige Varianzschätzer mit und ohne Berücksichtigung von Störgrößen und Konfidenzschätzer stehen zur Verfügung. Mathematische Eigenschaften wie Symmetrie, Dummyeigenschaft, Additivität und (internen) marginalen Rationalität des gsPAF und anderer Partialisierungsansätze wurden erörtert. Die verfügbare Software stellt derzeit nur Ausschnitte des Methodenspektrums zur Schätzung des gsPAF bereit und ist deshalb für den Einsatz in der empirischen Forschung zu KVE nur begrenzt nützlich. Eine erfolgreiche und effiziente Recherche zum gsPAF wird durch die uneinheitliche Verwendung der Fachtermini ''partieller'' und ''gemittelt sequenzieller'' PAF erschwert.
Projekt 2: Der Vergleich von Ergebnissen aus einem Adjustierungsansatz mit Ergebnissen aus einem Partialisierungsansatz ist über den kombinierten PAF möglich, da der unterschiedliche Umgang mit Subgruppen, die bezüglich mehrerer Risikofaktoren gleichzeitig exponiert sind, nicht zum Tragen kommt, solange nur der kombinierte Risikofaktor im statistischen Modell berücksichtigt wird. Anhand des Datenbeispiels der ProsCIS-Studie wurde für diesen Parameter keine Abweichung der Ergebnisse des multiplikativen Ansatzes (Faktor 1,0) und nur eine geringe Abweichung des additiven Ansatzes (Faktor 1,1) vom gsPAF beobachtet. Die Größenordnungen der Schätzwerte einzelner Risikofaktoren sowie deren Summe sind zwischen Adjustierungs- und Partialisierungsmethoden nicht vergleichbar. Die Ergebnisse aus dem multiplikativen Regressionsmodell weichen bis zu einem Faktor von 1,3 von den Schätzwerten des gsPAF ab. Die Abweichungen aus dem additiven Regressionsmodell gehen deutlich darüber hinaus. Der gsPAF liefert nahezu additive Schätzergebnisse, während die Summe der risikofaktorspezifischen Schätzwerte aus den beiden Adjustierungsmethoden den kombinierten PAF übersteigt. Im Gegensatz zu vorangegangenen Studien wird die Rangfolge der Risikofaktoren im Datenbeispiel nicht wesentlich von der Schätzmethode beeinflusst.
Projekt 3: Die Simulationsstudie charakterisiert die modellfreien und modellbasierten Punktschätzer des gsPAF und belegt deren Konsistenz und (asymptotische) Erwartungstreue, sofern das statistische Modell korrekt spezifiziert ist. Es zeigt sich, dass in kleinen Stichproben oder bei kleinen Ereigniswahrscheinlichkeiten der modellbasierte Schätzer erwartungstreu und damit dem modellfreien Schätzer überlegen ist. Die Berechnungszeit des modellbasierten Schätzers steigt jedoch superlinear mit steigender Stichprobengröße und mit steigender Anzahl von Variablen im Regressionsmodell an. Resamplingbasierte Methoden wie Bootstrap Normal, Perzentil und Jackknife eignen sich für die Schätzung von Konfidenzintervallen des gsPAF. Auch hier ist ein superlinearer Anstieg der Berechnungszeit insbesondere in Verbindung mit dem modellbasierten Schätzer mit steigender Stichprobengröße und mit steigender Anzahl der Risikofaktoren im statistischen Modell zu beobachten.
Biologische Interaktionen von Risikofaktoren im Outcome-Mechanismus verändern die Wahrscheinlichkeit für Ereignisse in Subgruppen mit mehreren Risikofaktoren weg von einem stochastisch unabhängigen und hin zu einem stochastisch abhängigen Szenario. Diese Ereigniswahrscheinlichkeiten werden durch die Anpassung der Parameter im binär-logistischen Regressionsmodell angenähert. Modelle ohne Interaktionsterme repräsentieren aus statistischer Sicht immer einen Outcome-Mechanismus mit stochastischer Abhängigkeit. Interaktionsterme sind nur dann als biologische Interaktionen zu interpretieren, wenn der biologische Outcome-Mechanismus korrekt durch die logistische Regressionsfunktion beschrieben wird. Anderenfalls dienen die Interaktionsterme nur der Modellanpassung und spiegeln nicht die An- oder Abwesenheit biologischer Interaktionen wider. Die Vernachlässigung von relevanten Interaktionstermen führt zu ernstzunehmenden Verzerrungen der Modellparameter und infolgedessen zu stark verzerrten gsPAF-Schätzungen. Dies ist jedoch durch eine gewissenhafte Überprüfung der Modellanpassung während der Auswertung vermeidbar. Grundsätzlich liefert die modellbasierte Schätzung des gsPAF mit allen Interaktionstermen immer unverzerrte Ergebnisse.
Die benötigte Stichprobengröße für eine aussagekräftige Schätzung des gsPAF übersteigt die für relative Maße und steigt mit der Anzahl zu betrachtender Variablen im Modell und mit sinkender Prävalenz des Outcomes an. Während für den PAF steigende Effektgrößen der Risikofaktoren die benötigte Stichprobengröße verkleinern, wurde in der Simulationsstudie ein umgekehrter Zusammenhang für den gsPAF beobachtet.
Projekt 4: Die in den Projekten 1 und 3 gewonnenen Erkenntnisse wurden im Rahmen der Datenanalyse der EUROASPIRE IV-Studie am Praxisbeispiel untersucht und diskutiert. Das Regressionsmodell ohne Interaktionsterme lieferte verzerrte gsPAF-Schätzungen, was durch die Berücksichtigung von Interaktionstermen korrigiert werden konnte. Die resamplingbasierten Konfidenzintervalle überdeckten große Teile des Wertebereiches des gsPAF und liefern somit keine nützlichen Informationen für die epidemiologische Interpretation der Studienergebnisse. Die Validierung der gsPAF-Schätzungen mit Hilfe der Simulationsstudie machte auf die mangelnde Performanz der Punkt- und Konfidenzintervalle aufgrund der verhältnismäßig kleinen Stichprobengröße für die betrachtete Anzahl der Risikofaktoren aufmerksam. Die benötigte Stichprobengröße für eine performante Schätzung des gsPAF in einer Datensituation wie in der EUROASPIRE IV-Studie beobachtet wurde mit Hilfe der Simulationsstudie ermittelt.
Dabei wurde deutlich, dass etwa das Zehnfache der vorliegenden Stichprobengröße benötigt würde, um den modellfreien Schätzer des gsPAF zusammen mit resamplingbasierten Konfidenzintervallen mit einer ausreichenden Performanz schätzen zu können.
Da unter den in EUROASPIRE IV betrachteten Risikofaktoren hierarchische Abhängigkeiten vorliegen könnten, sind die Voraussetzungen für die Schätzung des gsPAF nicht erfüllt. Anstelle des gsPAF könnte im vorliegenden Beispiel ein adjustierter Schätzer zum Einsatz kommen, oder, sofern genügend Informationen über die kausalen Zusammenhänge unter den Risikofaktoren vorliegen, auch sequenzielle oder proportionale Partialisierungsansätze. Die durchgeführte Methodenkritik in Projekt 4 ermöglicht es, weitere Schritte zur Steigerung der Aussagekraft der Studienergebnisse zu unternehmen, beispielsweise durch die Wahl geeigneter statistischer Methoden und die Erhöhung des Stichprobenumfangs.
Schlussfolgerungen
Die Grundvoraussetzungen für die Gewinnung qualitativ hochwertiger Daten sind bekanntermaßen die Wahl eines der Forschungsfrage angemessenen Studiendesigns sowie die sorgfältige Studienplanung. Aufgrund der hohen Anzahl der Risikofaktoren und Störgrößen für kardiovaskuläre Erkrankungen sowie der Komplexität ihrer kausalen Verläufe erfordern Beobachtungsstudien zu KVE große Stichproben, um eine unverzerrte und valide Schätzung der Effekte von Risikofaktoren zu ermöglichen.
Doch die gewonnenen Erkenntnisse eignen sich nur dann für Schlussfolgerungen im epidemiologischen und Public Health Kontext dann, wenn auch die statistische Analyse der Studiendaten mit einer ebenso hohen Qualität erfolgt.
Eine qualitativ hochwertige Datenanalyse zeichnet sich aus durch
(1) die Auswahl der statistischen Methoden passend zur Forschungsfrage,
(2) die Berücksichtigung aktueller methodischer Forschungsergebnisse,
(3) die sorgfältige Überprüfung der Modellannahmen und Modellanpassung,
(4) die Sicherstellung und Überprüfung einer guten Performanz der Punkt- und Konfidenzschätzer und
(5) die realistische Interpretation der Ergebnisse unter Berücksichtigung der Modellvoraussetzungen und -annahmen.
Ein gewissenhafter Umgang mit den statistischen Methoden ist erforderlich, um belastbare Schlussfolgerungen aus Beobachtungsstudien ziehen zu können. Dies gilt insbesondere im Kontext von Sekundärdatenanalysen, die einen beträchtlichen Anteil der Publikationen darstellen. Simulationsstudien sind ein schlagkräftiges Werkzeug für die Validierung der verwendeten statistischen Methoden und ermöglichen die Einschätzung des Informationsgehaltes von Analyseergebnissen. Sie sind ausgesprochen flexibel und lassen sich an beliebige Datensituationen anpassen. Das macht sie zu einem unverzichtbaren Qualitätskriterium für die Publikation empirischer Studien. Jeder Validierungsschritt trägt wesentlich zu einer verbesserten Qualität der Publikationen bei. Damit entsteht eine solide Basis, um die kausalen Verläufe der Risikofaktoren aufzudecken und die Entwicklung von Präventionsprogrammen zur Verbesserung des Gesundheitsstatus in der Population durch Reduktion der Morbidität und Mortalität von KVE voranzubringen.
Ziel der prospektiven, klinischen und monozentrischen Beobachtungsstudie war es, die Eigenschaften der durch die DC/TMD (Diagnostic Criteria for Temporomandibular Disorders) eingeführten neuen Schemata der Schmerzzeichnung für Patienten mit Gesichtsschmerzen zu untersuchen. Der Fokus lag dabei zum einen auf der Reliabilität der Schmerzzeichnung sowie auf der Korrelation mit dem Grad der Schmerzchronifizierung und einer potentiellen psychischen Störung.
218 Patienten mit orofazialen Schmerzen wurden konsekutiv rekrutiert und bearbeiteten einen Fragebogen mit GCPS V.2, PHQ-9 und der Schmerzzeichnung. Eine Untergruppe füllte den Fragebogen nach einer fünfwöchigen Akupunkturtherapie zur Erhebung einer möglichen Veränderung der Schmerzintensität erneut aus. Eine weitere Untergruppe bearbeitete die Fragebögen erneut am selben Tag. Mit einem mehrschrittigen Auswertungsverfahren wurden alle Schmerzzeichnungen ausgewertet.
Die Studienpopulation bestand mit 77,1% aus weiblichen Patienten. Für 44,5% der Kohorte ergab sich eine durch orofaziale Schmerzen bedingte Beeinträchtigung. Die Auswertungsmethoden der Schmerzzeichnung ergaben starke geschlechtsspezifische Unterschiede. Das laterale Kopfschema wies sowohl für Frauen als auch für Männer mit Schmerzbeeinträchtigung signifikant mehr markierte Regionen auf im Vergleich zu Patienten ohne Schmerzbeeinträchtigung. Männer mit dysfunktionalen Schmerzen zeigten zudem eine signifikant höhere prozentual markierte Schmerzoberfläche. Für die männlichen Patienten zeigte sich außerdem für die Anzahl der Regionen und die prozentuale Markierung einen signifikanten Zusammenhang mit einer depressiven Störung. Für Frauen konnten diesbezüglich kein Zusammenhang festgestellt werden und auch der modifizierte Ransford-Score stellte für beide Geschlechter kein valides Screeninginstrument dar, um psychische Beeinträchtigungen zu identifizieren. Die Wiederholungszuverlässigkeit der Schmerzzeichnung war signifikant hoch für das Kopfschema und das intraorale Schema, nicht aber für das Ganzkörperschema.
Insgesamt erwiesen sich die neuen Schemata der Schmerzzeichnung im Rahmen einer CMD Diagnostik als vorteilhaft. Das Geschlecht des Patienten, schmerzbedingte Funktionsstörungen sowie psychische Beeinträchtigungen beeinflussen die durch die Schmerzzeichnung erzielten Ergebnisse unterschiedlich und bestätigen eine vielschichtige Ätiologie der Erkrankung. Die Ergebnisse verweisen zudem auf die Relevanz einer getrennten Betrachtung der Geschlechter in zukünftigen Studien mit orofazialen Schmerzpatienten. Die Summe aller Regionen des Kopfschemas von lateral könnte hinsichtlich der Einschätzung des Ausmaßes einer Schmerzchronifizierung künftig als Auswertungskriterium der Schmerzzeichnung Anwendung finden.
Es sollten Checkpoint inhibierende anti-TNFRSF Rezeptor Antikörper-Fusionsproteine hergestellt und charakterisiert werden. Die agonistische Aktivität TNFR-spezifischer Antikörper wird maßgeblich durch eine Immobilisation über Fcγ-Rezeptoren beeinflusst. In dieser Arbeit erfolgte die Immobilisation der Antikörper-Fusionsproteine über den PD-L1. In funktionellen Assays konnte eine Aktivitätssteigerung der TNFR-spezifischen Domänen mittels PD-L1 vermittelter Immobilisation gezeigt werden.
Ziel der Untersuchung:
Verglichen wurden die räumlichen Abweichungen der Bohrpfade nach virtueller Planung von Schablonen geführten Trepanationen mit Hilfe der Softwaresysteme SicatEndo (SE) und coDiagnostiX (CDX) und der benötigte Arbeitsaufwand.
Material und Methode:
Basierend auf µCT-Datensätzen von humanen obliterierten Frontzähnen wurden identische Kunststoffzähne und acht Zahnmodelle (4 Ober-, 4 Unterkiefer) hergestellt. Es wurde jeweils ein DVT und ein Oberflächenscan angefertigt. Diese Datensätze (DICOM; STL) wurden in die Softwaresysteme importiert und fusioniert. Anschließend wurden die Bohrpfade für je 16 Probenzähne pro Software geplant. Mit Hilfe der erstellten Schablonen wurden alle Trepanationen an den im Phantomkopf fixierten Modellen von einem Behandler durchgeführt. Nach Erschließung des apikalen Wurzelkanalanteils wurde ein DVT angefertigt und mit dem präoperativen DVT überlagert. Die räumliche drei-dimensionale (3D) Abweichung zwischen virtuell geplantem und tatsächlichem Bohrpfad wurde über die Vektorlänge bestimmt und der Arbeitsaufwand anhand der Planungszeit und der Anzahl der Mausklicks pro Kiefer erfasst.
Ergebnisse:
Für die Trepanationen mit SE zeigten sich signifikant geringe Abweichungen an der Bohrerspitze vestibulär-oral [CDX 0,54mm ± 0,32mm; SE 0,12mm ± 0,11mm; p < 0.05], 3D [CDX 0,74mm ± 0,26 mm; SE 0,35mm ± 0,17mm; p < 0.05] und hinsichtlich des Winkels [CDX 1,57° ± 0,76°; SE 0,68° ± 0,41°; p < 0.05] als mit CDX. Für CDX war der Planungsaufwand signifikant geringer als für SE hinsichtlich Planungszeit [CDX Ø 10min 50sec; SE Ø 20min 28sec] und hinsichtlich der Anzahl der Klicks pro Kiefer [CDX Ø 107; SE Ø 341].
Zusammenfassung:
Beide Planungssysteme ermöglichen ausreichend präzise Schablonen geführte Bohrungen zur Erschließung apikaler Wurzelkanalanteile.
In this paper, I consider the relevance of judgment for practical considerations by discussing Christian August Crusius’s conception of rational desire. According to my interpretation of Crusius’s distinction between rational and non-rational desire, we are responsible at least for our rational desires insofar as we can control them. And we can control our rational desires by judging whether what we want complies with our human nature. It should become clear that Crusius’s conception of rational desire is normative in that we necessarily desire things that are compatible with our nature, such as our own perfection. Therefore, a desire is rational if the desired object is apt to satisfy the desires compatible with our nature. From a contemporary perspective, such a normative conception of rational desire might not appear very attractive; it is apt, however, to stimulate a debate on the normative criteria and the role of judgment for rational desire, which is the ultimate aim of this paper.
Im Rahmen dieser Arbeit war es möglich, diverse dinukleare Platinphosphankomplexe darzustellen, wodurch unteranderem neuartige unsymmetrische (N- Aminoboryl)aminoboryl Pt-Komplexe, Borandiyl- und Diboran-1,2-diyl-verbrückte Diplatin-A-Frame Komplexe synthetisiert und charakterisiert werden konnten. Der abschließende Teil dieser Arbeit befasst sich mit den ersten Versuchen zur Darstellung von Polyboranen durch eine Palladium-vermittelte Kreuzkupplungsreaktion.
Dieser Artikel schildert die Neukonzeption eines Kurses für Erstsemesterstudierende der Medizin an der Universitätsbibliothek Würzburg unter Einbeziehung des Frameworks for Information Literacy for Higher Education (im Folgenden Framework genannt). Nach einleitenden Bemerkungen zur Theorie der Schwellenkonzepte und zum Framework selbst steht der Kursinhalt mit den dazugehörigen Frames, Knowledge Practices und Dispositions im Fokus. Die Auswertung der Evaluation und ein Ausblick auf die Umsetzung des Kurses in der coronabedingten digitalen Lehre bilden den Schluss.
Anlass für diesen Aufsatz ist die Tatsache, dass die Duden-Redaktion bei zahlreichen
Personenbezeichnungen das sog. ‚generische Maskulinum‘ wegdefiniert hat. Das Anfang 2021 erschienene online Wörterbuch gibt als Bedeutungserklärung des Substantiv Arzt folgende Beschreibung an: „männliche Person, die nach Medizinstudium und klinischer Ausbildung die staatliche Zulassung (Approbation) erhalten hat, Kranke zu behandeln (Berufsbezeichnung)“. Demgegenüber hieß es im Duden Universalwörterbuch von 2015: „jemand, der nach Medizinstudium und klinischer Ausbildung die staatliche Zulassung (Approbation) erhalten hat, Kranke zu behandeln (Berufsbezeichnung)“
Der Aufsatz versucht, wieder einmal zu überprüfen, ob es das generische Maskulinum als geschlechtsübergreifende oder besser: geschlechtsneutrale Bezeichnung gibt oder ob es, nicht zuletzt aufgrund des jahrhundertelangen Einflusses des Patriarchats auf die Sprachentwicklung, sich doch um den Ausdruck männlicher Vormacht handelt. Dabei werden sowohl das Problem ‚Genus‘ als auch der Begriff ‚generisch‘ untersucht und auf seine Bezeichnungsfunktion hin getestet. Schließlich soll auch überprüft werden, ob die Sprache tatsächlich die Wirklichkeit widerspiegelt und ob die Sprache wirklich alle Phänomene in der außersprachlichen Realität benennen muss. Dazu kommt natürlich auch die Frage, ob die Duden-Redaktion ihre Kompetenzen richtig interpretiert (hat).
Hintergrund: Das Catechol-O-Methyltransferase-Gen (COMT) ist ein vielversprechendes Kandidatengen zur Untersuchung kognitiver und emotionaler Funktionen sowie deren pathologischer Veränderungen. Ein einzelner Basenaustausch in diesem Gen führt zu einer 3-4fach höheren COMT-Aktivität der Val Variante. Ein dadurch vermitteltes dopaminerges Defizit wird als relevanter Faktor für eine veränderte Hirnfunktion angenommen.
Mit dem kognitiven Stroop-Paradigma wurden kognitive Verarbeitungsprozesse bisher gut erforscht. Zur Erfassung emotionaler Verarbeitungsprozesse wurde eine emotionale Variante entwickelt, deren neurale Grundlagen bislang weniger gut bekannt sind. Ziel: Unsere imaging genetics-Arbeit untersucht den Einfluss genetischer Varianten auf die neurale Funktion. Ziel dieser experimentellen Arbeit war es, den Einfluss des COMT-Polymorphismus (COMT-PM) auf die Frontalkortex-Funktion in ausgewählten Regionen von Interesse (ROI) zu erfassen und der Frage nachzugehen, ob das Val-Allel als Risiko-Allel zur Pathogenese einer Angststörung (AS) beitragen könnte. Zudem sollte die Tauglichkeit des emotionalen Stroop- Paradigmas als angstsensibles Messinstrument zur Untersuchung dieser Fragestellung geprüft werden. Demgegenüber steht die Annahme, das emotionale Stroop-Paradigma könnte lediglich eine Arbeitsgedächtnis (AG)-Aufgabe darstellen. Methoden: Mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) und ereigniskorrelierter Potentiale untersuchten wir 121 gesunde nach dem COMT- Val158Met-PM stratifizierte Probanden während eines kombiniert emotional- kognitiven Stroop-Paradigmas. Als neurale Korrelate von Exekutivfunktionen und AG-Aufgaben waren die ROI dabei der laterale präfrontale und inferiore Kortex, die auch mit emotionaler Regulation in Verbindung gebracht werden. Als Parameter der Reaktion des autonomen Nervensystems (ANS) diente die Erfassung der elektrodermalen Aktivität sowie die kontinuierliche Messung von Blutdruck, Herzfrequenz und Herzratenvariabilität. Ergebnisse: Bei allen drei COMT Varianten zeigte sich ein kognitiver Stroop-Effekt mit verlängerter Reaktionszeit und erhöhter Fehleranzahl während der Präsentation inkongruenter Farbworte. Als Reaktion des ANS stellte sich eine erhöhte elektrodermale Aktivität bei inkongruenten Farbworten dar. Die funktionelle Bildgebung ließ in den analysierten Regionen eine erhöhte präfrontale Aktivierung während der Verarbeitung inkongruenter Farbworte nachweisen. Es fanden sich keine Gruppenunterschiede im kognitiven Stroop-Paradigma. Der einzige emotionale Stroop-Effekt zeigte sich in der P300. Der einzig nachweisbare Gruppeneffekt stellte sich im emotionalen Stroop-Paradigma als höhere Fehleranzahl bei Met-Homozygoten verglichen mit Heterozygoten dar. Schlussfolgerung: Genetische Information und funktionelle Bildgebung kombiniert sollten ermöglichen, neurale Mechanismen zu definieren, die mit genetischen Varianten verlinkt sind. Die Ergebnisse bezogen auf die analysierten Regionen liefern keinen Hinweis auf ein Val-Allel assoziiertes Risiko für die Entwicklung einer AS. Damit gelingt es nicht, bisher gewonnene Ergebnisse zum Einfluss des COMT-PM auf die präfrontale Funktion zu replizieren. Fraglich ist jedoch, ob sich das emotionale Stroop-Paradigma zur Untersuchung dieser Frage eignet, da weder in den fNIRS-, noch in den autonomen oder Verhaltensdaten ein emotionaler Stroop-Effekt nachgewiesen werden konnte.
In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluss des lokal applizierten, proangiogenen Faktors CYR61 auf die Muskelkraftregeneration, die mögliche Reduktion der Fibrosierung und auf die Gefäßneubildung untersucht. Wir erzeugten ein standardisiertes Trauma des M. tibialis anterior durch Kontusion und Ischämie mit erhöhtem Kompartmentdruck bei 10 Kaninchen der Rasse Weiße Neuseeländer. Anschließend erfolgten die primäre Resektion der Tibia mit lokaler Einlage des CYR61-getränkten Kollagenträgers und die graduelle Distraktion zur Wiederherstellung der ursprünglichen Tibialänge.
Hintergrund: Die HIV-Infektion wird von einer allgemeinen Hyperimmunaktivierung begleitet, die wahrscheinlich eine treibende Kraft in der Pathogenese der Entwicklung von AIDS darstellt. Im Rahmen einer 24-monatigen, Placebo-kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie wurde in unserer Arbeitsgruppe der Einfluss von gering-dosiertem Prednisolon (5 mg/Tag) auf die Progression der Erkrankung untersucht (ProCort-Studie, clinicaltrials.gov NCT01299948). Es konnte gezeigt werden, dass gering-dosiertes Prednisolon bei weiblichen Studienteilnehmerinnen zu einer signifikant verlangsamten Progression hin zum Studienendpunkt AIDS geführt hat. Die immunologischen Grundlagen dieses Effektes sind noch nicht ausreichend verstanden. Es ist bekannt, dass die HIV-Infektion zu einer Zunahme der aktivierten T-Zellen im Blut führt und dass der Anteil dieser aktivierten T-Zellen mit der Krankheitsprogression korreliert. Diese T-Zell Hyperaktivierung wird unter antiretroviraler Behandlung wieder normalisiert. In der vorliegenden Arbeit sollte der Einfluss der Prednisolon-Behandlung auf die T-Zell-Aktivierung untersucht werden, um zu verstehen, ob die Prenisolon-Behandlung ähnliche positive Effekte auf das Immunsystem hat, wie die antiretrovirale Therapie.
Methoden: In dieser Studie wurden insgesamt 154 PBMC-Proben (77 Placebo, 77 Prednisolon) des Studienzeitpunktes 12 Monate untersucht. Die PBMC wurden mit Fluorochrom-markierten Antikörpern gegen CD3 (PerCP-Cy 5.5), CD8 (FITC), CD38 (PE) und HLA-DR (APC) gefärbt und durchflusszytometrisch analysiert. Folgende Populationen wurden definiert: T-Zellen (CD3+), CD8-positive T Zellen (CD3+/CD8+), CD4-positive T Zellen (CD3+/CD8-), aktivierte T Zellen (CD38+/HLA-DR+). Eine statistische Analyse der Daten erfolgte mit Hilfe der GraphPad Prism Software.
Ergebnisse: Patienten mit Prednisolon-Behandlung zeigten im Vergleich zu Patienten mit Placebo-Behandlung eine geringere Aktivierung der CD8+ T Zellen (median 8.04 % [CI95% 8.158-11.54]) vs. median 9.74 % [CI95% 9.71-13.05] sowie der CD4+ T Zellen (median 6.910% [CI95% 6.862-8.721] vs. median 8.185 % [CI95% 8.088-10.49]). Die Unterschiede sind jedoch statistisch nicht signifikant (p=0.1250 bzw. p=0.1032, U test). Bei einer Stratifizierung der Daten nach Geschlecht erreichten die festgestellten Unterschiede zwischen Placebo- und Prednisolonbehandlung bei weiblichen Studienteilnehmern statistische Signifikanz (CD8+ Aktivierung: median 7.3 % [CI95% 7.413-10.26] vs. median 10.3 % [CI95% 9.927-13.69], p = 0.0248, U-test), sowie der CD4+ T Zellen (median 6.735% [CI95% 6.448-8.476] vs. (median 8.36% [CI95% 8.274-10.72], p = 0.0158, U-test), während bei männlichen Studienteilnehmern kein Unterschied auftrat. Die Lymphozytenaktivierung zeigte eine positive Korrelation zur HIV-Viruslast (p = 0.0521 für CD8+ und p = 0.0078 für CD4+, lineare Regression) und zum Immunaktivierungsmarker sCD14 (p = 0.0075 für CD8+ und p < 0.0085 für CD4+, lineare Regression) und zum Aktivierungsmarker supar (p = 0.0261 für CD8+ und p < 0.0001 für CD4+, lineare Regression). Aktivierte CD4+ Zellen zeigten eine positive, aktivierte CD8+ Zellen eine negative Korrelation zum Anteil an memory-B-Zellen (p = 0.0080 für CD8+ und p < 0.0001 für CD4+, lineare Regression). In einer Kaplan-Meyer-Analyse innerhalb des Placebo-Arms zeigten Patienten mit einer höherne Immunaktivierung bei CD8+ T-Lymphozyten (Quartilen Q1 und Q2) eine signifikant schnellere Progression zu AIDS als Patienten mit einer niedrigen Immunaktivierung (Quartilen Q3 und G4, p = 0.0176).
Diskussion: In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Studienteilnehmerinnen mit Prednisolon-Behandlung zum Zeitpunkt 12 Monate eine signifikant niedrigere Lymphozytenaktivierung zeigen als Studienteilnehmerinnen mit Placebo-Behandlung. Die Prednisolon-vermittelte Reduktion der Immunaktivierung korrelierte mit verlangsamter Krankheitsprogression. Die HIV-induzierte Immunaktivierung ist damit ein treibender Faktor in der Progression der Erkrankung. Immunmodulatorische Therapien bei Patienten mit ungenügender Immunrekonstitution unter antiretroviraler Behandlung könnten daher möglicherweise einen positiven Behandlungseffekt erzielen.
Zielsetzung dieser Arbeit ist die Bestimmung der Aktivierung von CD8+ und CD4+ T-Lymphozyten bei Teilnehmern eines RCT, in dem der Effekt von niedrig-dosiertem Prednisolon auf die Progression der HIV-Infektion untersucht werden sollte. Die Ergebnisse sollten mit der Art der Behandlung (Placebo oder Prednisolon), weiteren Markern der Immunaktivierung sowie der Viruslast korreliert werden und der Effekt auf die Krankheitsprogression untersucht werden. Aus diesen Ergebnissen sollten Rückschlüsse auf die Effekte von Prednisolon auf das Immunsystem, sowie ein besseres Verständnis der Immunpathogenese der Infektion gewonnen werden.
Aufgrund der bekannten Probleme der umlagefinanzierten gesetzlichen Rentenversicherung versucht der deutsche Gesetzgeber seit einiger Zeit, die eigenverantwortliche Altersvorsorge zu fördern. Häufig steht dabei die betriebliche Altersversorgung (bAV) im Fokus. In dieser Arbeit wird mittels Experten- und Arbeitnehmerinterviews ausführlich herausgearbeitet, wo zentrale Verbreitungshemmnisse der bAV liegen und wie diese durch Anpassung der steuer- und sozialversicherungsrechtlichen Rahmenbedingungen adressiert werden können. Wesentliche Elemente dieser Reformüberlegungen sind in das zum 01.01.2018 in Kraft getretene Betriebsrentenstärkungsgesetz eingeflossen.
Daneben wird in dieser Arbeit mithilfe einer experimentalökonomischen Analyse gezeigt, wie verschiedene Arten der Besteuerung individuelle Sparentscheidungen beeinflussen können. Dabei wird deutlich, dass Individuen die Wirkung einer nachgelagerten Besteuerung häufig nicht korrekt wahrnehmen.
Eine Prognoseeinschätzung bei Patienten mit hypoxischer Enzephalopathie (HIE) nach Reanimation wird frühestens 72 Stunden nach Reanimation empfohlen. Bis zu diesem Zeitpunkt besteht eine für Ärzte und Angehörige belastende prognostische Lücke. Und auch nach 72 Stunden bestehen nur ungenaue Angaben zum weiteren Vorgehen, sodass eine fundierte Prognoseeinschätzung aktuell eine deutliche Herausforderung im Alltag klinisch tätiger Ärzte darstellt.
Der Nervus opticus ist als Bestandteil des zentralen Nervensystems mit dem Liquorsystem verbunden. Intrazerebrale Druckerhöhungen wirken sich daher unmittelbar auf die ihn ummantelnde Nervenscheide und deren Durchmesser aus, sodass sich die Bestimmung des Optikusnervenscheidendurchmessers (ONSD) mittels transorbitaler Sonographie in der Diagnostik unterschiedlicher intrakranieller Erkrankungen bereits bewährt hat. Das Krankheitsbild der HIE wurde als weiteres mögliches Einsatzgebiet des ONSD jedoch bisher nicht untersucht.
Ziel dieser Dissertation war es daher, den ONSD grundsätzlich auf seine Verlässlichkeit als Prognoseparameter bei HIE nach Reanimation zu überprüfen. Besonderes Augenmerk lag hierbei auf der Ermöglichung einer frühzeitigen Prognoseeinschätzung innerhalb von 24 Stunden sowie auf der Definition eines prognostischen Cut-Off-Wertes als klare Entscheidungshilfe für weitere therapeutische Strategien.
24, 48 und 72 Stunden nach Reanimation werden signifikant unterschiedliche ONSD unter überlebenden und verstorbenen Patienten nachgewiesen. Letztere weisen dabei im Vergleich sowohl höhere als auch im zeitlichen Verlauf signifikant ansteigende ONSD-Werte auf. Als prognostischer Cut-Off-Wert konnte eine Grenze bei 5,75mm festgelegt werden.
Zusammenfassend stellt die sonographische Bestimmung des ONSD eine sinnvolle Zusatzdiagnostik in der Prognoseeinschätzung bei Patienten mit HIE nach Reanimation dar.