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Charcot-Marie-Tooth (CMT) Neuropathien stellen als häufigste erblich bedingte neurologische Erkrankungen eine Gruppe genetisch heterogener, chronisch progredienter peripherer Polyneuropathien dar. Die Lebensqualität der Patienten ist bei fehlender kurativer Therapieoption vor allem durch motorische und sensorische Defizite deutlich eingeschränkt. In verschiedenen Studien konnte die pathophysiologische Relevanz einer sekundären Entzündungsreaktion, insbesondere durch Makrophagen und Lymphozyten vermittelt, in Mausmodellen dreier CMT1 Subtypen (CMT1A, CMT1B, CMT1X) aufgezeigt werden. Auch in Folge einer Läsion peripherer Nerven ist eine akute Entzündungsreaktion von entscheidender Bedeutung, wobei sich bereits Gemeinsamkeiten zwischen der postläsionalen Waller´schen Degeneration (WD) und CMT1 Neuropathien identifizieren ließen. Während die aktive Beteiligung der Autophagie Schwann´scher Zellen (hier kurz SZ Autophagie genannt) an der Myelindegradation im Falle einer WD jedoch vielfach beschrieben wurde, ist Ähnliches in CMT1 Neuropathien bisher nur unzureichend untersucht. Da in einer Studie in Cx32def Mausmodellen der CMT1X Erkrankung auch nach Reduktion endoneuraler Makrophagen anhaltende Demyelinisierung beobachtet werden konnte, sollte das Vorkommen von SZ Autophagie sowie deren mögliche Beeinflussung durch Makrophagen in diesen Myelinmutanten untersucht werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden sowohl Wildtyp (Wt) Mäuse in ex vivo und in vivo Modellen einer WD als auch Cx32def Myelinmutanten zweier Altersstufen (4 und 12 Monate) mit einem niedermolekularen CSF1-Rezeptor-Inhibitor (CSF1RI) zur Reduktion endoneuraler Makrophagen behandelt, wobei sich vergleichende histochemische bzw. immunhistochemische Analysen peripherer Nerven behandelter und unbehandelter Tiere anschlossen.
Im Rahmen der Etablierung immunhistochemischer Methodik zeigte sich hierbei unter den kontrollierten Bedingungen einer ex vivo Ischiasnervenkultur eine vermehrte Aktivierung der SZ Autophagie in behandelten Wt Mäusen. Auch 4 Monate alte behandelte Cx32def Tiere wiesen, verglichen mit unbehandelten Myelinmutanten bzw. Wt Mäusen derselben Altersstufe, eine vermehrte autophagische Aktivität in SZ auf. Diese scheint sich jedoch im weiteren Verlauf der Erkrankung zu reduzieren, da im Falle der 12 Monate alten Cx32def Modelltiere weniger autophagisch aktive SZ Profile bzw. kaum Unterschiede zwischen behandelten und unbehandelten Tieren beobachtet werden konnten.
Die Ergebnisse lassen somit eine mögliche aktive Beteiligung von SZ Autophagie insbesondere in der Pathophysiologie der frühen Phase einer CMT1X Erkrankung sowie deren Beeinflussung durch endoneurale Makrophagen vermuten. Dies sollte vornehmlich in der Entwicklung von Therapiestrategien der CMT1X bedacht werden, da sich eine frühe Reduktion pathophysiologisch relevanter endoneuraler Makrophagen somit auch nachteilig auf die Myelinintegrität auswirken könnte.
In der vorliegenden Arbeit erfolgte eine retrospektive Auswertung der Daten von 2078 Patienten mit Erstdiagnose eines primär hormonrezeptorpositivem Mammakarzinoms, bezüglich der Entwicklung einer Rezeptorkonversion im Rezidiv. 196 Frauen entwickelten ein Rezidiv, wovon 29,1% eine Rezeptorveränderung im Östrogen-, Progesteron-, oder HER2-neu-Rezeptor zeigten. Ein niedriger Tumordifferenzierungsgrad und eine axilläre Lymphknotenbeteiligung zeigten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Rezeptorkonversion. Eine prämenopausale Tamoxifentherapie oder die Applikation einer Chemotherapie war mit einem geringerem Risiko für die Entwicklung eines östrogenrezeptornegativen Rezidivs assoziiert. Der Verlust der Rezeptorpositivität zeigte einen Trend zu einem geringeren Gesamtüberleben.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die erstmalige systematische Untersuchung von Vokalisationssequenzen im Längsschnitt der ersten drei Lebensmonate bei Säuglingen ohne orofaziale Spaltbildungen und nachfolgend unauffälligem Spracherwerb. Es wurden Schreisequenzen von 20 gesunden Säuglingen bezüglich einfacher Rhythmuskomponenten analysiert und verschiedene temporalen Eigenschaften untersucht. Perspektivisch dient dies einer vorsprachlichen Diagnostik, die in Zukunft nicht-invasiv prognostische Aussagen für ein Risiko von Säuglingen mit und ohne orofaziale Spaltbildungen für Sprachentwicklungsverzögerungen treffen könnte. Dies würde eine frühzeitige logopädische und sprachtherapeutische Unterstützung prädisponierter Säuglinge ermöglichen.
Es wurden 20 Säuglinge von der ersten bis zur zwölften Lebenswoche untersucht. Dabei wurden insgesamt 3,22 Stunden Säuglingsschreie interaktiv segmentiert.
Als rhythmische Komponenten wurden die Strophen, Substrophen sowie das Inter-onset Intervall (IOI) untersucht. Während für die Strophenlänge knapp keine signifikante Altersabhängigkeit nachgewiesen werden konnte, zeigten sich die Länge von Substrophen sowie IOIs als signifikant mit dem Säuglingsalter zunehmend. Dies kann als Hinweis einer sich im Altersverlauf steigernden neurophysiologischen Fähigkeit zur Produktion längerer rhythmischer Vokalisationsmuster gedeutet werden.
Signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede konnten dabei nur auf Ebene der Strophen gefunden wurden. Die Rhythmuskomponenten Substrophe und IOI lieferten hingegen insgesamt keine Hinweise auf signifikante Entwicklungsunterschiede zwischen weiblichen und männlichen Säuglingen.
Die vorliegende Arbeit liefert damit Analyseergebnisse für rhythmische Komponenten von Säuglingsvokalisationen im Verlauf der ersten drei Lebensmonate. Diese können als Ausgangswerte für künftige Studien mit Einschluss von Säuglingen mit orofazialen Malformationen dienen und dabei helfen, diagnostisch relevante Messgrößen zur frühzeitigen Identifikation von Risikokindern zu definieren.
Der adenovirale SOX9-Gentransfer induziert nach 3-wöchiger in vitro Pelletkultur die chondrogene Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen in Pelletkultur wirksamer als der TGFB1 Gentransfer mit geringerer Chondrozytenhypertrophie. Eine solche Technologie könnte zukünftig in vivo die Bildung von stabilerem hyalinem Knorpelregeneratgewebe ermöglichen.
In der vorliegenden Arbeit wurden mesenchymale Fettstammzellen aus humanem abdominalen Fettgewebe erwachsener weiblicher Spender (n = 4) isoliert und in vitro expandiert. Die isolierten mesenchymalen Fettstammzellen wurden auf stammzellspezifische Oberflächenmoleküle mit der Durchflusszytometrie und histologisch auf ihr Multidifferenzierungspotential untersucht. Weitere isolierte mesenchymale Fettstammzellen wurden in Fibringel resuspendiert und in einen Polyurethanschaum eingebracht. Diese Polyurethan-Fibrin-Konstrukte wurden über einen Zeitraum von 21 Tagen in einem chondrogenen Differenzierungsmedium unter der Zugabe der Wachstumsfaktoren TGF-β3 (50 ng/ml), BMP-6 (500 ng/ml) und IGF-I (100 ng/ml) kultiviert. Der Nachweis der chondrogenen Differenzierung und der Bildung einer knorpelähnlichen extrazellulären Matrix erfolgte molekularbiologisch durch die Untersuchung der Polyurethan-Fibrin-Konstrukte auf knorpelspezifische Marker-Gene mittels Real-Time-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und durch biochemische Analyse des DNA-, Glykosaminoglykan- und Kollagen-Gehalts. Zudem erfolgten histologische Färbungen mit Alzianblau und Safranin O sowie eine chromogene Immunhistochemie zur Darstellung der Extrazellularmatrix und knorpelspezifischer Proteine wie SOX-9. Um die angestrebte Biokompatibilität, Einheilung und Defektdeckung dieser chondrogen differenzierten Polyurethan-Fibrin-Konstrukte zu untersuchen, erfolgte zusätzlich ein in vivo-Versuch an Kaninchen mit autologen mesenchymalen Kaninchen-Fettstammzellen. Mesenchymale Kanichen-Fettstammzellen wurden aus dem Nackenfett von New Zealand white rabbits (n = 6) isoliert und vermehrt. Nach einer 2-wöchigen chondrogenen Vordifferenzierung der mesenchymalen Fettstammzellen in Polyurethan-Fibrin-Konstrukten durch Zugabe der Wachstumsfaktoren TGF-β3 (50 ng/ml) und BMP-6 (500 ng/ml) erfolgte die Implantation dieser Konstrukte in gestanzte, 4 mm große Knorpelläsionen der Kaninchenohrmuschel. Nach 3 und 6 Wochen wurden die chondrogen differenzierten Polyurethan-Fibrin-Konstrukte zur makroskopischen und histologischen Untersuchung durch Alzianblau- und Safranin O-Färbungen entnommen.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Anwendung des Sulfonyl-stabilisierten Methandiids 20-Li2 als Ligand in Übergangsmetallkomplexen. Dabei konnte 20-Li2 mit ver-schiedenen Übergangsmetallhalogeniden in Salzmetathesereaktionen umgesetzt werden. Insgesamt wiesen die synthetisierten Methandiid-basierten Komplexe flexible Bindungsverhältnisse bezüglich der MC-Bindung und unterschiedliche Koordinationsmodi der Sulfonyl-Gruppe auf, die die Stabilität und Reaktivität der Komplexe signifikant beeinflussten. In Abhängigkeit von der chemischen Natur des Metallfragmentes und der Co Liganden konnten Carbenkomplexe mit einer ylidischen M-C-Wechselwirkung (A) und solche mit einer echten M=C-Doppelbindung (B) zugänglich gemacht werden. Dabei gelang die Etablierung einer Vielzahl an neuen Komplexen sowohl mit frühen (Zirkonium) als auch späten (Palladium, Ruthenium, Iridium) Übergangsmetallen. Die synthetisierten Verbindungen zeigten dabei unterschiedliche strukturelle und elektronische Eigenschaften, was zu deren Unterteilung in die zwei Komplexklassen A und B führte. So konnte bei der Umsetzung von Methandiid 20-Li2 mit Zirkonocendichlorid die selektive Bildung des Zirkonocenkomplexes 50 beobachtet werden, bei dem NMR spektroskopische (z.B. Hochfeldverschiebung des 13C NMR-Signals des Carben-Kohlenstoffatoms) und röntgenstrukturanalytische (z.B. Pyramidalisierung des „Carben“-Kohlenstoffatoms) Untersuchungen erste Hinweise darauf lieferten, dass sich 50 nicht als Carbenkomplex mit einer Zr=C-Doppelbindung beschreiben lässt. Dies konnte durch quantenchemische Rechnungen bestätigt werden, wobei die „Natural Bond Orbital“-Analyse (NBO-Analyse) eine deutliche negative Ladung am zentralen Kohlenstoffatom (qc = 1.42) und somit dessen nukleophilen Charakter aufdeckte. Zusätzlich lieferten die Rechnungen eine deutlich positive Ladung am Zirkoniumatom (qZr = 1.35), weshalb die Zr-C-Interaktion in 50 am besten mit einer ylidischen Wechselwirkung beschrieben wird. Ähnliche Resultate konnten auch bei den aus den Umsetzungen von 20-Li2 mit [(PPh3)2PdCl2] bzw. [(PPh3)3RuCl2] erhaltenen Komplexen 51a bzw. 52-Int beobachtet werden. Wie für Verbindung 50 ergab die NBO-Analyse von 51a bzw. 52-Int zwar eine Bindung zwischen Metall- und Kohlenstoffatom, interessanterweise aber keine Wechselwirkung. Aufbauend auf der elektronischen Struktur von 51a bzw. 52-Int zeichnen sich die beiden Komplexe durch eine hohe Instabilität und Reaktivität aus. Dabei bildete 51a in Lösung diverse Zersetzungsprodukte, während der Ruthenium-Carbenkomplex 52-Int selektiv die Phenylgruppe des Sulfonyl-Substituentens in ortho Position unter Ausbildung der cyclometallierten Spezies 52 intramolekular deprotonierte. Das Cyclometallierungsprodukt 52 konnte in einer Ausbeute von 62% isoliert und vollständig charakterisiert werden.
Die schwache -Interaktion zwischen Metall- und Kohlenstoffatom konnte im Falle der Palladium- und Rutheniumkomplexe auf den Elektronenreichtum der späten Übergangsmetalle zurückgeführt werden, welcher durch die guten Donor- und schlechten Akzeptoreigenschaften der Phosphan-Liganden zusätzlich verstärkt wurde. Durch Austausch der Triphenylphosphan-Liganden in der Rutheniumdichlorid-Vorstufe gegen das Aren p-Cymol konnte die elektronische Natur am Metallfragment derartig beeinflusst werden, dass ein selektiver Zugang zu Ruthenium-Carbenkomplex 53 gelang. Verbindung 53 konnte in einer guten Ausbeute von 86% in Form eines dunkelvioletten Feststoffes isoliert und vollständig charakterisiert werden. Dass es sich bei 53 tatsächlich um einen Carbenkomplex mit einer M=C-Doppelbindung handelt, konnte mithilfe der Molekülstruktur im Festkörper, den NMR-spektroskopischen Daten und der berechneten elektronischen Struktur bestätigt werden. So wies 53 eine kurze Ru=C-Bindung und eine planare Koordinationsumgebung des zentralen Kohlenstoffatoms [Winkelsumme: 358.9(1) Å] auf. Zusätzlich sprachen die im Vergleich zu Methandiid 20-Li2 verlängerten P-C- und C-S-Abstände für geschwächte elektrostatische Wechselwirkungen im Ligand-Rückgrat und somit für einen effizienten Elektronentransfer vom Methandiid zum Metall. Die NBO-Analyse ergab sowohl eine - als auch -Wechselwirkung der M-C-Bindung mit einer nur leichten Polarisierung zum Kohlenstoffatom. Ähnliche Beobachtungen (kurzer Ir-C-Abstand, Planarität am Kohlenstoffatom, reduzierte elektrostatische Wechselwirkungen im Ligand-Rückgrat, NBO-Analyse) wurden ebenfalls für den Iridium-Carbenkomplex 53 gemacht.Die negativere Ladung am Carben-Kohlenstoffatom wies hierbei allerdings auf einen leicht ylidischeren Charakter der MC-Bindung als im Ruthenium-Analogon 53 hin.
Aufbauend auf der elektronischen Natur der M=C-Bindung ergaben sich unterschiedliche Reaktivitäten der Carbenkomplexe. Während der Zirkonocenkomplex 50 gegenüber Aldehyden, Ketonen und Disulfiden entweder keine Reaktivität oder Zersetzung zum zweifach protonierten Liganden zeigte, erfolgte ausgehend von Ruthenium-Carbenkomplex 52-Int die intramolekulare CH-Aktivierung zu 52. Im Gegensatz dazu konnte der Ruthenium-Carbenkomplex 53 in einer Vielzahl von EH-Bindungsaktivierungen eingesetzt werden.
Dabei konnten zahlreiche E-H-Bindungen bei Raumtemperatur aktiviert und das nicht-unschuldige Verhalten des Methandiid-Liganden unter Beweis gestellt werden. So konnten die O-H- und N-H-Bindungen in einer Serie von Alkoholen und Aminen, die P-H-Bindung in sekundären Phosphanoxiden und die hydridischen SiH- und BH-Bindungen in Silanen und Boranen durch 53 gespalten werden. Durch röntgenstrukturanalytische Aufklärung der Molekülstrukturen im Festkörper konnte gezeigt werden, dass die Bindungsaktivierung im Allgemeinen unter 1,2-Addition der Substrate auf die Ru=C-Doppelbindung unter Bildung der entsprechenden cis-Additionsprodukte erfolgte. Die Aufhebung der Metall-Kohlenstoffdoppel- zu einer -einfachbindung machte sich in einer Verlängerung der Ru=C-Bindung von 1.965(2) Å in 53 auf etwa 2.2 Å bemerkbar. Zudem konnte in allen Molekülstrukturen der Aktivierungsprodukte eine Pyramidalisierung des ehemals planaren Carben-Kohlenstoffatoms detektiert werden.
Bezüglich der Regioselektivität verliefen die Umsetzungen mit Substraten, in denen das Wasserstoffatom einen protischen (O-H, N-H-Bindungen) bzw. mäßig protischen/hydridischen (P-H-Bindungen) Charakter aufweist, erwartungsgemäß unter Protonierung des nukleophilen Carben-Kohlenstoffatoms. Interessanterweise führten die O-H- und N-H-Aktivierungsreaktionen z.T. zur Ausbildung eines Gleichgewichts zwischen Carbenkomplex und Additionsprodukt. Dabei konnte ein derartiger Gleichgewichtsprozess in der Chemie Methandiid-basierter Carbenkomplexe bisher nicht beobachtet werden, was die außerordentliche Stabilität des Rutheniumkomplexes 53 unterstreicht. Diese Reversibilität wurde bspw. anhand der Umsetzung von Komplex 53 mit p Methoxyphenol mittels VT-NMR-Studien untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass sich das Gleichgewicht beim Abkühlen auf 80 °C gemäß entropischer Effekte fast vollständig auf die Seite des Additionsproduktes verschieben lässt, während beim Erwärmen auf Raumtemperatur das Gleichgewicht auf der Seite des Carbenkomplexes liegt. Ähnliche Gleichgewichtsprozesse konnten bei der N-H-Aktivierung beobachtet werden. Bei der Aktivierung von Ammoniak konnte das Additionsprodukt 60 nicht isoliert werden, da auch hier ein stark temperaturabhängiges Gleichgewicht vorlag, wobei erst ab 90 °C das Gleichgewicht vollständig auf der Seite des Aktivierungskomplexes 60 lag. Daher konnte 60 nicht isoliert und eindeutig identifiziert werden. In folgenden Arbeiten sollte die Isolierung von 60 im Festkörper angestrebt und somit dessen Existenz nachgewiesen werden. Zudem könnten auch hier Übertragungsreaktionen des aktivierten Ammoniaks auf ungesättigte Substrate durchgeführt werden.
Überraschenderweise zeigte die Si-H-Bindungsaktivierung von unterschiedlich substituierten aliphatischen und aromatischen Silanen ein analoges Reaktionsmuster und führte zur selektiven Bildung der entsprechenden Silylkomplexe 66a-66f anstelle der aufgrund der Polaritäten zu erwartenden Hydrido-Spezies. Mittels DFT-Rechnungen konnte gezeigt werden, dass der Reaktionsmechanismus der SiH-Aktivierung nicht über eine konzertierte 1,2-Addition, sondern über einen zweistufigen Prozess verläuft. Dabei ermöglichen die flexiblen Koordinationseigenschaften des Liganden in 53 eine oxidative Addition der Si-H-Bindung an das Ruthenium-Zentrum, auf die ein Hydrid-Transfer zum Methandiid-Kohlenstoffatom folgt. Neben einfachen Bindungsaktivierungen wurde das Potential der synthetisierten Silylkomplexe 66a-66c in Hydrosilylierungsreaktionen untersucht. In diesem Zusammenhang wurde die Hydrosilylierung von Norbornen angestrebt. Während bei Raumtemperatur keine Reaktion stattfand, konnte nach Erhöhung der Temperatur auf 80 °C das gewünschte Hydrosilylierungsprodukt 68 zwar mittels GC-MS-Analytik nachgewiesen werden, jedoch entstand bei den gewählten Reaktionsbedingungen das ROMP-Produkt 69 als Hauptprodukt. In weiterführenden Arbeiten müssen noch Optimierungsversuche der Reaktionsbedingungen zu einem selektiveren Umsatz zum Hydrosilylierungsprodukt durchgeführt werden.
Interessante Ergebnisse lieferten zudem die Umsetzungen des Ruthenium-Carbenkomplexes 53 mit Boranen und verschiedenen Boran-Lewis-Basen-Addukten. Dabei führte die Reaktion von 53 mit Catecholboran zur Bildung des Hydridokomplexes 73, dessen Molekülstruktur im Festkörper bestimmt werden konnte. Jedoch konnte der Komplex aufgrund seiner Instabilität in Lösung bisher nicht vollständig NMR-spektroskopisch und mittels Elementaranalytik charakterisiert werden. Im Gegensatz zur Si-H-Aktivierung findet hier die Addition entsprechend der Polarität der B-H-Bindung statt. Erstaunlicherweise führte die BH Bindungsaktivierung in Pinakolboran jedoch nicht zu einer zu 73 analogen Hydrid-Spezies. Der NMR-spektroskopische Verlauf der Umsetzung deutete zunächst auf die Bildung des BH-Additionsproduktes unter Protonierung des PCS-Rückgrats hin, welches sich in eine andere, bisher nicht identifizierbare Spezies umwandelte. Wiederum zu einem anderen Ergebnis führte die Umsetzung von 53 mit BH3∙SMe2. Durch Insertion eines Borans in die Thiophosphoryl-Einheit unter Aktivierung der B-H-Bindung wurde hierbei Komplex 76 gebildet, der als zentrales Strukturmotiv einen P–B–S–Ru–C-Fünfring aufwies.
Neben der Spaltung polarer E-H-Bindungen gelang außerdem die Aktivierung der unpolaren Bindung in Diwasserstoff unter Bildung des Hydridokomplexes 77. Mittels Röntgenstrukturanalyse konnte auch hier eine cis-Addition von H2 auf die RuC-Doppel-bindung bestätigt und das Signal des hydridischen Wasserstoffatom eindeutig im 1H NMR-Spektrum der Verbindung bei H = 6.62 ppm detektiert werden. Interessanterweise konnte Verbindung 77 ebenfalls durch Dehydrierung von iso Propanol bzw. Ameisensäure (HCOOH) unter Abspaltung von Aceton bzw. CO2 synthetisiert werden.
Aufbauend auf der beobachteten Dehydrierung von iPrOH unter Bildung des Hydridokomplexes 77 wurde der Frage nach einer möglichen Anwendung des Carbenkomplexes 53 in der katalytischen Transferhydrierung von Ketonen zu Alkoholen nachgegangen. Obgleich die Aktivierung von H2 bzw. die Dehydrierung von iPrOH keine Reversibilität aufwies, sollte ein Katalysezyklus basierend auf einem Wechselspiel zwischen Carben- 53 und Hydridokomplex 77 mit iPrOH als Wasserstoffquelle realisierbar sein. Diesbezüglich lieferten erste Reduktionsversuche von Acetophenon zu 1 Phenylethanol mit 53 und KOtBu als Hilfsbase allerdings schlechte Alkohol-Ausbeuten im Vergleich zu literaturbekannten, übergangsmetallkatalysierten Transferhydrierungen. Ein Katalyseansatz mit 0.50 mol-% 53 und 19 mol-% KOtBu ergab nach 24 h bei 75 °C eine Alkohol-Ausbeute von gerade einmal 55%. Zudem konnte eine starke Abhängigkeit der Umsätze von der eingesetzten Basenmenge beobachtet werden, was auf eine konkurrierende, Basen-induzierte Reduktion hindeutete. Eine Optimierung der Katalysebedingungen gelang durch Zugabe von Triphenylphosphan. Mithilfe des Additivs konnte innerhalb von 12 h bei 75 °C mit 0.50 mol-% 53, 6.20 mol-% KOtBu und 6.20 mol-% PPh3 ein nahezu quantitativer Umsatz (94%) von Acetophenon zu 1-Phenylethanol beobachtet werden. Sogar eine Verringerung der Basen- und Phosphanmenge auf 1.60 und 1.10 mol-% reichte aus, um Ausbeuten von 90% zu erreichen (Abb. 4.5., rechts). Dabei konnte Rutheniumkomplex 53 als erster Methandiid-basierter Carbenkomplex mit katalytischem Potential in Transferhydrierungen etabliert werden. Außerdem beschränkte sich die katalytische Aktivität von 53/PPh3 nicht nur auf die Reduktion von Acetophenon, sondern konnte auch erfolgreich auf weitere aromatische und aliphatische Ketone übertragen werden.
Mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen des Katalyseverlaufs gelang ein Nachweis der katalytisch aktiven Spezies im Katalysezyklus. So konnte bei 75 °C zunächst die erwartungsgemäße Entstehung des Hydridokomplexes 77 beobachtet werden. Dieser setzte sich anschließend mit PPh3 zum cyclometallierten Phosphankomplex 52 um. Aufbauend auf diesen Beobachtungen wurde ebenfalls Komplex 52 hinsichtlich seines katalytischen Potentials in der Reduktion von Acetophenon untersucht, wobei noch bessere Umsätze als mit dem Katalysator 53/PPh3 beobachtet wurden. Hierbei konnte bereits nach 3 h mit 0.50 mol-% 52 und 1.60 mol-% KOtBu eine Ausbeute von 95% erzielt werden. Zudem führten Ansätze mit 52 auch ohne Zugabe einer Base zu Umsätzen von ca. 40%. Eine Übertragung der Katalysebedingungen auf die Reduktion weiterer Keton-Derivate lieferte ebenfalls gute Ergebnisse und ergab Alkohol-Ausbeuten zwischen 72% und 96%.
Die für Ruthenium-Carbenkomplex 53 gefundene Reaktivität und das nicht-unschuldige Verhalten des Methandiid-Liganden konnten außerdem auch für Iridium-Carbenkomplex 55 beobachtet werden. So konnten analoge NH, PH- und SiH-Additionsprodukte selektiv synthetisiert und in guten Ausbeuten (etwa 60-90%) analysenrein erhalten werden.
In Analogie zu Rutheniumkomplex 53 führte die Aktivierung von Substraten mit unterschiedlichen E-H-Bindungen entsprechend der Ladungsverteilung im Ir+C--Fragment zur Protonierung der PCS-Brücke in 55. Dabei wiesen auch hier die Additionsprodukte im Allgemeinen eine cis-Anordnung der vorherigen E-H-Einheit auf. Einzige Ausnahme stellte das mit p-Nitroanilin gebildete NH-Aktivierungsprodukt 61b dar. Hierbei konnte mittels Röntgenstrukturanalyse eine trans-Anordnung der Amido-Einheit und des PCHS-Brückenprotons detektiert werden, die durch Ausbildung einer Wasserstoffbrückenbindung zwischen der Amido-NH- Einheit und dem Sauerstoffatom des Sulfonyl-Substituentens begünstigt wird. Zudem konnte für die Bildung von 61b ein bei Raumtemperatur reversibler Reaktionsprozess unter Rückbildung des Carbenkomplexes 55 und Abspaltung von p-Nitroanilin beobachtet werden. In künftigen Experimenten sollte untersucht werden, ob aufgrund der Reversibilität katalytische Hydroaminierungen mit 61b realisierbar sind.
Trotz des hydridischen Charakters des Si-H-Wasserstoffatoms in Silanen wurden auch mit Carbenkomplex 55 ausschließlich die SiH-Bindungsaktivierungskomplexe 71a-71c gebildet. Zudem konnte bei der Aktivierung von Triphenylsilan zwar das Additionsprodukt 71a mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen in der Reaktionslösung nachgewiesen werden, jedoch setzte sich dieses bereits bei Raumtemperatur zum cyclometallierten Komplex 72 um. Interessanterweise resultierten die Aktivierung von H2 und die Dehydrierung von iPrOH ebenfalls in 72. Mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen des Reaktionsverlaufes konnte hierbei gezeigt werden, dass die Cyclometallierung ausgehend von dem in situ gebildeten Iridium-Hydridokomplex 79 stattfindet. Deuterierungsexperimente mit iPrOH-d8 belegten außerdem, dass die Protonierung der PCS Brücke durch iPrOH und nicht durch direkte ortho-C-H-Aktivierung der Sulfonyl-Phenyl-Gruppe erfolgt. Die Isolierung des Iridium-Hydridokomplexes 79 war aufgrund seiner schnellen Umsetzung zu 72 daher nicht möglich.
Die Nukleophilie des Carben-Kohlenstoffatoms und die ausgezeichnete M=C-Wechselwirkung in Ruthenium-Carbenkomplex 53 ermöglichten neben EH-Bindungsaktivierungen außerdem [2+2]-Cycloadditionsreaktionen mit Iso- und Thioisocyanaten. In diesem Zusammenhang konnten mit tert-Butyl- und Phenylisocyanat die Cycloadditionsprodukte 80a und 80b synthetisiert, in guten Ausbeuten isoliert (79% bzw. 80%) und vollständig charakterisiert werden. Die mittels Röntgenstrukturanalyse durchgeführte Aufklärung der Molekülstruktur von 80a im Festkörper bestätigte die Ausbildung eines C-Ru-N-C-Vierringes als zentrales Strukturmotiv, was mit literaturbekannten Umsetzungen dieser Art übereinstimmt. Mit tert-Butyl- und Phenylthioisocyanat hingegen wurden die Iminkomplexe 81a/b unter Addition der Ruthenium-Kohlenstoff-Doppelbindung an das CS-Fragment im Thioisocyanat erhalten. Dabei konnte die Ausbildung eines C-Ru-S-C-Vierringes als zentrales Strukturmotiv beobachtet werden.
Insgesamt folgte die Selektivität der gebildeten [2+2]-Cycloadditionsprodukte 80a/b und 81a/b den Prinzipien des HSAB-Konzeptes, wonach jeweils das weichere Atom des Heteroallens an das Ruthenium-Zentrum bindet. Obgleich die Reaktivität Methandiid-basierter Carbenkomplexe mit verschiedenen Heteroallenen bereits in der Literatur beschrieben wurde, stellte die Umsetzung mit Thioisocyanaten zu 81a/b ein bisher unbekanntes Reaktionsverhalten dieser Verbindungsklasse dar.
Neben der Anwendung des Methandiids 20-Li2 als Ligand für die Synthese neuer Übergangsmetallkomplexe erwies sich das Dianion außerdem als geeignet für die Darstellung des Li/Cl-Carbenoids 83. Dabei konnte 83 zum einen durch Oxidation von 20-Li2 mit Hexachlorethan (C2Cl6) und zum anderen durch Metallierung des chlorierten Liganden 82 synthetisiert und in guten Ausbeuten (67-82%) als farbloser, kristalliner Feststoff isoliert werden. Verbindung 83 erwies sich dabei als ein seltenes, bei Raumtemperatur stabiles Li/Cl-Carbenoid. Aufgrund der Stabilität im Festkörper als auch in Lösung bei Raumtemperatur konnte 83 zudem NMR-spektroskopisch und mittels Elementaranalytik vollständig charakterisiert werden. Ebenfalls gelang die Aufklärung der Molekülstruktur von 83 im Festkörper. Diese zeigte keinen direkten Kontakt zwischen dem Carbenoid-Kohlenstoff- und Lithiumatom und lieferte damit neben der elektronischen Stabilisierung eine Erklärung für die beobachtete Stabilität von 83. Dabei beteiligt sich das Ligandsystem durch Koordination der Sulfonyl-Gruppen an das Lithiumatom erheblich an der Stabilisierung, sodass eine Lithiumchlorid-Eliminierung erschwert wird. Außerdem zeigte die Molekülstruktur keine Verlängerung der C-Cl-Bindung, wie es für unstabilisierte Carbenoide in der Literatur beschrieben wird. Diese Tatsache und die im 13C-NMR-Spektrum beobachtete Abschirmung des Carbenoid-Kohlenstoffatoms im Vergleich zur chlorierten Vorstufe 82 lieferten erste Anzeichen für einen geringen carbenoiden Charakter von 83. Außerdem bestätigten quantenchemische Rechnungen keine signifikante Polarisierung der CCl-Bindung.
Die durch die Stabilisierung resultierende Verringerung des carbenoiden Charakters und somit der Ambiphilie spiegelte sich auch in der Reaktivität von 83 wider. So konnte Verbindung 83 nicht als Cyclopropanierungsreagenz verwendet werden, wie es zumeist für klassische Carbenoide der Fall ist. Gegenüber Elektrophilen wie Methyliodid oder Chlordiphenylphosphan reagierte 83 in Analogie zu Organolithiumbasen zu den Verbindungen 84a und 84b.
Jedoch konnte 83 als Carbenvorstufe zur Synthese des Palladium-Carbenkomplexes 51a unter LiCl-Eliminierung eingesetzt werden, was den leicht vorhandenen carbenoiden Charakter von 83 wiedergibt. Zudem wurde 83 hinsichtlich seines Aktivierungspotentials von EE-Bindungen untersucht. Während die Aktivierung der BH-Bindung in Boranen und die BB-Bindung in Diboranen nicht gelang, konnte die SS-Bindung in 2,2‘-Dipyridyl- und 4,4‘-Dipyridyldisulfid gespalten und Verbindung 90 analysenrein erhalten werden (Schema 4.8.). Studien zur Aufklärung dieses Reaktionsverhaltens stehen jedoch noch aus.
Bezüglich der Aktivierung von P-H-Bindungen in unterschiedlich substituierten aromatischen Phosphanen konnte für 83 eine zu einem Silyl-stabilisierten Carbenoid analoge Reaktivität gefunden werden. Hierbei erfolgte keine Addition der P-H-Bindung an das carbenoide Kohlenstoffatom, sondern die selektive Dehydrokupplung der Phosphane zu Diphosphanen unter LiCl-Eliminierung. Diese überraschende und bis dato für Carbenoide unbekannte Reaktivität erfolgte unter milden Reaktionsbedingungen (Raumtemperatur) und ohne Einsatz von Übergangsmetallkatalysatoren.
Insgesamt konnte für Verbindung 83 ein vielfältiges Reaktionsverhalten gefunden werden. Neben dessen Eignung als Carbenvorstufe bei der Synthese von Übergangsmetall-Carbenkomplexen, konnte die Spezies in der Aktivierung von SS- und PH-Bindungen eingesetzt werden. In zukünftigen Reaktivitätsstudien sollte das beobachtete Potential auf weitere Substrate übertragen werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde nach Wegen gesucht, den Import peroxisomaler Matrixproteine, der über ein peroxisomales Targeting Signal Typ 2 gesteuert wird, zu messen. Es war vorgesehen, in erster Linie einen enzymchemischen Nachweis zu etablieren, da diese Methode den Vorteil einer Quantifizierbarkeit der Aktivität der gemessenen Enzyme bietet und somit Rückschlüsse auf den Grad einer Beeinträchtigung des Importes zulassen würden. Von dem Test wurde eine Sensitivität gefordert, die eine Messung auch in Homogenaten kultivierter Zellen, insbesondere von CHO-Zellen, erlaubt. Dieses war deswegen gefordert, weil der Test zur Charakterisierung induzierter CHO-Zell-Mutanten eingesetzt werden sollte, die die Merkmale eines PTS 2-Import-Defektes aufweisen. Dieser Nachweis sollte durch eine Messung der Phytanoyl-CoA-Hydroxylase erfolgen. Dieses Enzym ist eines von drei derzeit bekannten Proteinen, die eine PTS 2 besitzen und über diesen Weg importiert werden. Das Substrat für die Hydroxylase war als Phytansäure mit einer 2,3-3H-Markierung in der Arbeitsgruppe vorrätig und wurde für den Test zum CoA-Thioester chemisch umgesetzt. Nach erfolgter enzymatischer Umsetzung von Phytonoyl-CoA zu a-Hydroxyphytanoyl-CoA durch die Hydroxylase waren dann sowohl Edukt wie auch das Produkt durch eine radioaktive Markierung gekennzeichnet und konnten nach einer dünnschicht-chromatographischen Trennung über Kieselgel durch einem Radiodünnschichtscanner nachgewiesen werden. Zunächst wurde mit Hilfe von Homogenaten aus Rattenlebergewebe ein bereits beschriebenes Verfahren zur Messung der Phytanoyl-CoA-Hydroxylase optimiert. Es stellte sich jedoch heraus, daß die Sensitivität dieses Testes nicht hoch genug ist, um die Hydroxylase-Aktivität in Homogenaten kultivierter CHO-Zellen zu messen. An dieser Stelle wurde die Etablierung eines immunchemischen Nachweises begonnen. Hierzu sollten Antikörper gegen die Hydroxylase des chinesischen Zwerghamsters, des Ursprungsorganismus der CHO-Zellen, generiert werden. Eine Reinigung des Enzyms kam nicht in Betracht, weil die Hamster nicht im Labortierhandel erhältlich waren. Folglich musste die cDNA der Hydroxylase aus einer Hamster-cDNA-Bank kloniert werden, nachdem sie durch ihre bekannten Homologe aus Mensch und Maus identifizierbar war. In den verfügbaren cDNA-Banken fand sich keine vollständige Sequenz, so daß mit einer partiellen Sequenz ohne 5´-Ende weitergearbeitet werden musste. Es bot sich im Institut die Möglichkeit, aus dieser Sequenz Pepetide zu bestimmen, die mit hoher Wahrscheinlichkeit stark immunogen wirken. Solche Peptide wurden synthetisiert und nach Koppelung an Trägerproteine neuseeländischen weißen Kaninchen geimpft. Im Elisa wies das Antiserum zum Zeitpunkt seiner Gewinnung einen Titer von etwa 1:10000 auf, zeigte aber im Westernblot neben einer starken Detektion in Laufweite der Hydroxylase auch eine unspezifische Anfärbung der Proben. In der nun durchgeführten Affinitätsreinigung des Antiserums über einer mit den antigenen Peptiden beladenen Säule tauchte das Problem auf, daß die Antikörper so fest binden, daß sie von ihren Antigenen nicht mehr ohne dentaturierende Bedingungen zu lösen waren. Für die weitere Arbeit sollte sich nun eine affinitätschromatographische Reinigung über Peptide, die den Antikörper mit geringerer Avidität binden, anschließen, so daß nach Trennung der Immunkomplexe native Antikörper isoliert werden könnten. Hierzu wäre ein Epitop-mapping wünschenswert, damit auf dieser Grundlage Peptide mit den geforderten Eigenschaften synthetisiert werden können.
Die vorliegende Arbeit überprüft an einem nach Alter, Geschlecht, Barthel-Index und Mini-Mental-State-Test gematchten geriatrischen Patientenkollektiv mit erstmaligem Schlaganfall die Wirksamkeit einer vorausgegangenen Akutbehandlung an einer Stroke Unit (n=59) gegenüber einer allgemeinen (internistischen oder neurologischen) stationären Akutbehandlung (n=59) für die Prognose im Laufe einer nachfolgenden geriatrischen Rehabilitationsbehandlung. Hintergrund dieser Frage ist der erhöhte ökonomische Druck im Gesundheitswesen, der eine Effizienzprüfung einer personell, technisch und logistisch aufwändigeren und damit teureren Behandlung auf einer Spezialstation verlangt. Bei Anwendung zahlreicher funktioneller Skalen und Erhebung einiger sozioökonomischer Faktoren zeigte sich auf Signifikanzniveau, dass die auf Stroke Unit Vorbehandelten bei Aufnahme in die Rehabilitation motorisch schwerer beeinträchtigt waren (timed up and go-Test p=0,044, Lachs-Test p=0,34) und sich dann ausgeprägter (Transferleistung p=0,024) auf ein bei Rehabilitationsende schließlich vergleichbares Leistungsniveau verbesserten. Die ursprünglich geplante Langzeiteffizienzbetrachtung im Gruppenvergleich scheiterte an Datenschutzbedenken. Gesundheitsökonomisch relevant ist, dass die Vorverweildauer im Akutkrankenhaus bei Stroke Unit-Patienten sechs Tage kürzer war, die Rehabilitationsdauer allerdings vier Tage länger. Weitergehende Kostenbetrachtungen scheiterten am Unwillen zur Leistungsoffenlegung verschiedener Beteiligter im Gesundheitssystem. Eine plausible Erklärung für diese positive motorische Leistungsweiterentwicklung nach Stroke Unit-Vorbehandlung kann in einer frühzeitigeren und effektiveren Anstrengung durch Krankengymnastik, Ergotherapie, Logopädie, aktivierende Pflege, „enriched environment“ gesucht werden, die sich positiv auf die Plastizität im Gehirn als wesentliche Bedingung zur Funktionswiedergewinnung auswirken könnte, was aber noch umstritten ist und Ziel weiterer Untersuchungen sein muss.
Der Schreibkrampf ist eine Form der fokalen Handdystonie, die durch anhaltende, unwillkürliche Verkrampfung der Hand beim Schreiben gekennzeichnet ist und zu unnatürlicher, zum Teil statischer und schmerzhafter Handhaltung führt. Bei prädisponierten Personen kann dieser nach exzessiver Wiederholung von stereotypen Bewegungen auftreten. Bewegungen und sensible Stimulation führen durch Mechanismen neuronaler Plastizität zu dynamischer Modulation sensibler und motorischer kortikaler Repräsentationen. Wird neuronale Plastizität nicht in natürlichen Grenzen gehalten, kann es zu veränderten, entdifferenzierten neuronalen Repräsentationen wie sie bei fokaler Handdystonie gefunden werden, führen. Zelluläre Kandidatenmechanismen für die Bildung neuronaler Engramme sind die Langzeitpotenzierung und –depression (LTP / LTD) neuronaler Synapsen. Wir verwendeten die als ein Modell für assoziative LTP und LTD beim Menschen entwickelte assoziative Paarstimulation (PAS). Mit dieser Methode untersuchten wir die zeitlichen und räumlichen Eigenschaften neuronaler Plastizität des Motorkortex bei Schreibkrampf-Patienten. Eine niederfrequente elektrische Stimulation eines peripheren Nerven (N. medianus (MN) oder N. ulnaris (UN)) wurde wiederholt (0,1Hz, 180 Reizpaare) mit einer transkraniellen Magnetstimulation (TMS) über dem homotopen kontralateralen Motorkortex mit einem Zeitintervall von 21,5ms (MN-PAS21.5; UN-PAS21.5) oder 10ms (MN-PAS10) kombiniert. Bei MN-PAS21.5 und MN-PAS10 wurde die optimale Spulenposition so gewählt, dass das magnetisch evozierte motorische Potential (MEP) im kontralateralen M. abductor pollicis brevis (APB) eine maximale Größe annahm, für UN-PAS21.5 wurde die Spule über dem "Hotspot" des M. abductor digiti minimi (ADM) platziert. Zehn Schreibkrampf-Patienten (Alter 39±9 Jahre; Mittelwert±Standardabweichung) und 10 gesunde bezüglich Alter und Geschlecht angepasste Probanden wurden untersucht. Veränderungen der Exzitabilität wurden mittels TMS bis zu 85 min nach der jeweiligen Intervention gemessen. Nach MN-PAS21.5 oder UN-PAS21.5 stieg die Amplitude der MEPs bei den gesunden Probanden nur in den Muskeln, die homotope externe PAS Stimulation erhalten hatten (APB Zielmuskel für MN; ADM für UN), nicht aber in Muskeln, die nicht homotop stimuliert worden waren. Im Gegensatz dazu stiegen bei Schreibkrampf-Patienten nach MN-PAS21.5 oder UN-PAS21.5 die Amplituden der APB und ADM-MEPs unabhängig von dem Ort der peripheren oder zentralen Stimulation. Bei Schreibkrampf-Patienten war eine frühere, stärkere und längere Zunahme der kortikalen Exzitabilität im Vergleich zu den Kontrollen zu verzeichnen. Qualitativ ähnliche Beobachtungen konnten in umgekehrtem Sinne (frühere und längere Abnahme der Exzitabilität im homo- und heterotopen Muskel) nach MN-PAS10 gemacht werden. LTP- und LTD-ähnliche Plastizität ist bei Schreibkrampf-Patienten demnach gesteigert und die normale strenge topographische Spezifität PAS-induzierter Plastizität aufgehoben. Diese maladaptive Plastizität könnte ein Bindeglied zwischen repetitiven Bewegungen und gestörter sensomotorischer Repräsentation darstellen, damit zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie der Dystonie beitragen und letztendlich mögliche therapeutische Konsequenzen implizieren.
Adipositas ist in der heutigen Gesellschaft ein zunehmendes Gesundheitsproblem, das vor allem aufgrund der vielen Folgeerkrankungen wie Typ 2 Diabetes, Bluthochdruck, degenerative Gelenkerkrankungen etc. und der psychosozialen Folgen auch aus wirtschaftlicher Sicht immer mehr Bedeutung erlangt. Die konservative Therapie dieser chronischen Erkrankung gestaltet sich jedoch schwierig. Allein mittel- bis langfristige Programme mit Kombination von Ernährungs-, Bewegungs- und Verhaltenstherapie scheinen eine gewisse Aussicht auf Erfolg zu haben, wobei Modelle, die sich nur auf eine dieser Therapiesäulen stützen, aus ganzheitlicher Sicht deutlich im Nachteil sind. ADIPOSITIV ist ein interdisziplinäres, auf ein Jahr angelegtes Projekt, welches alle Ansatzpunkte der Adipositastherapie miteinander verbindet. Ziel war, eine relevante Gewichtsreduktion der Projektteilnehmer zu erreichen, ohne dass es zu einer ungünstigen Veränderung der Körperzusammensetzung kommt. Dies wurde durch Bioelektrische Impedanzanalyse (BIA) kontrolliert. Ebenso wurden Labor- und Vitalparameter bestimmt, ärztliche Untersuchungen mit Leistungsanalysen sowie Gewichtskontrollen und psychologische Tests durchgeführt. Das Programm beinhaltete ernährungs-, bewegungs- und psychotherapeutische Gruppeninterventionen, wobei die Teilnahme an den psychologischen Gruppen auf freiwilliger Basis erfolgte. Gegenstand dieser Arbeit ist die Untersuchung von Veränderungen in verschiedenen psychosozialen Bereichen innerhalb eines Jahres mittels entsprechender Fragebögen. Die untersuchten Bereiche waren Essverhalten, Depressivität, Selbstakzeptanz und Körperwahrnehmung. Neben einer deutlichen Reduktion des BMI im Gesamtdurchschnitt, kam es auch im Bereich der psychosozialen Fragestellungen zu relevanten und zum Teil signifikanten Veränderungen. So zeigte sich im Bereich Essverhalten eine deutliche Entwicklung in Richtung „normales“ Verhalten vor allem im Sinne einer geringeren Störbarkeit und größeren kognitiven Kontrolle bei abnehmendem Hungergefühl und geringerer Belastung durch das Übergewicht. In den Bereichen Depressivität und Selbstakzeptanz fanden sich erst nach Differenzierung der Projektteilnehmer in „gute“ und „schlechte“ Abnehmer signifikante Ergebnisse insofern, dass die „guten“ Abnehmer weniger depressiv werden und eine höhere Selbstakzeptanz erreichen. Bei der Körperwahrnehmung zeigen sich am Ende des Projekts nur geringe, nicht signifikante Unterschiede zum Beginn. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Teilnehmer an dem Projekt ADIPOSITIV im Durchschnitt eine gute Gewichtsreduktion bezogen auf den BMI er-reichten und sich hinsichtlich der untersuchten psychosozialen Befunde zum Teil deutlich verbessern bzw. im Sinne einer „Normalisierung“ verändern konnten.
Eine schwerwiegende Nebenwirkung aller Opioide in der Therapie akuter und chronischer Schmerzen ist die Hemmung der Darmmotilität. In der vorliegenden Arbeit wird untersucht, ob und ggf. über welche Mechanismen die nichtopioidergen Analgetika Paracetamol, Metamizol, Acetylsalicylsäure und das partiell opioiderge Tramadol die Darmperistaltik beeinflussen. Die Experimente wurden an Dünndarmsegmenten des Meerschweinchens in vitro durchgeführt. Ein wesentliches Ergebnis der Arbeit ist, dass Paracetamol die Dünndarmperistaltik konzentrationsabhängig vorübergehend hemmt. Durch Vorbehandlung mit Antagonisten und Inhibitoren der vermuteten Signaltransduktionswege wurden die Mechanismen der Hemmung untersucht. Durch Naloxon und Apamin konnte die hemmende Wirkung von Paracetamol reduziert werden, was zeigt, dass enterische opioiderge Transduktionswege sowie eine Aktivierung von small conductance Ca2+-activated Kaliumkanälen beteiligt sind. Enterisches Stickstoffmonoxid (NO), die Cyclooxygenase und Serotonin spielen dabei als Transduktionsmechanismen keine Rolle. Metamizol und Acetylsalicylsäure haben keinen hemmenden Einfluß auf die Dünndarmperistaltik. Razemisches Tramadol, die beiden Enantiomere (+)- und (-)-Tramadol sowie der Hauptmetabolit O-Desmethyltramadol hemmen konzentrationsabhängig die Darmmotilität; hierbei wirkt (+)-Tramadol stärker als (-)-Tramadol, beide aber deutlich geringer als O-Desmethyltramadol.. An der Wirkung von (+)- und (-)-Tramadol sind opioiderge und adrenerge Mechanismen beteiligt, die Wirkung von O-Desmethyltramadol wird durch Bindung an Opiatrezeptoren vermittelt.
Bei Patienten mit invasiver Aspergillose fanden sich gegenüber gesunden Probanden deutlich erhöhte Werte A. fumigatus spezifischer CD154+/CD4+ Zellen. Die Anwendbarkeit dieses Assays im klinischen Routinebetrieb und bei gegenüber A. fumigatus epxonierten Probanden und Patienten sollte in dieser translationalen Arbeit untersucht werden.
Für den vorbeschriebenen Assay zur Bestimmung CD154+/CD4+ Zellen aus aufgereinigten PBMCs zeigt diese Arbeit eine signifikant reduzierte Detektionsrate nach Blutprobenlagerung von über 2 Stunden. In der Literatur beschriebene Verfahren zur verlängerten Lagerungszeit von heparinisierten Blutproben mittels vorhergehender Dilution und Agitation ermöglichen keine Verlängerung präanalytischer Lagerungszeiten über 6 Stunden. Die Kryokonservierung frisch aufbereiteter PBMCs bei −20 C vor Bestimmung A. fumigatus spezifischer T-Zellen wird als Versandmöglichkeit in einem multizentrischen Setting gezeigt. Um die klinische Anwendbarkeit zu verbessern, wird ein Vollblutprotokoll zur Detektion A. fumigatus spezifischer CD154+/CD4+ Zellen demonstriert, das die Verwendung von bettseitig mit Vollblut beimpften Blutmonovetten mit vorgelegtem A. fumigatus-Lysat ermöglicht.
Die Anwendung des Assays zur Bestimmung A. fumigatus spezifischer T-Zellen wurde bei hämatoonkologischen Patienten vor und drei Monate nach Stammzelltransplantation untersucht. Insbesondere eine reduzierte Zellzahl der gemessenen Lymphozyten ist hier ein limitierender Faktor der erfolgreichen Messung. Aufgrund der generell nied- rigen Erfolgsrate von 20 % bzw. 54 % vor bzw. nach HSCT ist die Anwendbarkeit des Assays in diesem Kollektiv fraglich. Die Erhebung von Expositionsfaktoren gesunder Probanden gegenüber A. fumigatus ermöglicht die Einteilung in eine schwach und stark gegenüber A. fumigatus exponierte Gruppe mit signifikant erhöhtem Anteil A. fumigatus spezifischer CD154+/CD4+ Zellen. Hierzu trägt insbesondere das Vorliegen antigenspezifischer T-Gedächtniszellen als Korrelat einer langfristigen Exposition bei. Retrospektiv fand sich auch nach kurzfris- tiger beruflicher Exposition ein Anstieg CD154+/CD4+ spezifischer T-Zellen. Dies legt eine Verwendung CD154+/CD4+ spezifischer T-Zellen als Biomarker in Bereichen der umweltmedizinischen Abklärung von Schimmelpilzexposition oder der Diagnostik allergischer Erkrankungen nahe.
Rassismus wirkt in der Schule auf individueller, unterrichtlicher und institutioneller Ebene – häufig in subtilen und versteckten Formen. Zwar besitzt das Phänomen einen spezifischen historischen Ausgangspunkt und ist dadurch in seinen Wirkungsweisen (gerade auch in pädagogischen Kontexten) gut zu analysieren und somit folglich auch zu dekonstruieren, allerdings stößt die für eine pädagogische Auseinandersetzung zentrale Voraussetzung einer selbst- und machtreflexiven Herangehensweise bei Pädagoginnen häufig auf Widerstände und Ablehnung. Auch aufgrund der langjährigen Tabuisierung des Begriffs fand eine intensivere Auseinandersetzung mit Rassismus im deutschsprachigen Raum sowohl in der erziehungswissenschaftlichen Theorie wie auch in der pädagogischen Praxis erst ab den 1990er-Jahren statt. Bis heute besteht allerdings ein virulenter Forschungsbedarf für dieses Praxis- und Forschungsfeld in der spezifischen Schnittmenge der Gegenstandsbereiche Lehrerinnenfortbildung und Rassismus.
Die hier vorgelegte explorative Studie hatte zum Ziel, dieses Forschungsdefizit aufzuholen und beschäftigte sich deshalb mit der aktuellen Praxis der rassismusrelevanten Lehrerinnen- und Lehrerfortbildung in Deutschland, d.h. mit jenen Konzepten und Angeboten der sogenannten Dritten Phase, in welchen das Thema ‚Rassismus‘ eine explizite wie implizite inhaltliche Relevanz besitzt. Eine empirische Datenbasis konnte auf Grundlage von qualitativen Interviews mit Expertinnen, die für die Konzeption und/oder Durchführung solcher Fortbildungen verantwortlich sind, erhoben und mit Hilfe der Qualitativen Inhaltsanalyse ausgewertet werden. Durch eine Verdichtung des analysierten Materials konnten am Ende des Auswertungsprozesses fünf Kernhypothesen formuliert werden, welche belastbare Aussagen zur aktuellen Praxis der rassismusspezifischen Lehrerinnenfortbildung – also jener Seminare, in denen Rassismus explizit thematisiert wird – darstellen und somit Anknüpfungspunkte für möglichen Folgestudien bieten.
Die Forschung auf dem Gebiet der Parkinson-Erkrankung erlebt einen großen Wandel. Eindeutig ist mittlerweile, dass es zu kurz gefasst wäre diese Erkrankung auf die motorischen Symptome zu beschränken. In den letzten Jahren wurde durch intensive Forschung bewiesen, dass der idiopathische M. Parkinson eine multisystemische Erkrankung ist, welche verschiedene Teile des Nervensystems betreffen kann. Um die zugrundeliegende Pathophysiologie und die Beteiligung des autonomen Nervensystems bei M. Parkinson näher zu untersuchen, wurden für diese Studie 30 Patienten mit idiopathischem M. Parkinson, 19 Patienten mit atypischem Parkinsonsyndrom und 30 gesunde Probanden am Universitätsklinikum Würzburg und an der Paracelsus-Elena-Klinik Kassel rekrutiert. Um Beeinträchtigungen von groß-und kleinkalibrigen Nervenfasern einschätzen zu können, wurden eine Neurografie des N. suralis sowie eine quantitativ sensorische Testung durchgeführt. Zur Bewertung einer möglichen toxischen Komponente von Levodopa gegenüber einer direkten Schädigung peripherer Nerven durch p-α-Synuclein wurden am Vitamin B12 Stoffwechsel beteiligte Proteine im Blut bestimmt. Alle Patienten und Probanden erhielten Hautbiopsien an Unterschenkel, Oberschenkel, Rücken und Finger, um anschließend eine immunhistochemische Aufarbeitung der Präparate durchführen zu können. Einerseits wurde die Beteiligung somatosensibler Nervenfasern mithilfe der Auszählung intraepidermaler Nervenfasern (PGP 9.5) bewertet. Andererseits wurden die Schweißdrüsen auf Pathologien der sympathischen Nervenfasern (VIP, TH, SP, CGRP) und der sudomotorischen Synapsen (SNCA, Synaptophysin, SNAP 25) untersucht. Weiterhin wurde versucht p-α-Synuclein, als Biomarker der Parkinson-Erkrankung, in der Haut nachzuweisen.
Positive Ergebnisse konnten hinsichtlich pathologischer Prozesse an den Synapsen erzielt werden. Es zeigte sich sowohl eine Reduktion von nativem α-Synuclein (Unterschenkel, p=0,009 und Rücken, p=0,013), Synaptophysin (Unterschenkel, p=0,007) als auch SNAP 25 (Unterschenkel, p=0,023) an den untersuchten Schweißdrüsen der Patientengruppe. Bei der Untersuchung von SNAP 25 zeigte sich des Weiteren eine negative Korrelation zwischen der SNAP 25 Dichte im Unterschenkel und p-α-Synuclein (p=0,007). Bei der Suche nach p-α-Synuclein wurden beinahe 72% der Parkinson-Patienten positiv getestet, wohingegen keiner der gesunden Probanden p-α-Synuclein in der Haut zeigte. Weiterhin konnte bei 75% der positiv getesteten Patienten mit Multisystematrophie p-α-Synuclein an somatosensiblen Nervenfasern des subepidermalen Plexus nachgewiesen werden, wohingegen es bei den M. Parkinson Patienten nur 13% waren. Die Ergebnisse der zugrundeliegenden Arbeit zeigen, dass die Hautbiopsie als frühdiagnostisches Mittel und in der Differentialdiagnose ein hohes Potenzial hat. Die Erforschung von Pathologien an Synapsen wird in der Zukunft an großer Bedeutung gewinnen und scheint ein wichtiger Ansatz, um die Pathophysiologie des M. Parkinson genauer zu verstehen. Die Hautbiopsie könnte dabei von Vorteil sein, da sich Pathologien in vivo untersuchen lassen und man nicht auf Ergebnisse von Autopsien angewiesen ist.
Diese Arbeit vergleicht verschiedene Methoden zur Berechung der Lebenserkrankungswahrscheinlichkeit bei familiärem Brustkrebs. Dabei handelt es sich um Tabellen von Chang-Claude und die Computerprogramme Cyrillic Version 2.1 sowie IBIS Breast Cancer Risk Evaluation Tool. Es stellte sich heraus, dass sich die Ergebnisse der Modelle nicht wesentlich voneinander unterscheiden.
Neuerungen in Bildungssystemen können nur erfolgreich sein, wenn sie planmäßig implementiert werden. Maßgeblich ist hierfür, dass die Lehrkräfte über die entsprechenden professionellen Kompetenzen verfügen. Die vorliegende Arbeit untersucht diesen Zusammenhang am Beispiel der Implementation von Seminarfächern im bayerischem Gymnasium. Es wird identifiziert, welche neuen Herausforderungen Chemie-Lehrkräfte mit Einführung der Wissenschaftspropädeutischen (W-) und Projekt-Seminare (P-) bewältigen müssen. Aus Interviews mit Lehrkräften wurden per qualitativer Inhaltsanalyse nach Mayring die Anforderungen an das Professionswissen der Lehrkräfte identifiziert. Für die W-Seminare konnte dargestellt werden, dass eine erfolgreiche Wissenschaftspropädeutik häufig an fehlendem Fachwissen der Lehrkräfte zu Nature of Science Inquiry (NOSI) scheiterte. Analog fehlte den Lehrkräften in den P-Seminaren Fachwissen zu Projektmanagement, sodass sie dies weder umsetzten, noch erfolgreich vermitteln konnten. Um die Lehrkräfte bei der Bewältigung der Herausforderungen zu unterstützen, wurden vielfältige Möglichkeiten der Kooperation von Seminarfächern mit der Universität als externem Partner erprobt. Methodenwerkzeuge für eine systematische Wissenschaftspropädeutik wurden entwickelt und im Rahmen von Lehrerfortbildungen weitergegeben. Weiterhin wurde ein Lehr-Lern-Labor „Analyseverfahren der Chemie“ für W-Seminare konzipiert und wiederholt erfolgreich durchgeführt. Damit wurden Erkenntnisse der empirischen Studie in nachweislich praxistaugliche Konzepte umgesetzt, die die erfolgreiche Implementation der Seminarfächer unterstützen können.
In dieser Arbeit wurde in Legionella pneumophila Corby ein bislang nicht in L. pneumophila beschriebener Bereich im Genom kloniert und sequenziert, der für ein putatives Konjugations- Typ IV Sekretionssystem kodiert. Alle für ein Typ IV Sekretionssystem notwendigen Gene sind vorhanden. Zum einen kodieren diese ein „mating pair formation“ System, also Proteine für die Pilusgenese und energieabhängigen Transport von Substraten aus der Bakterienzelle. Konjugationsexperimente zeigen, dass es sich bei den „DNA transfer and replication“ Genen trb/tra System um einen funktionierenden Mechanismus zur Mobilisierung von DNA handelt.
Die Resektion der lateralen Klavikula ist eine häufig durchgeführte Operation bei symptomatischer AC-Gelenkarthrose. Es lagen bislang allerdings keine Daten vor, in welchem Abstand zum AC- Gelenk die Ligg. coracoclavicularia an der Klavikula inserieren. In vorliegender Studie wurden 36 Schulterpräparate, 18 von Männern und 18 von Frauen untersucht. Es wurde der Abstand der AC- Gelenkkapsel, des Lig. trapezoideum und des Lig conoideum zum AC-Gelenk gemessen. Zusätzlich wurde der Abstand des N. suprascapularis aufgrund seiner Nähe zum AC-Gelenk an der Incisura scapula und am Lig. spinoglenoidale zum AC- Gelenk gemessen. Der Abstand der an der Klavikula inserierenden Kapselfasern zum AC-Gelenk betrug im Durchschnitt bei Frauen 0,7 cm und bei Männern 0,8 cm. Die Fasern des Lig. trapezoideum an der Klavikula waren durchschnittlich 0,9 – 2,4 cm bei Frauen und 1,0 – 2,8 cm bei Männern vom distalen Klavikulaende entfernt. Die an der Klavikula inserierenden Fasern des Lig. conoideum lagen durchschnittlich bei Frauen 2,3 – 4,4 cm und bei Männern 2,9 – 5,0 cm vom lateralen Klavikulaende entfernt. Der N. suprascapularis verlief an der Incisura scapula durchschnittlich im Abstand von 3,8 cm und am Lig. spinoglenoidale durchschnittlich im Abstand von 3,3 cm zum AC-Gelenk. Es besteht also ein ausreichender Sicherheitsabstand zum Nerv bei der empfohlenen Resektionsweite von maximal 1 cm. Bei einer Resektion der lateralen Klavikula von 1 cm würden im Durchschnitt 8 % des Lig. trapezoideum durchtrennt werden. Bei einer Resektionsweite von 2 cm wären bereits 63 % des Lig. trapezoideum und bei einer Resektionsweite von 1 inch (2,54 cm) 90 % durchtrennt. Daher ist eine Resektionsweite der lateralen Klavikula von maximal 0,8 cm bei Frauen und maximal 1,0 cm bei Männern zu empfehlen. Falls sich bei Bewegungen wie Hyperabduktion und Hyperadduktion immer noch Knochenkontakt zwischen Akromion und Klavikula zeigt, sollten auch wenige Millimeter vom medialen Akromion reseziert werden. Bei einer größeren Resektionsweite an der lateralen Klavikula wäre eine Instabilität und damit verbundene Beschwerden möglich.
In dieser Arbeit wurde untersucht, inwieweit sich durch den Einsatz von Latentwärmespeichermaterialien (kurz PCM = phase change material) Tageslichtelemente realisieren lassen, welche einen Teil der eingestrahlten Solarenergie zwischenspeichern und zeitverzögert während der Abend- und Nachtstunden wieder an den Innenraum abgeben. Hierdurch lassen sich mehrere Effekte erzielen: Der bei Verglasungen auftretende starke Wärmeeintrag während des Tages wird gedämpft und bis in die Abend- und Nachtstunden ausgedehnt. Im Sommer führt dies zu geringeren Kühllasten. Die zeitlich verzögerten abends auftretenden Wärmeeinträge können bei Bedarf über Nachtlüftung abgeführt werden. Im Winter sind die solaren Gewinne zeitlich besser mit den Wärmeverlusten korreliert was ihren Nutzungsgrad erhöht. Dies führt zu geringerem Heizenergiebedarf. Weiter wird im Winter aufgrund der Erhöhung der Systemoberflächentemperatur durch den Phasenwechsel des PCM die thermische Behaglichkeit in den Abendstunden vor allem in Systemnähe gesteigert. Im Sommer bleiben die Oberflächentemperaturen tagsüber niedrig, sofern ein PCM mit entsprechender Schmelztemperatur (<30°C) gewählt wird, so dass auch zu diesen Zeiten die thermische Behaglichkeit verbessert wird. Es wurden drei Latentwärmespeichermaterialien untersucht: ein Paraffin (RT25), sowie zwei Salzhydrate auf Basis von Kalziumchloridhexahydrat (S27) und Lithiumnitrattrihydrat (L30). Aus Messwerten des Transmissions- und Reflexionsgrades im flüssigen Zustand wurden die spektralen Daten der Brechungsindizes ermittelt. Strukturuntersuchungen der PCMs im festen Zustand erfolgten mittels Lichtmikroskopie und anhand von Streuverteilungsmessungen. Diese wurden mit der Mie-Theorie ausgewertet. Es wurde bei allen Materialien die Ausbildung einer Makrostruktur festgestellt, die wiederum mit einer Mikrostruktur unterlegt ist. Die Makrostruktur entsteht durch Grenzflächen Festkörper-Luft beim Erstarren und Zusammenziehen der Materialien, die Mikrostruktur durch sehr feine Lufteinschlüsse und Grenzflächen innerhalb des Festkörpergerüsts. Während die Makrostruktur vor allem bei den Salzhydraten in ihrer Größe variiert und sich an die Behälterdicke anpasst, liegt die Größe der Mikrostrukturen bei allen drei Materialien relativ konstant im Bereich um die 5-20 µm. Die Mikrostrukturen sind für die Lichtstreuung verantwortlich. Unter der Annahme, dass die Werte der Brechungsindizes im festen und flüssigen Zustand gleich sind, wurden mit dem 3-Fluss-Modell die spektralen effektiven Streukoeffizienten der festen PCMs bestimmt. Mit den ermittelten Größen lassen sich die optischen Eigenschaften der Materialien im festen und flüssigen Zustand für Schichtdicken zwischen 1,5 mm und 4 cm berechnen. Alle drei Materialien zeigen eine hohe Transmission im sichtbaren Spektralbereich und eine starke Absorption im Nahinfraroten. Dieses Verhalten ist für den Einsatz in Tageslichtelementen günstig, da man dort das sichtbare Licht zur Raumausleuchtung nutzen und den nahinfraroten Anteil in Form von Wärme speichern will. Für den Einsatz im Tageslichtelement müssen die PCMs auslaufsicher in Behälter eingebracht werden. Hierfür wurden Stegdoppelplatten (SDP) aus Plexiglas verwendet. Zwei Funktionsmuster mit RT25 und S27, bestehend aus einer Wärmeschutzverglasung, hinter der die PCM-befüllten SDPs angebracht waren, wurden unter natürlichen Klimabedingungen vermessen. Die Messdaten dienten zur Validierung eines Simulationsprogramms, mit dem das Verhalten der drei PCM-Tageslichtelemente unter genormten Bedingungen im Sommer- und Winterbetrieb untersucht wurde. Messungen und Simulationsrechnungen ergaben, dass die gewünschten Effekte (Dämpfung der Energiegewinne tagsüber, Verschiebung der Gewinne vom Tag in die Abend- und Nachtstunden, sowie Verbesserung der thermischen Behaglichkeit) mit den PCM-Tageslichtelementen erreicht werden. Anhand von Optimierungsrechnungen wurde gezeigt, dass die Energieeinkopplung in das PCM erhöht werden muss. Dies kann durch Beimengung absorbierender Materialien in das PCM oder durch Verwendung von Behältern mit höherer Absorption geschehen. Bei derart optimierten Tageslichtelementen sind Schichtdicken von rund 5 mm PCM ausreichend. Lichttechnische Untersuchungen ergaben, dass die Tageslichtelemente mit PCM oft ein stark inhomogenes optisches Erscheinungsbild zeigen, vor allem während des Phasenwechsels. Deshalb sollten für den Einsatz in der Praxis Möglichkeiten zur Kaschierung vorgesehen werden. Dies lässt sich z.B. durch streuende Behälter erreichen. Problematisch ist die Dichtigkeit der Behälter, vor allem wenn Salzhydrate als PCM verwendet werden. Die Kristalle üben beim Wachstum starke Kräfte auf die Behälterwandungen aus, so dass diese besonders bei größeren Behälterabmessungen dem Druck nicht standhalten und Risse bilden. Hier ist noch Entwicklungsarbeit zu leisten.
Das Urothelkarzinom ist das zweithäufigste urologische Malignom mit weltweit steigender Inzidenz. Nach initial kurativ intendierter transurethraler Resektion des Tumors zeigt bislang immer noch jeder vierte Patient einen Progress im Verlauf mit einem erhöhten Risiko einer Metastasierung, ohne dass hierfür verlässliche prognostische Marker zur Verfügung stehen. Mithilfe eines solchen (Bio)markers könnte beim Urothelkarzinom eine frühzeitige Diagnostik von Hochrisikokarzinomen ermöglicht, die Therapieplanung verbessert und somit das Risiko einer Metastasierung und erhöhten Mortalität gesenkt werden. Als mögliche Biomarker rücken micro-RNAs über ihre posttranskriptionelle Regulierung in den Fokus onkologischer Forschung. Mithilfe einer Datenbankrecherche wurden 7 verschiedene micro-RNAs (miR-9, -21, -29c, -145, -200c, -205, -221) selektioniert, welchen bereits in unterschiedlichen Malignomen eine Rolle in der Karzinogenese nachgewiesen werden konnte. Ein Einfluss dieser miRs im Urothelkarzinom war bislang noch nicht suffizient beschrieben, sodass anhand einer Expressionsanalyse in der vorliegenden Arbeit ein Biomarker für einen Progress untersucht werden sollte. Hierfür wurde ein archiviertes Gewebekollektiv, bestehend aus NMIBC, MIBC und benignem Referenzmaterial verwendet und die mittels RT-PCR ermittelte miR-Expression mit klinischen Parametern sowie Follow-up-Daten korreliert.
Letztlich konnte für unterschiedliche micro-RNAs ein Einfluss auf das Urothelkarzinom im untersuchten Kollektiv nachgewiesen werden und somit deren Bedeutung als Onko-miRs im Urothelkarzinom gestärkt werden. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurden die NMIBC retrospektiv anhand der Follow-up-Daten in zwei prognostisch unterschiedliche Subgruppen unterteilt und die Expressionsdaten miteinander verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl miR-29c als auch miR-145 in prognostisch ungünstigeren NMIBC mit einem muskelinvasiven Rezidiv im Verlauf eine signifikant niedrigere Expression im untersuchten Kollektiv aufwiesen. Anhand eines in der Regressionsanalyse ermittelten Schwellenwertes konnte in der Kaplan-Meier-Analyse sowohl ein erhöhtes progressionsfreies Überleben als auch eine niedrigere tumorassoziierte Mortalität in den NMIBC mit einer miR-Expression unterhalb des ermittelten Schwellenwertes gezeigt werden. Somit wurde im untersuchten Kollektiv ein Marker ermittelt, welcher anhand der miR-29c und -145-Expression eine Unterteilung in prognostisch günstige und ungünstige Gruppen ermöglicht. In einem zweiten unabhängigen Validierungskollektiv wurden miR-29c und -145 auf ihre zuvor erhobene prognostische Aussagekraft untersucht. Hierbei konnte miR-145 als prognoserelevanter Biomarker nicht validiert werden. Für miR-29c konnte hingegen erneut eine niedrige Expression mit einer schlechteren klinischen Prognose assoziiert werden. Zudem konnte der zuvor ermittelte Schwellenwert auch in dem zweiten Kollektiv und miR-29c somit als Prognosemarker in den untersuchten Kollektiven validiert werden.
In der Zellkultur konnte die tumorsuppressive Funktion der miR-29c weiter bestätigt werden. So zeigte sich in ektopisch miR-29c-überexprimierten Urothelkarzinomzellen eine signifikant niedrigere Proliferations- und Migrationsrate. Um die posttranskriptionelle Funktion der tumorsuppressiven miR-29c weiter abzuklären, konnte LOXL2 als ein solides Zielgen der miR-29c mittels RT-PCR-Analysen identifiziert werden.
Anhand dieser Ergebnisse konnten vor allem miR-29c tumorsuppressive Eigenschaften im Urothelkarzinom zugeschrieben werden. Im untersuchten Gewebekollektiv stellt die miR-29c einen relevanten Progressionsmarker dar, welcher im Rahmen prospektiver Studien weiter validiert werden könnte. Eine Implementierung der miR-29c-Expressionsanalyse in die Diagnostik der NMIBC ist somit insgesamt ein vielversprechender Ansatz um eine rasche Diagnose von Hochrisikokarzinomen zu stellen und folglich einer frühzeitigen Therapie zugänglich zu machen.
Epithelzellen sind entlang einer apico-basolateralen Achse polarisiert. Die korrekte Insertion von Ionenkanälen und Transportproteinen ist für die normale Epithelfunktion unerlässlich. Im Gegensatz dazu sind migrierende Zellen in ihrer Bewegungsebene polarisiert, mit einem Lamellipodium und Zellkörper, die als Vorder- und Hinterende der Zell zu verstehen sind. In vorhergehenden Un- tersuchungen konnte gezeigt werden, dass Ionenkanäle und Transporter in be- stimmten Regionen von migrierenden Nierenepithelzellen (MDCK-F-Zellen) zu fin- den sind (z. B.: NHE1, Cl/HCO -Austauscher AE2). Diese reichern sich am Vor- derende der MDCK-F-Zellen an. Es war nicht bekannt, wo sich Markerproteine der apikalen Membran wiederfinden. Um dieser Frage nachzugehen, transfizierte ich MDCK-F-Zellen stabil mit dem Kalium-Kanal ROMK2. Dieser wird in der apikalen Membran im Nierensammelbecken expressioniert. Transfizierte Zellklone konnten durch Subcloning und RT-PCR-Experimente mit spezifischen ROMK2-Primern gefun- den werden. Desweiteren wurden Patch-Clamp-Experimente im Ganzzellmodus durch- geführt, um die Insertion von funktionellen ROMK2-Kanälen in die Zellmembran von transfizierten MDCK-F-Zellen nachzuweisen. Die mit dem Kalium-Kanal trans- fizierten Zellen produzieren einen Barium-hemmbaren Kalium-Strom, der in Mock- transfizierten Zellen nicht nachzuweisen war. Mock-transfizierte MDCK-F-Zellen migrieren mit einer Geschwindigkeit von ca 1,1 µm/min. Im Gegensatz dazu re- duziert die Insertion von ROMK2-Kanälen die Migrationsgeschwindigkeit auf 0,7 µm/min.In immunhistochemischen Experimenten konnte eine diffuse Verteilung des ROMK2 in MDCk-F-Zellen gezeigt werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, daß es für 'apikale' und basolaterale' Proteine verschiedene intrazelluläre Transportwege in die Plasmamembran von migrierenden Zellen gibt.
In der vorliegenden Arbeit wurden Untersuchungen an Dünnschichtsolarzellen auf der Basis von Cu(In,Ga)(S,Se)2, der heute vielversprechendsten Dünnschichttechnologie, durchgeführt. Für eine weitere Optimierung der Zellen ist ein detailliertes Verständnis ihrer chemischen, elektronischen und strukturellen Eigenschaften notwendig. Insbesondere die in dieser Arbeit untersuchten Eigenschaften an den Grenzflächen der Zelle sind aufgrund ihrer zentralen Rolle für den Ladungsträgertransport von besonderem Interesse. Bei den vorliegenden Untersuchungen kamen verschiedene Spektroskopien zum Einsatz. Mit einer Kombination von Photoelektronenspektroskopie und Inverser Photoelektronenspektroskopie war es möglich, sowohl eine direkte Bestimmung der Valenz- und Leitungsbandanpassungen an den untersuchten Grenzflächen durchzuführen als auch Oberflächenbandlücken zu bestimmen. Die Messungen wurden durch die volumenempfindliche Röntgenemissionsspektroskopie ideal ergänzt, die - wie diese Arbeit zeigt - zusammen mit der Photoelektronenspektroskopie besonders nützlich bei der Analyse des Durchmischungsverhaltens an Grenzflächen oder auch des Einflusses chemischer Behandlungen auf die chemischen und elektronischen Eigenschaften von Oberflächen ist. Im ersten Teil der Arbeit wurden vier Grenzflächen in Proben auf der Basis des Cu(In,Ga)(S,Se)2-Absorbers von Shell Solar (München) untersucht. Es konnte dabei zunächst das Durchmischungsverhalten an der CdS/CuIn(S,Se)2-Grenzfläche in Abhängigkeit des S-Gehaltes an der Absorberoberfläche untersucht werden. Bei Messungen an der i-ZnO/CdS-Grenzfläche wurde ein flacher Leitungsbandverlauf gefunden, zudem konnte eine Durchmischung an dieser Grenzfläche ausgeschlossen werden. Eine besondere Herausforderung stellten die Messungen an der Grenzfläche des Absorbers zum Molybdänrückkontakt dar, da diese Grenzfläche nach ihrem Entstehen unweigerlich unter der etwa 1-2 um dicken Absorberschicht begraben liegt. Durch geeignetes Abspalten des Absorbers vom Rückkontakt gelang es, diese Grenzfläche freizulegen und zu spektroskopieren. Die Untersuchungen zur Vorbehandlung des Shell-Absorbers mit einer ammoniakalischen Cd-Lösung dienten dem Verständnis der positiven Einflüsse dieser Behandlung auf den Zellwirkungsgrad. Dabei wurde neben verschiedenen Reinigungswirkungen auf den Absorber als wichtigster Befund die Bildung einer sehr dünnen CdS-Schicht und, für hohe Cd-Konzentrationen, einer zusätzlichen Cd(OH)2-Schicht auf der Absorberoberfläche nachgewiesen. Die gewonnenen Erkenntnisse über die Cd-Behandlung haben eine besondere Bedeutung für die Untersuchung der Grenzfläche des Absorbers und einer mit ILGAR ("Ion Layer Gas Reaction") hergestellten Zn(O,OH)-Pufferschicht. An dieser Grenzfläche wurde die Bandanpassung mit und ohne vorherige Cd-Behandlung des Absorbers vermessen. Wird die Bandanpassung ohne Vorbehandlung noch durch Adsorbate auf dem Absorber dominiert, wobei man ein "Cliff" im Leitungsband findet, so ist der Leitungsbandverlauf für die Grenzfläche mit Cd-behandeltem Absorber flach, was im Einklang mit den sehr guten Wirkungsgraden steht, die mit solchen Zellen erreicht werden. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Messungen an Dünnschichtsolarzellen mit selenfreiem Cu(In,Ga)S2 Absorber diskutiert. Ein Problem des Cu(In,Ga)S2-Systems besteht heute noch darin, daß die offene Klemmenspannung geringer ausfällt, als dies aufgrund der im Vergleich zu CuInSe2 größeren Bandlücke zu erwarten wäre. Modelle, die dies auf eine ungünstige Bandanpassung an der CdS/Cu(In,Ga)S2-Grenzfläche zurückführen, konnten in dieser Arbeit durch die Messung der Leitungsbandanpassung, die ein deutlich "Cliff"-artiges Verhalte aufweist, bestätigt werden. Untersuchungen des Einflusses unterschiedlicher Oberflächenzusammensetzungen auf die chemischen und elektronischen Eigenschaften der Cu(In,Ga)Se2-Absorberoberfläche ergaben, wie sich die Bandlücke des Absorbers mit wachsender Kupferverarmung vergrößert und gleichzeitig die Bandverbiegung zunimmt. Im letzten, rein grundlagenorientierten Teil dieser Arbeit wurden Röntgenabsorptions- und resonante Röntgenemissionsmessungen an CdS und ZnS im Vergleich zu von A. Fleszar berechneten theoretischen Spektren, die unter Berücksichtigung der Übergangsmatrixelemente aus einer LDA-Bandstruktur berechnet wurden, diskutiert. Es konnten dabei sowohl Anregungen in exzitonische Zustände als auch kohärente Emission mit Informationen über die Bandstruktur gefunden werden. Auch war es möglich, die Lebensdauern verschiedener Valenzlochzustände zu bestimmen. Es zeigt sich, daß so die Bestimmung einer unteren Grenze für die Bandlücke möglich ist, für eine genaue Bestimmung bei den untersuchten Verbindungen jedoch ein Vergleich mit theoretischen Berechnungen notwendig ist.
Kind und Farbe
(2001)
No abstract available
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkung einer chronischen Wunde auf die Lebensqualität von Diabetikern zu untersuchen. Dazu sollte die Lebensqualität von Diabetikern ohne chronische Wunde mit der Lebensqualität von Diabetikern mit chronischer Wunde verglichen werden. Analog dazu erfolgte ein Vergleich von Patienten mit und ohne chronischer Wunde, aber zusätzlicher dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Befragt wurden insgesammt 215 Patienten. Bei Patienten mit chronischer Wunde erfolgten jeweils drei Befragungen um eventuelle Veränderungen der Lebensqualität im Therapieverlauf zu ermittlen. Die Interviews erfolgten zum Zeitpunkt der Erstbefragung sowie nach einem und drei Monaten. Gemessen wurde die Lebensqualität durch die krankheitsübergreifenden Messinstrumente "Short-Form-36" (SF-36), dem "Nottingham Health Profile" (NHP)sowie dem neu entwickelten, krankheitsspezifischen "Würzburger Wundscore". Es zeigte sich, dass schon das Bestehen eines Diabetes mellitus zu einer erheblichen Verschlechterung der Lebensqualität führt. Durch eine chronische Wunde kommt es ebenfalls zu einer deutlichen Verschlechterung der Lebensqualität, vor allem sind hier physische Bereiche stark eingeschränkt. Durch eine Dialysepflichtigkeit wird die Lebensqualität zwar auch eingeschränkt, jedoch nicht im selben Umfang wie durch eine chronische Wunde bzw. durch das alleinige Bestehen eines Diabetes mellitus. Bei Patienten mit chronischer Wunde wurde bei Untersuchungen im Therapieverlauf zwischen einem günstigen und einem ungünstigen Verlauf unterschieden. Es konnte hier keine signifikanten Veränderungen der Lebensqualität im Verlauf gezeigt werden. Es zeigte sich, dass eine gute Lebensqualität vor allem bei physischen Komponenten negativ mit dem Alter der Befragten korreliert. Männliche Diabetiker mit chronischer Wunde haben in fast allen Bereichen eine bessere Lebensqualität als Frauen. Der "Würzburger Wundscore" erwies sich als ein valides Instrument zur Messung der Lebensqualität bei Diabetikern mit chronischer Wunde mit einer höheren Änderungssensitivität bei Veränderungen der Lebensqualität bei günstigem Heilungsverlauf im Vergleich zu den SF-36 und NHP.
Charakterisierung von Patienten mit pulmonaler Hypertonie als Folge einer Linksherzerkrankung
(2021)
Pulmonale Hypertonie (PH) als Folge einer Linksherzerkrankung ist die häufigste Form der PH. Die Identifikation des klinischen Phänotyps der Erkrankung ist oft herausfordernd. Im Rahmen dieser Studie wurden anthropometrische, hämodynamische und funktionelle Daten von Patienten, die sich zwischen 2008 und 2015 in der Lungenhochdruckambulanz der Missioklinik Würzburg vorstellten und ein komplettes diagnostisches Work-Up entsprechend der ESC/ERS Leitlinien durchliefen, retrospektiv analysiert.
Hintergrund
In einer retrospektiven Studie in der Augenklinik Würzburg wurde die Ranibizumabtherapie bei Patienten mit altersabhängiger Makuladegeneration (AMD) im klinischen Alltag ausgewertet.
Methoden
Patientenakten von Patienten mit AMD, die im Jahr 2007 mit der Ranibizumabtherapie begannen, wurden untersucht. Daten wurden bis zum Ende der Behandlung und/oder Nachbeobachtung bis 2009 gesammelt. Der primäre Endpunkt war das Verhältnis der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben (bzw. 0,3 logMAR Einheiten) an Visus verloren zwischen Beginn und nach 12 Monaten.
Ergebnisse
375 Patienten wurden einbezogen, nur 298 Patienten beendeten die Untersuchung nach einem Jahr. Nach 12 Monaten verloren 72% der Patienten weniger als 15 Buchstaben. Die Sehschärfe verbesserte sich bis 12 Wochen nach der ersten Injektion und verschlechterte sich danach wieder. Patienten mit mehr als 3 Injektionen profitierten mehr als Patienten mit weniger Injektionen. Durchschnittlich wurden 4,25 Injektionen innerhalb eines Jahres gegeben. Der durchschnittliche Rückgang der Netzhautdicke betrug 50 µm.
Schlussfolgerung
Intravitreale Injektionen von Ranibizumab in der Augenklinik Würzburg führten zu einer Visusverbesserung. Der Visusgewinn konnte nach 3 Monaten nicht gehalten werden. Bessere Reinjektionskriterien, mehr OCT Untersuchungen und besseres Nachsorgemanagement sollten entwickelt werden.
Die koronare Herzkrankheit ist die häufigste Todesursache in Industrienationen und wird mit Zunahme ihrer Risikofaktoren in Zukunft weiter an Bedeutung gewinnen. Seitdem große Studien zeigen konnten, dass KHK-Patienten von der Behandlung mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel profitieren, ist das Thienopyridin Bestandteil der leitliniengerechten Therapie der akuten und chronischen KHK. In den letzten Jahren fanden Forscher jedoch heraus, dass individuelle Unterschiede in der Wirksamkeit von Clopidogrel existieren, die bei Nonrespondern mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergehen. Zur Beurteilung der Relevanz eines verminderten Ansprechens auf Clopidogrel in einem alltäglichen Patientenkollektiv wurde aktuell die Thrombozytenaktivität von 100 konsekutiven Patienten mit stabiler KHK untersucht, die mit mindestens 75 mg Clopidogrel täglich behandelt wurden. Neben dem P2Y12-spezifischen PRI kam dazu auch die Messung der Verschlusszeit im PFA-100®, die ADP-induzierte P-Selektin-Expression und der aktuelle Goldstandard der Thrombozytenaktivitätsmessung, die ADP-induzierte Plättchenaggregometrie, zum Einsatz. Trotz guter Korrelation der Ergebnisse von PRI und Aggregometrie, war die Rate der Nonresponder mit einem PRI > 50% deutlich höher als in der Aggregometrie. Insgesamt fand sich bei 69% der Patienten ein unzureichendes Ansprechen auf Clopidogrel. 39% der Clopidogrel-Nonresponder konnten in der Aggregometrie nicht als solche detektiert werden. In der statistischen Analyse zeigten sich niedrige HDL-Spiegel und eine Hypercholesterinämie in der Vorgeschichte als Einflussfaktoren der Clopidogrel-Nonresponsiveness. Andere kardiovaskuläre Risikofaktoren, Komorbiditäten und Medikamente hatten keine Auswirkung auf die Clopidogrel-Responsiveness. Die Problematik der Clopidogrel-Nonresponsiveness bedarf vor allem wegen der Korrelation mit klinischen Ereignissen und der erhöhten Mortalität einer baldigen Lösung. In Frage kommen dazu der Einsatz neuer Substanzen und eine generelle oder individuelle Dosisanpassung. Unklar ist allerdings noch, welches Konzept am sichersten und ökonomischsten ist. Aktuell ist besonders bei Hochrisikopatienten eine Testung der Clopidogrel-Responsiveness mit individueller Dosisanpassung sinnvoll. Aufgrund der höheren Sensitivität im Vergleich zur Plättchenaggregometrie wäre ein P2Y12-spezifischer Test ähnlich dem PRI dazu am ehesten geeignet.
Es besteht Unklarheit darüber, ob die minimal-invasive Entfernung von Phäochromozytomen intraoperativ mit einer höheren kardiovaskulären Instabilität einhergeht als die konventionell-offene Resektion. Wir haben retrospektiv die Daten von 49 Phäochromozytom-Entfernungen ausgewertet, bei denen sowohl das laparoskopische (n = 27) als auch das offene (n = 22) Operationsverfahren zum Einsatz kamen und führten einen Vergleich der intraoperativen hämodynamischen Parameter und der perioperativen Komplikationen in diesen beiden Gruppen durch. 28 Patienten, die sich aufgrund eines Nebennierenrinden-Adenoms (15 Aldosteronome, 13 hormonell-inaktive Adenome) einer laparoskopischen Adrenalektomie unterzogen, dienten uns als Vergleichskollektiv. In einem weiteren Schritt stellten wir in zuletzt genannter Gruppe die intraoperative Hämodynamik der Patienten mit hormonell stummen Nebennierenrinden-Adenom und der Aldosteronom-Patienten gegenüber. Darüber hinaus untersuchten wir bei 42 Phäochromozytom-Patienten den Effekt einer Vorbehandlung mit Phenoxybenzamin (POB) auf die intraoperative kardiovaskuläre Stabilität, indem wir diese zunächst nach der maximalen täglichen POB-Dosis einteilten und dann die Quartile mit der höchsten (n = 10) bzw. niedrigsten (n = 10) POB-Dosierung miteinander verglichen (p < 0.001). Bei den Phäochromozytomen fanden wir zwischen den offen bzw. laparoskopisch operierten Patienten keine Unterschiede bezüglich intraoperativer Hämodynamik oder Komplikationsrate. Die minimal-invasive Phäochromozytom-Entfernung ging allerdings im Vergleich zur minimal-invasiven Nebennieren-Adenom-Entfernung mit signifikant höheren maximalen systolischen Blutdruckwerten (p < 0.001), mehr hypertensiven Episoden (p < 0.001), mehr Episoden mit einem systolischen Blutdruck von mehr als 200 mmHg (p = 0.03) und einem grösseren Bedarf an intraoperativem Volumenersatz (p < 0.001) einher. Zwischen den beiden Gruppen mit der höchsten bzw. niedrigsten POB-Dosis gab es bzgl. der meisten hämodynamischen Parameter keine signifikanten Unterschiede, allerdings hatten die Patienten mit der höchsten POB-Dosis intraoperativ eine signifikant höhere Herzfrequenz (p < 0.01), am ehesten als Ausdruck einer Refleextachykardie. Offen bzw. laparoskopisch operierte Phäochromozytom-Patienten haben eine vergleichbare hämodynamische Stabilität. Bei der minimal-invasiven Entfernung eines Phäochromozytoms kommt es allerdings zu einer signifikant höheren hämodynamischen Instabilität als bei bei der minimal-invasiven Entfernung von Nebennierenrinden-Adenomen. Bzgl. der Vorbehandlung mit POB konnten wir keinen positiven Effekt auf die intraoperative kardiovaskuläre Stabilität zwischen den Gruppen mit der höchsten bzw. niedrigsten POB-Dosis nachweisen. Die potentielle hämodynamische Instabilität bei minimal-invasiven Phäochromozytom-Resektion ist kein Grund für einen primär offenen Eingriff.
Neisseria meningitidis ist eine der führenden Ursachen von Morbidität und Mortalität sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen. Die Typisierung ist die Grundlage für die epidemiologische Überwachung der Erkrankung durch Meningokokken. Die Endonuklease NmeDI ist spezifisch für die klonalen Linien des ST-8 und ST-11 Komplex Meninkokken, die mit Erkrankungen der Serogruppe C assoziiert sind. Deshalb wurde für die rasche Identifizierung von Stämmen dieser Linien ein monoklonaler Antikörper entwickelt. Der Antikörper erkennt spezifisch die ST-8 und ST-11 Komplex Meningokokken in Western-Blot und Dot-Blot. Er wird mitlerweile routinemäßig im Nationalen Referenzzentrum für Meningokokken zur Identifizierung der Linien ohne zusätzliche Anwendung der Multilokus Sequenz Typisierung (MLST) eingesetzt.
Die vorliegende Arbeit präsentiert neue Erkenntnisse zur Biosynthese von 2,5-Dimethyl-4-hydroxy-3(2H)-furanon (DMHF) und 2,5-Dimethyl-4-methoxy-3(2H)-furanon (DMMF), zwei wichtigen Aromakomponenten in Erdbeeren. Potentielle, mit stabilen Isotopen markierte Vorläufersubstanzen wurden an Erdbeeren appliziert und drei Tage bei Raumtemperatur inkubiert. Der Nachweis über den erfolgreichen Einbau erfolgte mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie. Anhand der Massenspektren von DMHF und DMMF, die aus den behandelten Erdbeeren mittels Festphasenextraktion isoliert wurden, konnte der Markierungsgrad der Verbindungen ermittelt werden und somit Rückschlüsse über die Effizienz der Metabolisierung der applizierten Zucker zu den beiden Furanonen DMHF und DMMF gezogen werden. Als mögliche Ausgangsstoffe dienten unterschiedlich markierte D-Glucose und D-Fructose, sowie Desoxyzucker, da diese als direkte Vorläufersubstanzen von DMHF und DMMF diskutiert werden. Isotopenmarkierte Desoxy-D-glucose oder Desoxy-D-fructose sind kommerziell nicht erhältlich, weshalb die Verbindungen [1-13C]-1-Desoxy-D-fructose, [6-2H1]-6-Desoxy-D-glucose und [5,6,6,6-2H4]-6-Desoxyhexulose-1-phosphat zuerst synthetisiert werden mussten. Nach Applikation der Desoxyzucker wurde keine Erhöhung des Markierungsgrades an stabilen Isotopen gegenüber dem natürlichen Isotopenverhältnis festgestellt. Somit können 6-Desoxy-D-glucose, 1-Desoxy-D-fructose und 6-Desoxy-D-fructose-1-phosphat als Prekursoren von DMHF und DMMF ausgeschlossen werden. Als gute Vorläufersubstanzen erwiesen sich D-Glucose und D-Fructose. Markierungen (13C und 2H) an Position C-1 oder C-6 der beiden Verbindungen wurden sowohl in DMHF als auch in dessen Methoxyderivat DMMF detektiert, wobei die Applikation von D-Fructose im Gegensatz zur D-Glucose einen höheren Markierungsgrad der Zielverbindungen zur Folge hatte. Durch den Einsatz positionsspezifisch markierter D-Glucose (2H-Markierung an Position C-1, C-2 oder C-4) sollten Aufschlüsse über den Metabolisierungsmechanismus gewonnen werden. Die Markierung der D-[2-2H]Glucose befand sich wie die der D-[1-2H]Glucose in den Methylgruppen der Furanone, was nur durch eine intramolekulare Verschiebung von C-2 nach C-1 erklärbar ist. Diese wurde bei der Glucosephosphatisomerase-katalysierten Umwandlung von D-Glucose-6-phosphat zu D-Fructose-6-phosphat beobachtet. Somit muss D-Glucose bei der Biosynthese von DMHF und DMMF zuerst in diese Intermediate überführt werden. Im Gegensatz zu an Position C-2 markierter D-Glucose ging das Proton an Position C-4 im Laufe der Metabolisierung verloren. Demzufolge findet der in der Natur verbreitete Desoxygenierungsmechanismus von Monosacchariden nicht statt und schließt die Beteiligung von Desoxyzuckern an der Biosynthese von DMHF und DMMF gänzlich aus. Nach Einsatz von uniform markierter D-Fructose konnte sechsfach markiertes DMHF und DMMF identifiziert werden, was durch den Einbau der intakten Kohlenstoffkette zu erklären ist. Dieser Befund und weitere Untersuchungen mit verschiedenen Glykolyse-regulierenden Substanzen deuteten darauf hin, dass die Furanone dem zentralen Kohlenhydratstoffwechsel, der Glykolyse, entspringen. Vor der Aldolase-katalysierten Spaltung in zwei C3-Einheiten muss jedoch eine Abzweigung erfolgen, da sonst die Kohlenstoffkette nicht unverändert vorliegen könnte. Im zweiten Teil der Arbeit ist erstmals mit Hilfe von molekularbiologischen Techniken die vollständige cDNA einer O-Methyltransferase (OMT) aus Erdbeeren isoliert worden. Hierfür wurde mRNA aus reifenden Erdbeeren extrahiert und eine cDNA Bibliothek hergestellt. Diese wurde mit einer OMT-spezifschen Sonde durchmustert, welche durch PCR mit degenerierten Primern synthetisiert worden war. Nach mehreren Vereinzelungs-Zyklen konnte die vollständige cDNA einer O-Methyltransferase (STOMT, Strawberry OMT) erhalten werden. Northern-Analysen ergaben, dass die entsprechende RNA ausschließlich in den verschiedenen Reifestadien der Frucht akkumuliert, mit den höchsten Transkriptmengen in der rot-werdenden und reifen Frucht. In anderen Gewebeteilen wie Wurzel, Blätter, Stängel und Blüte konnte keine STOMT-RNA nachgewiesen werden. Das korrespondierende Protein zeigte hohe Homologien zu Kaffeesäure-OMTs aus Weidengewächsen der Gattung Populus. Nach erfolgreicher, heterologer Expression von STOMT in E. coli wurde die Substratspezifität des Enzyms untersucht, dessen Temperaturoptimum bei 30°C lag. Alle eingesetzten Substrate mit phenolischem Grundgerüst, wie Brenzcatechin, Kaffeesäure, Kaffeeoyl-CoA und 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, aber auch das Furanonderivat DMHF wurden von der rekombinanten O-Methyltransferase umgesetzt. Als bestes Substrat erwies sich 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, das, im Gegensatz zu dessen Methylierungsprodukt Vanillin, bisher in Erdbeeren nicht nachgewiesen werden konnte. Kaffeesäure wurde ebenfalls effektiv methyliert, worin vermutlich die Hauptaufgabe von STOMT in der Pflanze liegt. Die Methylierung von Kaffeesäure oder 5-Hydroxyferulasäure ist ein wichtiger Prozess in der Entstehung von Lignin. Die Tatsache, dass Erdbeeren teilweise in den Leitbündeln und verstärkt in den Achenen lignifiziert sind, erklärt das Vorhandensein eines solchen Enzyms. DMHF, das als Dienol-Tautomer eine aromatische Struktur mit Hydroxylgruppen aufweist und somit strukturelle Ähnlichkeiten zu phenolischen Verbindungen zeigt, wurde ebenfalls von STOMT als Substrat akzeptiert. Die Bildung von DMMF, dem Methoxyderivat von DMHF erfolgte vergleichsweise langsam, war aber eindeutig auf die Methyltransferase-Aktivität zurückzuführen. STOMT ist aufgrund des Expressionsmusters als fruchtspezifisch und reifeinduziert einzustufen. Primäre Funktion ist vermutlich zu Beginn der Fruchtreifung die Lignifizierung der Leitbündel und später die der Achenen. Gleichzeitig scheint STOMT wesentlich an der Bildung der Aromastoffe DMMF und Vanillin in Erdbeeren beteiligt zu sein.
Indirekte Charakterisierung trägt zu einem großen Teil zur Gesamtcharakteristik von Figuren bei, ist bisher aber dennoch vergleichsweise wenig erforscht. Diese Arbeit nähert sich dem Phänomen der indirekten Figurencharakterisierung durch eine eigene Explikation theoretisch an, nennt verschiedene Repräsentationsformen von indirekter Charakterisierung und führt die Theorie dann in Bezug auf Redewiedergabe anhand zahlreicher Beispiele aus. Der Untersuchung wird ein Korpus realistischer Erzähltexte zugrunde gelegt und darin manuell Formen der Redewiedergabe annotiert, um in einem späteren Schritt computergestützt einige Experimente mit den Annotationen durchzuführen. In ihrem Aufbau entspricht diese Arbeit dadurch einem Mixed-Methods-Design von qualitativer und quantitativer Literaturwissenschaft.
In der vorliegenden Arbeit werden Studien zur selektiven bakteriellen Hydroxylierung von Fettsäuren vorgestellt. Unter Verwendung von Linolsäure als Substrat wurden aus Bodenproben verschiedene Mikroorganismen isoliert, die polare Metabolite bildeten. Die phänotypische und genotypische Charakterisierung eines Stammes führte zu dessen Identifizierung als Stenotrophomonas maltophilia. Die Strukturaufklärung der drei Hauptreaktionsprodukte erfolgte mittels Hochleistungsflüssigchromatographie-Massenspektrometrie (HPLC-MS), Gaschromatographie-Massenspektrometrie (GC-MS) sowie ein- und zweidimensionalen NMR-Experimenten (1H-NMR, 13C-NMR, 13C-DEPT, H/H-COSY, HMQC, HMBC). Linolsäure wurde von Stenotrophomonas maltophilia zu 3-Hydroxy-Z6-dodecensäure, 3-Hydroxy-Z5,Z8-tetradecadiensäure und 3-Hydroxy-Z7,Z10-hexadecadiensäure umgesetzt. In einem anschließenden Substratscreening wurden 32 Verbindungen als Edukte für die Biotransformation eingesetzt und so die strukturellen Voraussetzungen ermittelt, die für eine effiziente Umsetzung von Fettsäuren durch Stenotrophomonas maltophilia notwendig sind. Zum Einsatz kamen Substrate mit unterschiedlicher Anzahl an C-Atomen sowie mit Variationen bezüglich Anzahl, Position und Konformation von Doppelbindungen. Weiterhin wurden Substanzen verwendet, die bereits funktionelle Gruppen im Molekül aufwiesen (z. B. Ricinolsäure). Die Bestimmung der Enantiomerenverteilung der bakteriell gebildeten 3-Hydroxysäuren mittels multidimensionaler Gaschromatographie (MDGC) ergab einen deutlichen Enantiomerenüberschuss (ee 84 – 98 Prozent). Die Aufklärung der Absolutkonfiguration erfolgte über die Synthese von Dodecan-1,3-diolen und deren anschließende Analytik mittels MDGC. Zusätzlich wurde die Konfiguration mit Hilfe der CD Exciton Chirality-Methode bestimmt. Weiterhin wurde untersucht, ob die bakteriell gebildeten 3-Hydroxysäuren als Substrate oder Inhibitoren des Enzyms Lipoxygenase L-1 aus Sojabohnen fungieren. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführten Studien zur Darstellung von optisch aktiven 3-Hydroxysäuren belegen das Potential des Bodenbakteriums Stenotrophomonas maltophilia, exogen zugeführte Fettsäuren im Rahmen der b-Oxidation zu kettenverkürzten, an Position 3 hydroxylierten Metaboliten abzubauen. Dabei liegen jedoch deutliche Abweichungen zur b-Oxidation in anderen Organismen vor, die auf Unterschieden in der Enzymausstattung bzw. deren Aktivität beruhen. Durch die gewonnenen Erkenntnisse zum b-Oxidationsmechanismus in Stenotrophomonas maltophilia kann diese Aktivität durch geeignete Substratauswahl gezielt zur Synthese von optisch aktiven 3-Hydroxysäuren eingesetzt werden, deren chemische Synthese gegenüber dieser Biotransformation deutlich schwieriger zu realisieren ist. Für solche Verbindungen besteht in der organischen Synthese von Naturstoffen wie Pheromonen, Vitaminen und Antibiotika Bedarf.
Humane artifizielle Vollhautmodelle gewinnen im Bereich des Tissue Engineerings zunehmend an Bedeutung und werden mittlerweile in vielen verschiedenen Fachbereichen erforscht, optimiert und sogar als die Grundlagenforschung unterstützende Tierersatzmodelle angewendet. Dieses geht mit hohen Ansprüchen an Qualität und Reproduzierbarkeit dergleichen einher. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals der Einfluss von Kulturbedingen und Spendermaterial auf die Qualität humaner in vitro hergestellter Vollhautmodelle systematisch untersucht. Dazu wurde zunächst ein Katalog an histomorphologischen Qualitätskriterien erarbeitet, der sich an echten humanen Hautbiopsien orientierte und eine Gewichtung dieser Kriterien im Hinblick auf die Verwendung als echte Hautersatzmodelle erlaubte. Für die Herstellung der Hautmodelle wurden die etablierten Medien KGM 2 , KGM 2 variant und EpiLife ® und deren Kultivierungsprotokolle verwendet. Die zelluläre Grundlage der vorliegenden Untersuchungen bildeten die Präputien von sechzehn Kindern nach Zirkumzision. Keratinozyten und Fibroblasten wurden isoliert und mit den drei oben genannten Medien und zugrundeliegenden Kultivierungsprotokollen wurden in jeweils dreifacher Ausführung insgesamt 144 humane Vollhautmodelle erstellt, welche dann entsprechend des Bewertungskataloges beurteilt wurden. Die zugrunde gelegten Bewertungs- und Gütekriterien entsprachen histomorphologischen Parametern. Dazu gehörten die Dicke von Epidermis und Dermis, die Adhärenz zwischen Epidermis und Dermis sowie die Abwesenheit von Zellkernen im Stratum corneum der Epidermis.
Für die Analyse der Einflussfaktoren Spenderalter und Kultivierungsmedium wurden Regressionsmodelle mittels Generalized Estimating Equations angewandt. Das Spenderalter und das Kultivierungsmedium wurden dabei unabhängig voneinander in einer univariaten Analyse untersucht. Bei der Untersuchung des Einflusses des Kulturmediums auf die terminale Differenzierung innerhalb der Epidermis zeigte sich, dass durch Kultivierung mit EpiLife ® signifikant weniger Vollhautmodelle mit Zellkernen im Stratum corneum hergestellt wurden, im Vergleich zur Kultur mit KGM 2 oder KGM 2 variant. Der Einfluss des Kulturmediums auf die Epidermis- und Dermis-Dicke war jeweils nicht signifikant. Trotzdem zeigte sich ein Trend mit einer dünneren Epidermis und Dermis nach EpiLife ® -Kultivierung. Bei der Analyse des Spenderalters konnte ein positiver Einfluss eines jüngeren Spenders auf die Dicke der Epidermis im Vollhautmodell gezeigt werden. Die Epidermis-Dicke war signifikant größer, je jünger ein Vorhautspender war. Ein höheres Spenderalter dagegen führte zu signifikant weniger Ablösung der Epidermis von der Dermis. Keinen Einfluss hatte das Spenderalter auf die Dermis-Dicke und auf die Abwesenheit von Zellkernen in der Hornschicht. Die drei signifikanten Assoziationen in der univariaten Analyse wurden in einer multivariablen Analyse untersucht. Hierbei zeigte sich der Einfluss des Spenderalters auf die Epidermis-Dicke und die dermo-epidermale Adhäsion unter Einfluss der Kulturmedien, der Abwesenheit von Zellkernen in der Hornschicht und der Dermis-Dicke als Kovariablen ebenfalls signifikant. Auch blieb der Einfluss von EpiLife ® auf die Abwesenheit von Zellkernen in der Hornschicht in der multivariablen Analyse signifikant. Es konnte hierbei außerdem ein signifikanter Einfluss der Dermis auf die Epidermis mit Schrumpfung der Epidermis bei Größerwerden der Dermis gezeigt werden. In einer durchgeführten komplexen statistischen Analyse mittels General Linear Model wurde der Einfluss einer Spender-Medium-Interaktion analysiert, ohne das Spenderalter als Variable mit einzubeziehen. Es zeigte sich ein signifikanter Einfluss der Interaktion des Spenders mit dem Kulturmedium auf die Epidermisund Dermis-Dicke und damit auf die Qualität der in vitro hergestellten Vollhautmodelle. Einerseits bestand also ein unabhängiger Einfluss des Spenderalters und des Mediums, andererseits gab es einen Einfluss von der Abhängigkeit einer optimalen Spender-Medium-Kombination auf die Vollhautmodellqualität.
Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit erstmals das komplexe Zusammenspiel von Spenderfaktoren und Kultivierungsbedingungen und deren Auswirkungen auf die Qualität von humanen Vollhautmodellen aufgezeigt werden. Diese Ergebnisse haben Relevanz für den Einsatz dieser Modelle als Tierersatzmodelle in der Forschung. Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse können optimierte organotypische Vollhautmodelle in vitro hergestellt werden, sodass zukünftig komplexere Hautmodelle generiert werden können. In einer Folgearbeit sollen die hier erarbeiteten Grundlagen helfen, Hautmodelle in der Erforschung der akuten GvHD der Haut zu bearbeiten.
In maligne transformierten Zellen fördert die kurzkettige Fettsäure Butyrat Differenzierung, induziert Apoptose und hemmt Proliferation. Dabei moduliert Butyrat die Expression von verschiedenen Zellzyklus- und Apoptoseregulatoren. Wie Butyrat seine Wirkungen auf chromosomaler Ebene vermittelt, ist bisher nicht ausreichend geklärt. Bekannt ist, dass Butyrat Histondeacetylasen nichtkompetetiv hemmt und durch Hyperacetylierung von nukleären Histonproteinen die Chromatinstruktur moduliert. Die „high-mobility-group“ (HMG) Proteine sind neben Histon-Proteinen strukturelle Bestandteile des Chromatins. Die vermehrte Expression des HMGA1-Proteins ist eine Gemeinsamkeit vieler humaner Malignome und die HMGA1-Proteinfamilie wurde selbst als neue Gruppe von Onkogenen erkannt. Die HMGA1 Proteine beeinflussen die Expression zahlreicher Gene und stehen selbst wiederum unter der Kontrolle von Onkogenen, wie z.B. dem c-myc. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Butyrat und der Histon-deacetylase-Inhibitor Trichostatin A die Expression von HMGA1 in humanen Adenokarzinomzellen des Gastrointestinaltraktes modulieren. Butyrat-Konzentrationen von 2mM und 4mM führten erstmals nach 24-stündiger Inkubation zu einer deutlichen Reduktion der mRNA-Expression von HMGA1. In der Magenkarzinomzelllinie 23132/87 und der Kolonkarzinomzelllinie Sw-480 wird die HMGA1 mRNA Expression durch Butyrat zeit- und dosisabhängig reduziert. In der Kolonkarzinomzelllinie Sw-620 konnte für die untersuchten Konzentrationen keine Dosisabhängigkeit festgestellt werden. Auch Trichostatin A bewirkt eine Reduktion der mRNA-Expression von HMGA1 in den untersuchten Zelllinien. Wie Butyrat die Expression von HMGA1 moduliert, ist nicht geklärt. Denkbar ist, dass Butyrat über Modulation vorgeschalteter Signalkaskaden, wie z.B. im Falle des c-myc, die HMGA1-Expression beeinflusst. Aber auch über eine Modulation der Chromatinstruktur durch Hemmung der Histondeacetylasen mit nachfolgenden Veränderungen der Expression verschiedener Gene könnte Butyrat die Expression von HMGA1 beeinflussen. Da die gleiche Wirkung auf die HMGA1-Expression durch den spezifischen Histondeacetylase-Inhibitor Trichostatin A vermittelt wird, könnte die Hemmung dieser Enzyme der Mechanismus sein, über den Butyrat seine Wirkungen ausübt. In vitro- und in vivo- Untersuchungen zeigen, dass eine Hemmung der HMGA1-Proteinsynthese die maligne Transformation verhindern, das metastatische Potential verringern und sogar das Wachstum bereits existenter Tumoren verlangsamen kann. Der protektive Effekt von Butyrat hinsichtlich der malignen Transformation und die Wirkung von Butyrat auf bereits maligne transformierte Zellen könnten zumindest teilweise dadurch erklärt werden, dass Butyrat die Expression von HMGA1 in Tumorzellen reduziert und damit dessen malignes Potential vermindert. Auch die Nicht-Histon-Proteine HMGN1 und HMGN2 stellen wichtige strukturelle Elemente des Chromatins dar. Sie werden sowohl in Normalgewebe als auch in maligne transformierten Zellen exprimiert. Auch die untersuchten Zelllinien Sw-480, Sw-620 und 23132/87 exprimieren HMGN1 und HMGN2. Signifikante Unterschiede zwischen der Primärtumorzelllinie Sw-480 und der Metastasenzelllinie Sw-620 des Sw-480 Kolonkarzinoms waren nicht feststellbar. Sowohl Butyrat als auch Trichostatin A senken in den untersuchten Karzinomzelllinien die Expression von HMGN1- bzw. HMGN2-mRNA, wobei dieser Effekt teilweise zeit- und dosisabhängig ist. Da die gleiche Wirkung auf die Expression von HMGN1 und HMGN2 durch den spezifischen Histondeacetylase-Inhibitor Trichostatin A vermittelt wird, könnte die Hemmung der Histondeacetylasen auch in diesem Fall der Mechanismus sein, über den Butyrat seine Wirkungen ausübt. Es gibt zunehmend Hinweise, dass HMGN1 und HMGN2 und die Modulation ihrer Expression eine bedeutende Rolle bei der Regulation zellulärer Vorgänge, wie z.B. Transkription und Replikation, haben. Nachdem in den letzten Jahren gezeigt wurde, welche Bedeutung Veränderungen der Chromatinstruktur durch Modifikation der Histonproteine für die Karzinogenese haben, ist zu vermuten, dass auch die Modulation der Chromatinbestandteile HMGN1 und HMGN2 in diesem Zusammenhang von Bedeutung sein könnte. Über die Bedeutung der HMGN-Expression, deren Modulation bzw. die der posttranslationalen Modifikation in humanen Karzinomen ist bis jetzt wenig bekannt. Von Bedeutung könnte dabei z.B. die kürzlich nachgewiesene Butyrat-induzierte Hyperacetylierung von HMGN2 sein. Unklar ist noch das unterschiedliche Ausmaß der Acetylierung der HMGN-Proteine in verschieden differenzierten Karzinomen, der Vergleich zwischen Normalgewebe und maligne transformierten Zellen und die Dynamik der Acetylierung in der Tumorprogression. Denkbar ist, dass zumindest ein Teil der bekannten Wirkungen von Butyrat auf einer Modulation dieser Chromatinbestandteile mit nachfolgend veränderter Genexpression beruht.
Aufgrund der hohen Sensitivität bei der Absorptionsmessung von Gasen im Spektral-
bereich des mittleren Infrarot steigt die Nachfrage nach monolithischen, kompakten
und energieeffizienten Laserquellen in Wellenlängenfenster zwischen 3 und 6 μm ste-
tig. In diesem Bereich liegen zahlreiche Absorptionsbanden von Gasen, welche sowohl
in der Industrie als auch in der Medizintechnik von Relevanz sind. Mittels herkömm-
licher Diodenlaser konnte dieser Bereich bisher nur unzureichend abgedeckt werden,
während Quantenkaskadenlaser infolge ihrer hohen Schwellenleistungen vor allem
für portable Anwendungen nur bedingt geeignet sind. Interbandkaskadenlaser kom-
binieren die Vorteile des Interbandübergangs von konventionellen Diodenlasern mit
der Möglichkeit zur Kaskadierung der Quantenkaskadenlaser und können einen sehr
breiten Spektralbereich abdecken.
Das übergeordnete Ziel der Arbeit war die Optimierung von molekularstrahlepitak-
tisch hergestellten Interbandkaskadenlasern auf GaSb - Basis im Spektralbereich des
mittleren Infrarot für den Einsatz in der Gassensorik. Dies impliziert die Ermögli-
chung von Dauerstrichbetrieb bei Raumtemperatur, das Erreichen möglichst geringer
Schwellenleistungen sowie die Entwicklung eines flexiblen Konzepts zur Selektion von
nur einer longitudinalen Mode.
Da die Qualität der gewachsenen Schichten die Grundvoraussetzung für die Herstel-
lung von performanten Bauteilen darstellt, wurde diese im Rahmen verschiedener
Wachstumsserien eingehend untersucht. Nachdem das Flussverhältnis zwischen den
Gruppe -V Elementen Sb und As ermittelt werden konnte, bei dem die InAs/AlSb -
Übergitter der Mantelschichten verspannungskompensiert hergestellt werden können,
wurde die optimale Substrattemperatur beim Wachstum dieser zu 450 ◦C bestimmt.
Anhand von PL - sowie HRXRD- Messungen an Testproben konnte auch die opti-
male Substrattemperatur beim Wachstum der charakteristischen W- Quantenfilme
zu 450 ◦C festgelegt werden. Als weiterer kritischer Parameter konnte der As - Fluss
beim Wachstum der darin enthaltenen InAs - Schichten identifiziert werden. Die bes-
ten Ergebnisse wurden dabei mit einem As - Fluss von (1.2 ± 0.2) × 10−6 torr erzielt.
Darüber hinaus konnte in Kooperation mit der Technischen Universität Breslau eine sehr hohe guteWachstumshomogenität auf den verwendeten 2′′ großen GaSb -Wafern
nachgewiesen werden.
Im Anschluss an die Optimierung des Wachstums verschiedener funktioneller Be-
standteile wurden basierend auf einem in der Literatur veröffentlichten Laserschicht-
aufbau diverse Variationen mit dem Ziel der Optimierung der Laserkenndaten unter-
sucht. Zum Vergleich wurden 2.0 mm lange und 150 μm breite, durch die aktive Zone
geätzte Breitstreifenlaser herangezogen.
Eine erhebliche Verbesserung der Kenndaten konnte durch die Anwendung des Kon-
zepts des Ladungsträgerausgleichs in der aktiven Zone erreicht werden. Bei einer
Si - Dotierkonzentration von 5.0 × 1018 cm−3 in den inneren vier InAs - Filmen des
Elektroneninjektors konnte die niedrigste Schwellenleistungsdichte von 491W/cm2
erreicht werden, was einer Verbesserung von 59% gegenüber des Referenzlasers ent-
spricht. Mithilfe längenabhängiger Messungen konnte gezeigt werden, dass der Grund
für die Verbesserung in der deutlichen Reduzierung der internen Verluste auf nur
11.3 cm−1 liegt. Weiterhin wurde die Abhängigkeit der Laserkenngrößen von der
Anzahl der verwendeten Kaskaden in den Grenzen von 1 bis 12 untersucht. Wie
das Konzept der Kaskadierung von Quantenfilmen erwarten ließ, wurde eine mo-
notone Steigerung des Anstiegs der Strom - Lichtleistungskennlinie sowie eine Pro-
portionalität zwischen der Einsatzspannung und der Kaskadenzahl nachgewiesen.
Für ICLs mit einer gegebenen Wellenleiterkonfiguration und einer Wellenlänge um
3.6 μm wurde bei einer Temperatur von 20 ◦C mit 326W/cm2 die niedrigste Schwel-
lenleistungsdichte bei einem ICL mit vier Kaskaden erreicht. Des Weiteren konnte
für einen ICL mit 10 Kaskaden und einer Schwellenstromdichte von unter 100A/cm2
ein Bestwert für Halbleiterlaser in diesem Wellenlängenbereich aufgestellt werden.
Eine weitere Reduktion der Schwellenleistungsdichte um 24% konnte anhand von
Lasern mit fünf Kaskaden durch die Reduktion der Te - Dotierung von 3 × 1017 cm−3
auf 4 × 1016 cm−3 im inneren Teil der SCLs erreicht werden. Auch hier wurde mit-
tels längenabhängiger Messungen eine deutliche Reduktion der internen Verluste
nachgewiesen. In einer weiteren Untersuchung wurde der Einfluss der SCL - Dicke
auf die spektralen sowie elektro - optischen Eigenschaften untersucht. Darüber hin-
aus konnten ICLs realisiert werden, deren Mantelschichten nicht aus kurzperiodigen
InAs/AlSb - Übergittern sondern aus quaternärem Al0.85Ga0.15As0.07Sb0.93 bestehen.
Für einen derartig hergestellten ICL konnte eine Schwellenstromdichte von 220A/cm2
bei einer Wellenlänge von 3.4 μm gezeigt werden.
Mithilfe der durch die verschiedenen Optimierungen gewonnenen Erkenntnisse so-
wie Entwurfskriterien aus der Literatur wurden im Rahmen diverser internationaler Kooperationsprojekte ICLs bei verschiedenen Wellenlängen zwischen 2.8 und 5.7 μm
hergestellt. Der Vergleich der Kenndaten zeigt einen eindeutigen Trend zu einer stei-
genden Schwellenstromdichte mit steigender Wellenlänge. Die charakteristische Tem-
peratur der untersuchten Breitstreifenlaser nimmt von circa 65K bei lambda=3.0 μm mit
steigender Wellenlänge auf ein Minimum von 35K im Wellenlängenbereich um 4.5 μm
ab und steigt mit weiter steigender Wellenlänge wieder auf 45K an. Ein möglicher
Grund für dieses Verhalten konnte mithilfe von Simulationen in der Anordnung der
Valenzbänder im W-Quantenfilm gefunden werden.
Zur Untersuchung der Tauglichkeit der epitaktisch hergestellten Schichten für den in
der Anwendung hilfreichen Dauerstrichbetrieb oberhalb von Raumtemperatur wur-
den Laser in Stegwellenleitergeometrie mit einer aufgalvanisierten Goldschicht zur
verbesserten Wärmeabfuhr hergestellt. Nach dem Aufbau der Laser auf Wärmesen-
ken wurde der Einfluss der Kavitätslänge sowie der Stegbreite auf diverse Kennda-
ten untersucht. Des Weiteren wurden eine Gleichung verifiziert, welche es erlaubt
die maximal erreichbare Betriebstemperatur im Dauerstrichbetrieb aus der auf die
Schwellenleistung bezogenen charakteristischen Temperatur sowie dem thermischen
Widerstand des Bauteils zu berechnen. Mithilfe von optimierten Bauteilen konn-
ten Betriebstemperaturen von mehr als 90 ◦C und Ausgangsleistungen von mehr als
100mW bei einer Betriebstemperatur von 20 ◦C erreicht werden.
Im Hinblick auf die Anwendung der Laser in der Absorptionsspektroskopie wurde ab-
schließend ein DFB-Konzept, welches zuvor bereits in konventionellen Diodenlasern
zur Anwendung kam, erfolgreich auf das ICL - Material übertragen. Dabei kommt
ein periodisches Metallgitter zum Einsatz, welches seitlich der geätzten Stege aufge-
bracht wird und aufgrund von Verlustkopplung eine longitudinale Mode bevorzugt.
Durch den Einsatz von unterschiedlichen Gitterperioden konnten monomodige ICLs
basierend auf dem selben Epitaxiematerial in einem spektralen Bereich von mehr als
100nm hergestellt werden. Ein 2.4mm langer DFB- Laser konnte einen Abstimmbe-
reich von mehr als 10nm bei Verschiebungsraten von 0.310nm/K und 0.065nm/mA
abdecken. Der DFB- ICL zeigte im Dauerstrichbetrieb in einem Temperaturbereich
zwischen 10 und 35 ◦C monomodigen Betrieb mit einer Ausgangsleistung von mehre-
ren mW. Basierend auf dem in dieser Arbeit gewachsenem Material und dem DFB-
Konzept konnte im Rahmen verschiedener Entwicklungsprojekte bereits erfolgreich
Absorptionsspektroskopie in einem breiten Spektralbereich des mittleren Infrarot be-
trieben werden.
Ziel dieser Arbeit ist es, ein verbessertes Verständnis für den Zusammenhang zwischen mechanischer Steifigkeit und Wärmetransport über das Festkörpergerüst bei hochporösen Materialien zu erlangen. Im Fokus dieser Arbeit steht die Fragestellung, wie mechanische Steifigkeit und Wärmeleitfähigkeit bei hochporösen Materialien miteinander zusammenhängen und ob es möglich ist, diese beiden Eigenschaften durch geometrische Modifikationen der Mikrostruktur unabhängig voneinander zu verändern. Die durchgeführten Untersuchungen haben gezeigt, dass ein Großteil der mikrostrukturellen Modifikationen beide Materialeigenschaften beeinflussen und die mechanische Steifigkeit in der Regel eng mit dem Wärmetransport über das Festkörpergerüst verknüpft ist. Es konnte jedoch auch nachgewiesen werden, dass die mechanische Steifigkeit bei hochporösen Materialien nicht eindeutig mit dem Wärmetransport über das Festkörpergerüst zusammenhängt und spezifische mikrostrukturelle Modifikationen einen stärkeren Einfluss auf die mechanische Steifigkeit besitzen, als auf den Wärmetransport über das Festkörpergerüst. Umgekehrt ist diese Aussage nicht ganz so eindeutig.
Die theoretische Betrachtung des Zusammenhangs zeigt, dass in die Berechnung der mechanischen Steifigkeit teils andere geometrische Strukturgrößen einfließen, als in die Berechnung des Wärmetransports über das Festkörpergerüst, so dass die mechanische Steifigkeit unabhängig von der Wärmeleitfähigkeit verändert werden kann. Es zeigt sich jedoch auch, dass die meisten strukturellen Veränderungen beide Eigenschaften beeinflussen und die mechanische Steifigkeit aufgrund der Biegedeformation der Netzwerkelemente systematisch stärker auf strukturelle Veränderungen reagiert als die Wärmeleitfähigkeit der Struktur, so dass die mechanische Steifigkeit in der Regel quadratisch mit der Wärmeleitfähigkeit des Festkörpergerüstes skaliert. Mit den Methoden der effective-media-theory lassen sich Grenzen ermitteln, innerhalb derer sich mechanische Steifigkeit und Wärmeleitfähigkeit unabhängig voneinander variieren lassen.
Im experimentellen Teil der Arbeit wurden Probenserien von Polyurethan-Schäumen, Polyurea Aerogelen und organisch / anorganischen Hybrid Aerogelen herangezogen, so dass poröse Materialien mit geordneten, voll vernetzten Mikrostrukturen, mit statistisch isotropen, teilvernetzen Mikrostrukturen, sowie Mikrostrukturen mit anisotropen Charakter in die Untersuchung einbezogen werden konnten. Als Struktureigenschaften, die die mechanische Steifigkeit ungewöhnlich stark beeinflussen, konnten die Regelmäßigkeit der Struktur und der Krümmungsradius der Netzwerkelemente sicher identifiziert werden. Alle weiteren strukturellen Veränderungen führen zu dem annähernd quadratischen Zusammenhang.
In einem dritten Abschnitt dieser Arbeit wird das vereinfachte Phononendiffusionsmodell herangezogen, um den Zusammenhang zwischen mechanischer Steifigkeit und Wärmetransport über das Festkörpergerüst bei Aerogelen grundlagenphysikalisch zu modellieren. Zur Diskussion werden die experimentell ermittelten Eigenschaften der isotropen Polyurea Aerogele herangezogen und eine qualitative Modellierung ihrer Schwingungszustandsdichten durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass die Kombination aus Probendichte und Schallgeschwindigkeit, mit der sich die mechanische Steifigkeit berechnen lässt, unter bestimmten Randbedingungen auch die Energie und Transporteigenschaften der Phononen beschreibt, die den Wärmetransport über das Festkörpergerüst bei Aerogelen bestimmen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich zum Beispiel heranziehen, um die Eigenschaften hochporöser Materialien für eine gegebene Anwendung durch mikrostrukturelle Modifikationen optimal zu gestalten.
Durch Messung der Progranulinspiegel im Blutplasma mittels ELISA konnte in vorliegender Arbeit ein signifikanter Unterschied zwischen bipolaren Patienten und
Kontrollen nachgewiesen werden. Dabei wies das Patientenkollektiv durchschnittlich niedrigere Konzentrationen auf. Befunde vorausgegangener Studien deuten darauf hin, dass ein peripherer Progranulinmangel auch mit zentralnervösen Veränderungen einhergehen kann und somit einen Anteil an der Pathophysiologie der bipolaren Störung haben könnte. Insbesondere eine immunologisch-entzündliche Dysregulation sowie
fehlende neurotrophe Impulse könnten dabei eine wesentliche Rolle spielen.
Überdies fiel bei der Auswertung der Daten eine hochsignifikante Korrelation zwischen Progranulinspiegel und Lebensalter der Probanden auf. Dabei nahm mit steigendem Alter auch die periphere Progranulinkonzentration zu, was im Zuge des physiologischen Alterungsprozesses oder aber auch als Folge von neurodegenerativen bzw. -
inflammatorischen Vorgängen auftreten könnte.
Bei der molekulargenetischen Untersuchung der Polymorphismen rs2879096, rs4792938 und rs5848 konnten keine signifikanten Unterschiede in der Genotypen- und
Haplotypenverteilung zwischen Patienten und Kontrollen gefunden werden, was sich möglicherweise auf die relativ kleine Stichprobe von 181 Probanden zurückführen lässt.
Zumindest existieren Hinweise auf eine Rolle der jeweiligen Polymorphismen bei verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen, möglicherweise auch bei der bipolaren Störung.
Außerdem fand sich bei den im Progranulingen liegenden SNPs rs2879096 und rs4792938 keine Assoziation einer Risikogenvariante zu veränderten Progranulinspiegeln, das heißt keiner der beiden Polymorphismen scheint funktionelle Bedeutung zu haben. Somit ließe sich kein Effekt des Genotyps auf die periphere Progranulinkonzentration nachweisen, wobei wiederum die verhältnismäßig niedrigen Fallzahlen beachtet werden müssen.
Der in der 3’UTR liegende SNP rs5848 scheint hingegen im Patientenkollektiv zu deutlich erniedrigten Proteinspiegeln zu führen. Dieser Befund steht auch im Einklang 47 mit einer Vielzahl von Studien, die rs5848 eine Bedeutung bei verschiedenen neuropsychiatrischen Erkrankungen beimessen und unterstreicht die Rolle niedriger Progranulinkonzentrationen in der bipolaren Störung.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass bei bipolaren Patienten signifikant niedrigere Progranulinkonzentrationen als in der Kontrollgruppe gemessen wurden.
Weitere Studien, welche die zu Grunde liegenden biochemischen Vorgänge und Pathomechanismen erforschen, wären nun von Interesse, um ein besseres Verständnis
der Erkrankung zu erlangen. Langfristig wäre die Nutzung des Progranulinspiegels als diagnostisches Werkzeug erstrebenswert, wobei sich dies auf Grund des großen
Overlaps zwischen Patienten- und Kontrollgruppe wohl eher schwierig gestalten wird.
Die relativ unkomplizierte Progranulinbestimmung im Blutplasma könnte möglicherweise im Rahmen einer Messung vieler verschiedener Parameter als Baustein eines diagnostischen Apparates zur Erkennung der bipolaren affektiven Störung dienen. Somit wären weiterführende Untersuchungen anhand größerer Fallzahlen und
funktionelle Studien der pathomechanistischen Zusammenhänge des Progranulins ein interessantes Feld, um einige der zahlreichen ungeklärten Fragen rund um die bipolare Störung weiter aufzuklären.
Als die häufigste tödliche Tumorerkrankung weltweit ist das Lungenkarzinom mit einer sehr schlechten Prognose verbunden. Eine Behandlungsoption für Lungenadenokarzinome, die eine aktivierende EGFR-Mutation aufweisen, ist der orale EGFR-TKI Gefitinib (Iressa®, ZD1839). Die Resistenzentwicklung von Tumoren gegen diese Therapie stellt ein großes klinisches Problem dar.
Das Ziel dieser Arbeit war es, die Dosis-Wirkungs-Beziehung von Gefitinib, sowie die Entwicklung von Resistenzen in einem etablierten humanen 3D Lungentumormodell zu untersuchen und dieses Testsystem für eben diese Fragestellungen zu validieren.
Vorliegende Arbeit bestätigt, dass pharmakologische Untersuchungen in Zellkulturen häufig zu einer Überschätzung des Behandlungserfolges führen. Das verwendete Modell entspricht mehr den in vivo Bedingungen. In dieser Arbeit wurden zwei ATP-Zellvitalitätsassays für die statischen 3D Lungentumormodelle etabliert und erfolgreich angewendet. Dabei zeigte sich eine konzentrationsabhängige Wirkung von Gefitinib auf das Wachstum, die Proliferation, die Apoptose, die Markerexpression sowie die Signalwegsaktivierungen. Im statischen 3D Lungentumormodell lag der IC50-Wert zwischen 0,05-0,1 µM Gefitinib welches den Werten aus klinischen Beobachtungen entspricht. Auch der in der Klinik bereits nach wenigen Stunden eintretende zeitliche Effekt von Gefitinib konnte in unserem Modell bestätigt werden. Eine dynamische Kultivierung der Lungentumorzellen, mit von Scherkräften verursachtem schnellerem Zellwachstum, führte zu einer weiteren Annährung an die klinischen Gegebenheiten. Das Netzwerk der Gefitinib-Wirkung auf die EGFR-Signalkaskade wurde in unserem Modell charakterisiert.
Die Betrachtung einer resistenten Zell-Subpopulation zeigte einen Resistenzmechanismus über eine Epitheliale-Mesenchymale-Transition. Zusätzlich wurde versucht, eine neue medikamenten-resistente Zell-Subpopulation zu generieren.
Das beschriebene 3D Lungentumormodell ermöglicht richtungsweisende Untersuchungen zu Dosis-Wirkungs-Beziehung von Gefitinib. Ansätze für eine weitere Optimierung des Modells wurden herausgearbeitet.
Fatigue als ein „überwältigendes Gefühl von Müdigkeit, Energielosigkeit und Erschöpfung” stellt bei Patienten mit MS ein häufig auftretendes und oft im Alltag beeinträchtigendes Symptom dar, das sowohl mit körperlichen als auch mit kognitiven Erschöpfungssymptomen einhergeht. Die objektive Erfassung des Schweregrades der Fatigue beim einzelnen Patienten stellt ein Problem dar, da bisher keine objektiven Messverfahren zur Erfassung der Fatigue existieren. Im klinischen Alltag kommen meist Fragebögen zum Einsatz, die das Ausmaß der subjektiven Beeinträchtigung durch Fatigue im Alltag quantifizieren sollen.
Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, inwieweit bestimmte im klinischen Alltag erhobene Parameter Rückschlüsse auf die subjektive Fatigue bei Patienten mit MS erlauben, auch im Hinblick darauf, ob sich einzelne Parameter besonders zur Einschätzung der körperlichen bzw. kognitiven Fatigue eignen. Zudem sollte untersucht werden, ob die untersuchten klinischen Parameter bei bestimmten Patientengruppen besser als bei anderen Rückschlüsse auf die subjektive Fatigue erlauben. Erfasst wurde die subjektive Fatigue durch das Würzburger Erschöpfungsinventar bei Multipler Sklerose (WEIMuS), einer Serie von Fragen, die zwischen körperlicher und kognitiver Fatigue unterscheiden.
Dazu wurden Korrelationsanalysen zwischen der WEIMuS-Gesamtskala bzw. deren Subskalen für körperliche und kognitive Fatigue und EDSS-Wert, MSFC Z-Score einschließlich dessen Subscores und der Zeit des 50-Meter-Gehversuchs durchgeführt. Bezüglich der körperlichen Fatigue ergaben sich zwischen der WEIMuS-Subskala für körperliche Fatigue und dem EDSS sowie der Zeit des 50-Meter-Gehversuchs im Vergleich die stärksten, absolut gesehen als mittelstark zu wertende, Korrelationen. Bezüglich der kognitiven Fatigue ergab sich die stärkste Korrelation zwischen der WEIMuS-Subskala für kognitive Fatigue und dem PASAT3, die allerdings trotzdem als gering zu werten ist. Mit EDSS und 50-Meter-Gehversuch scheinen also zwei objektive klinische Parameter zu existieren, die in einem gewissen Maß auf die subjektive Fatigue rückschließen lassen. Ziel weiterer Untersuchungen wird es sein müssen, einen geeigneten klinischen Parameter zu finden, der bessere Rückschlüsse auf die subjektive kognitive Fatigue erlaubt als der PASAT3.
Zwischen der WEIMuS-Gesamtskala bzw. deren Subskalen für körperliche und kognitive Fatigue und Alter, Geschlecht und Erkrankungsdauer fanden sich bestenfalls geringe Korrelationen, weshalb diese Parameter ungeeignet erscheinen, Aussagen über die subjektive Fatigue zu machen.
Durch die Einteilung der Patienten nach Alter und Geschlecht konnte untersucht werden, inwieweit diese Parameter Einfluss auf die untersuchten Zusammenhänge zwischen klinischen Parametern und subjektiver Fatigue haben. Die Korrelationen zwischen den WEIMuS-Subskalen für körperliche und kognitive Fatigue mit den untersuchten klinischen Parametern waren für junge Patienten überwiegend stärker als für ältere Patienten, insbesondere ältere Männer. Somit scheinen die untersuchten klinischen Parameter bei jüngeren Patienten besser geeignet, Aussagen über die subjektive Fatigue zu machen als bei älteren.
Insgesamt ist festzuhalten, dass EDSS und 50-Meter-Gehversuch insbesondere bei jungen Patienten zu einer besseren objektiven Beurteilbarkeit vor allem der körperlichen Fatigue im klinischen Alltag beitragen können.
Herzschrittmachersysteme sind eine weitverbreitete Möglichkeit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu behandeln. Wegen der natürlichen Reaktion des Immunsystems auf Fremdkörper, erfolgt aber eine fortschreitende Verkapselung der Herzschrittmacherelektrode. Die Folge ist eine ansteigende Verminderung der Stimulationseffizienz durch Erhöhung der Anregungsschwelle. Die Integration der Elektrode in das Gewebe ist dabei mangelhaft und wird bestimmt durch Implantateigenschaften wie Größe, Flexibilität und Dimensionalität. Um die Integration zu verbessern, stellen dreidimensionale (3D) bzw. gewebeartige Elektroden eine Alternative zu den derzeit verwendeten planaren Metallelektroden dar. Zur Entwicklung einer leitfähigen, 3D und faserförmigen Elektrode wurden in dieser Arbeit Kohlenstoff-Nanofaser-Scaffolds über Elektrospinnen hergestellt. Durch die Modifikation des Fasergerüstes mit Natriumchlorid (NaCl) während der Scaffoldherstellung, konnte das Fasernetzwerk aufgelockert und Poren generiert werden. Die Kohlenstofffaser-Elektroden zeigten einen effizienten Energieübertrag, welcher vergleichbar mit heutigen Titannitrid (TiN) -Elektroden ist. Die Auflockerung des Fasergewebes hatte eine verbesserte Flexibilität des Faserscaffolds zu Folge. Neben der Flexibilität, konnte auch die Infiltration von Zellen in das poröse Faserscaffold erheblich verbessert werden. Dabei konnten Fibroblasten durch das gesamte Scaffold migrieren. Die Kompatibilität mit kardialen Zellen, die Grundvoraussetzung von Herzschrittmacherelektroden, wurde in vitro nachgewiesen. Durch die Kombination aus dem 3D-Elektrodengerüst mit einer Co-Kultur aus humanen Kardiomyozyten, mesenchymalen Stammzellen und Fibroblasten, erfolgte eine Einbettung der Elektrode in funktionelles kardiales Gewebe. Dadurch konnte ein lebender Gewebe-Elektroden-Hybrid generiert werden, welcher möglicherweise die Elektrode vor Immunzellen in vivo abschirmen kann. Eine Zusammenführung der hybriden Elektrode mit einen Tissue-Engineerten humanen kardialen Patch in vitro, führte zu Bildung einer nahtlosen Elektronik-Gewebe-Schnittstelle. Die fusionierte Einheit wurde abschließend auf ihre mechanische Belastbarkeit getestet und konnte über einen Elektroden-Anschluss elektrisch stimuliert werden.
Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten lebensbedrohlichen Erkrankungen, wobei eine arterielle Hypertonie als isolierte Herzinsuffizienzursache bei 9-20% der Patienten angenommen wird. Sowohl strukturelle als auch funktionelle myokardiale Schädigungen bei Patienten mit arterieller Hypertonie tragen zum Fortschreiten der myokardialen Dysfunktion bei. Dies führt zum Fortschreiten vom asymptomatischen Stadium zur klinisch relevanten Herzinsuffizienz. Es spricht Einiges dafür, dass sich systolische und diastolische Veränderungen des Herzens bei arteriellem Hypertonus schon in sehr frühen Stadien der Krankheit entwickeln, wenn die globale linksventrikuläre Ejektionsfraktion des Patienten noch im Normbereich liegt. Dies bewirkt wahrscheinlich auch den fortschreitenden Rückgang der linksventrikulären systolischen und diastolischen Funktion während sich eine klinisch erkennbare Krankheit entwickelt. Dementsprechend sind funktionelle Auffälligkeiten, die zu Herzinsuffizienzsymptomen führen, die Langzeitfolge der systolischen und diastolischen funktionellen Mängel, die durch konventionelle Echokardiographie initial nicht nachweisbar sind. Das vom Gewebedoppler abgeleitete „Strain Rate Imaging“ ist ein diagnostisches Werkzeug, das in vielen klinischen Studien, auch über Hypertonie, als geeignet erachtet wurde, die präzise Bestimmung der linksventrikulären regionalen Funktion zu bestimmen. Daher kann es für die Diagnose und Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit arterieller Hypertonie genutzt werden. Einer der großen Nachteile dieser Technik ist jedoch seine erhebliche Abhängigkeit vom Messwinkel, der bei der Untersuchung verwendet wird. Das vor kurzem entwickelte zweidimensionale (2-D) Strain, welches auf dem Speckle Tracking zweidimensionaler schwarz-weiß Bilder basiert, beseitigt diese Einschränkungen. Bei dieser Arbeit wurde die linksventrikuläre systolische Funktion bei Patienten mit verschiedenen Stadien der Herzinsuffizienz im Rahmen einer hypertensiven Herzerkrankung erforscht. Dabei wurde die 2-D Strain Methode angewandt und durch Doppler Strain Messungen validiert. Diese Querschnittsstudie über Patienten, die an einer Hypertonie erkrankt sind, beinhaltet Personen mit allen Schweregraden einer Herzinsuffizienz. Diese Stadien werden nach der Klassifikation der New York Heart Association beschrieben. Demzufolge umfasst diese Studie alle Stadien der hypertensiven Herzerkrankung und gibt Einblicke in die Entwicklung morphologischer und funktioneller Schädigungen, die der Progression der Erkrankung zugrunde liegen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sich die linksventrikuläre longitudinale systolische Funktion von der NYHA Klasse I bis zur NYHA Klasse IV kontinuierlich zu verschlechtern scheint. Darüber hinaus sind sowohl die linksventrikuläre radial systolische als auch die linksventrikuläre zirkumferente systolische Schädigung typische Eigenschaften der fortgeschrittenen Stadien einer hypertoniebedingten Herzinsuffizienz (NYHA III und NYHA IV) und tragen zur globalen Dysfunktion des Herzens bei. Das 2-D Speckle Tracking kann ein sensitives und klinisch anwendbares Werkzeug bieten, um die Progression in den verschiedenen Stadien der hypertensiven Herzerkrankung zu charakterisieren.
Sepsis ist ein häufiges und akut lebensbedrohliches Syndrom, das eine Organfunktionsstörung in Folge einer dysregulierten Immunantwort auf eine Infektion beschreibt. Eine frühzeitige Diagnosestellung und Therapieeinleitung sind von zentraler Bedeutung für das Überleben der Patient:innen. In einer Pilotstudie konnte unsere Forschungsgruppe mittels Durchflusszytometrie eine ausgeprägte Hyporeaktivität der Thrombozyten bei Sepsis nachweisen, die einen potenziell neuen Biomarker zur Sepsis-Früherkennung darstellt. Zur Evaluation des Ausmaßes und Entstehungszeitpunktes der detektierten Thrombozytenfunktionsstörung wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit zusätzlich zu Patient:innen mit Sepsis (SOFA-Score ≥ 2; n=13) auch hospitalisierte Patient:innen mit einer Infektion ohne Sepsis (SOFA-Score < 2; n=12) rekrutiert. Beide Kohorten wurden zu zwei Zeitpunkten (t1: <24h; t2: Tag 5-7) im Krankheitsverlauf mittels Durchflusszytometrie und PFA-200 untersucht und mit einer gesunden Kontrollgruppe (n=28) verglichen.
Phänotypische Auffälligkeiten der Thrombozyten bei Sepsis umfassten: (i) eine veränderte Expression verschiedener Untereinheiten des GPIb-IX-V-Rezeptorkomplexes, die auf ein verstärktes Rezeptor-Shedding hindeutet; (ii) ein ausgeprägtes Mepacrin-Beladungsdefizit, das auf eine zunehmend reduzierte Anzahl von δ-Granula entlang des Infektion-Sepsis Kontinuums hinweist; (iii) eine Reduktion endständig gebundener Sialinsäure im Sinne einer verstärkten Desialylierung. Die funktionelle Analyse der Thrombozyten bei Sepsis ergab bei durchflusszytometrischer Messung der Integrin αIIbβ3-Aktivierung (PAC-1-Bindung) eine ausgeprägte generalisierte Hyporeaktivität gegenüber multiplen Agonisten, die abgeschwächt bereits bei Infektion nachweisbar war und gemäß ROC-Analysen gut zwischen Infektion und Sepsis diskriminierte (AUC >0.80 für alle Agonisten). Im Gegensatz dazu zeigten Thrombozyten bei Sepsis und Analyse mittels PFA-200 unter Einfluss physiologischer Scherkräfte eine normale bis gar beschleunigte Aggregation.
Die Reaktivitätsmessung von Thrombozyten mittels Durchflusszytometrie stellt weiterhin einen vielversprechenden Biomarker für die Sepsis-Früherkennung dar. Für weitere Schlussfolgerungen ist jedoch eine größere Kohorte erforderlich. In nachfolgenden Untersuchungen sollten zudem mechanistische Ursachen der beschriebenen phänotypischen und funktionellen Auffälligkeiten von Thrombozyten bei Infektion und Sepsis z.B. mittels Koinkubationsexperimenten untersucht werden.
Mit jährlich circa 11 Millionen Fällen weltweit, stellen schwere Brandwunden bis heute einen großen Anteil an Verletzungen dar, die in Kliniken behandelt werden müssen. Während leichte Verbrennungen meist problemlos heilen, bedarf die Behandlung tieferer Verbrennungen medizinischer Intervention. Zellbasierte Therapeutika zeigen hier bereits große Erfolge, aufgrund der eingeschränkten Übertragbarkeit von Ergebnissen aus Tiermodellen ist jedoch sowohl die Testung neuer Produkte, als auch die Erforschung der Wundheilung bei Brandwunden noch immer schwierig.
Aufgrund dessen wurden in dieser Arbeit zwei Ziele verfolgt: Die Etablierung von Methoden, um ein zellbasiertes Therapeutikum produzieren zu können und die Entwicklung eines Modells zur Untersuchung von Verbrennungswunden. Zunächst wurden hierfür die Kulturbedingungen und -protokolle zur Isolation und Expansion von Keratinozyten so angepasst, dass sie gängigen Regularien zur Produktion medizinischer Produkte entsprechen. Hier zeigten die Zellen auch in anschließenden Analysen, dass charakteristische Merkmale nicht verloren hatten. Darüber hinaus gelang es, die Zellen mithilfe verschiedener protektiver Substanzen erfolgreich einzufrieren und zu konservieren.
Des Weiteren konnte ein Modell etabliert werden, das eine Verbrennung ersten Grades widerspiegelt. Über einen Zeitraum von zwei Wochen wurde seine Regeneration hinsichtlich verschiedener Aspekte, wie der Histomorphologie, dem Metabolismus und der Reepithelialisierungsrate, untersucht. Die Modelle zeigten hier viele Parallelen zur Wundheilung in vivo auf. Um die Eignung der Modelle zur Testung von Wirkstoffen zu ermitteln wurde außerdem eine Behandlung mit 5% Dexpanthenol getestet. Sie resultierte in einer verbesserten Histomorphologie und einer erhöhten Anzahl an proliferativen Zellen in den Modellen, beschleunigte jedoch die Reepithelialisierung nicht. Zusammengefasst konnten in dieser Arbeit zunächst Methoden etabliert werden, um ein medizinisches Produkt aus Keratinozyten herzustellen und zu charakterisieren. Außerdem wurde ein Modell entwickelt, anhand dessen die Wundheilung und Behandlung von Verbrennungen ersten Grades untersucht werden kann und welches als Basis zur Entwicklung von Modellen von tieferen Verbrennungen dienen kann.
Halbleiterbauelemente sind im täglichen Leben allgegenwärtig und haben in den letzten Jahrzehnten unseren Lebensstil vollkommen verändert.Während diemikro-elektronischen Bauelemente hauptsächlich auf Silizium-Technologie basieren, gewannen Anfang der 90-ziger Jahre Verbindungshalbleiter wie GaAs, GaN, CdHgTe oder ZnSe für opto-elektronische Bauelemente immer stärkere Bedeutung. Besonders der II-VI Halbleiter ZnSe war wegen seiner großen Bandlücke und seiner geringen Versetzungsdichte einer der größten Hoffnungsträger, blau emittierende Laserdioden zu realisieren. Wie sich später zeigte, weisen ZnSe-basierte blaue Laserdioden aber binnen kurzer Zeit eine ausgeprägte Degradation ihrer opto-elektronisch aktiven Schicht auf [Guha97]. Dies führte schließlich dazu, dass sich zur Produktion blau-grün emittierender Laserdioden das konkurrierende Halbleitermaterial GaN durchsetzte [Pearton99] und ZnSe in den Hintergrund gedrängt wurde. In jüngster Zeit aber erlebt das ZnSe Halbleitermaterial in spintronischen Bauelementen eine Renaissance [Fiederling99], und auch in Kombination mit Mg und Fe konnten interessante magnetische Eigenschaften nachgewiesen werden [Marangolo01,Marangolo02]. ZurHerstellung der oben erwähnten opto-elektronischen und spintronischen Schichtstrukturen wird hauptsächlich die Molekular-Strahl-Epitaxie (MBE) eingesetzt. Sie gewährleistet erstens eine geringe Defektdichte und einen hohen Reinheitsgrad der erzeugten Schichtstrukturen. Zweitens können die elektronischen Eigenschaften der so erzeugten Schichtstrukturen durchDotierung gezielt beeinflusstwerden. Für das Wachstum der ZnSe-basierten Schichtsysteme ist zum einen die genutzte Substratfläche entscheidend. Als mögliche Substratkristalle bieten sich Halbleitermaterialien wie GaAs und Germanium an, die gegenüber dem ZnSe-Kristall eine sehr kleine Gitterfehlanpassung aufweisen (< 0.3 %). Zum anderen nimmt die ZnSe Oberfläche eine wichtige Rolle ein, weil an ihr das Wachstum abläuft und ihre mikroskopischen Eigenschaften direkt das Wachstum beeinflussen. Die genauen Mechanismen dieses Wachstumsprozesses sind bis jetzt nur in Ansätzen verstanden (siehe z.B. [Pimpinelli99,Herman97]), weshalb die Wachstumsoptimierung meist auf empirischem Weg erfolgt. Aus diesem Grund besteht ein gesteigertes akademisches Interesse an der Aufklärung der mikroskopischen Eigenschaften der Halbleiteroberflächen. Für die Oberflächen von CdTe- und GaAs-Kristallen wurden diesbezüglich bereits zahlreicheUntersuchungen durchgeführt, die die geometrische und elektronische Struktur und dieMorphologie dieser Oberflächen analysieren.MitHilfe von experimentellen Methoden wie Rastertunnel-Mikroskopie (STM), Photoelektronen-Spektroskopie (PES, ARUPS) und verschiedenen Beugungsmethoden (SXRD,HRXRD und LEED) bzw. theoretischen Berechnungen (DFT) wurde das Verhalten dieser Oberflächen untersucht. Ihren Eigenschaften wird Modell-Charakter zugewiesen, der oft auf andere II-VI und III-V Halbleiteroberflächen angewendet wird. Überraschenderweise ist das Verhalten der ZnSe Oberfläche, obwohl sie so lange im Mittelpunkt der Forschung um den blauen Laser stand, weit weniger gut verstanden. Unter anderemexistieren für die geometrische Struktur der c(2×2)-rekonstruierten ZnSe(001)Wachstumsoberfläche zwei konkurrierende Strukturmodelle, die sich widersprechen. Ziel der nachfolgenden Abhandlung ist es, zuerst die geometrische Struktur und die Morphologie der verschieden rekonstruierten ZnSe(001) Oberflächen zu untersuchen und mit dem Verhalten anderer II-VI Oberflächen zu vergleichen. Dadurch soll festgestellt werden, welche Eigenschaften der II-VI Halbleiteroberflächen Modell-Charakter besitzen, also übertragbar auf andere II-VI Halbleiteroberflächen sind, und welche der Oberflächen-Eigenschaften materialspezifisch sind (siehe Tab. 5.1). Zweitens wird die geometrische Struktur und dieMorphologie der Te-passivierten Ge(001) Oberfläche untersucht. Diese Oberfläche ist wegen ihrer geringen Gitterfehlanpassung bzgl. des ZnSe Kristalls eine erfolgversprechende Substratoberfläche, um das ZnSe-Wachstum auch auf nicht-polaren Halbleiteroberflächen zu etablieren. Zur Untersuchung der geometrischen Struktur bzw. Morphologie der Halbleiteroberflächen wurden die zwei komplementären Methoden SXRD und SPA-LEED eingesetzt. Die oberflächenempfindliche Röntgenbeugung (SXRD) ermöglicht es, die geometrische Struktur, also den genauen atomaren Aufbau der Oberfläche, aufzuklären. Die hochauflösende niederenergetische Elektronenbeugung (SPA-LEED) hingegen liefert Informationen über die Morphologie, also die Gestalt der Oberfläche auf mesoskopischer Größenskala. Diese Untersuchungen werden durch hochauflösende klassische Röntgenbeugung (HRXRD), Rasterkraft-Mikroskopie (AFM), hochauflösender Photoelektronen-Spektroskopie (PES, ARUPS) und Massen-Spektroskopie (QMS) ergänzt. Die vorliegende Arbeit gliedert sich in folgende drei Teile: Zuerst wird in die SXRD und SPA-LEED Methoden eingeführt, mit denen hauptsächlich gearbeitet wurde (Kapitel 2). Anschließend werden die experimentellen Untersuchungen an der Te/Ge(001) Oberfläche und an den verschieden rekonstruierten ZnSe(001) Oberflächen vorgestellt (Kapitel 5 bis 8). Im dritten und letzten Teil werden schließlich die wichtigsten Ergebnisse und Schlussfolgerungen zusammengefasst (Kapitel 9).
Das klinische Bild dissoziativer Störungen im Kindes- und Jugendalter, ihr Verlauf und Ihre Prognose
(2005)
Bislang finden sich in der Literatur nur wenige untereinander vergleichbare Studien den langfristigen Verlauf dissoziativer Störungen im Kindes- und Jugendalter betreffend. Da diese Störungen in den vergangenen Jahrzehnten etliche Male verschiedenen Gruppen psychischer Störungen zugeordnet wurden, ziegt sich ein teils sehr heterogenes Krankheitsbild. Ziel der Studie war daher zunächst, anhand der aktuellen Krankheitsklassifikation ICD-10 eine einheitliche und vergleichbare Patientengruppe, die an dissoziativen Störungen erkrankt war, zu untersuchen, um Erfahrungen über die klinischen Ausprägungen der Krankheit im Kindes- und Jugendalter zu gewinnen. Hierzu wurden die Krankengeschichten von 62 Kindern und Jugendlichen, die zwischen 1983 und 1992 in der Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie der Universität Würzburg an dissoziativen Störungen behandelt wurden, untersucht und statistisch ausgewertet. Um zusätzlich einen Einblick in den langfristigen Krankheitsverlauf gewinnen zu können, wurde in den Jahren 2000 und 2001 eine Längsschnitt-Katamnese-Untersuchung mit den ehemaligen Patientinnen und Patienten durchgeführt, in der neben rezidivierenden dissoziativen Symptomen auch andere relevante psychische Erkrankungen und Persönlichkeitsstörungen sowohl zum Untersuchungszeitpunkt als auch in der vergangenen Zeitspanne seit Entlassung aus der Klinik untersucht wurden. Hierzu wurde eine Vielzahl klinisch etablierter und hinreichend validierter diagnostischer Interviews in einem persönlichen Untersuchungsgespräch mit den Patienten bearbeitet. Im Rahmen der Untersuchung konnte gezeigt werden, dass die klinischen Symptome der dissoziativen Störung im Kindes- und Jugendalter einige Abweichungen vom typischen Störungsbild bei Erwachsenen aufweisen. Sehr deutlich zeigte sich zudem, dass im Gegensatz zu mehreren bestehenden Untersuchungen der langfristige Verlauf der Erkrankung von einem hohen Anteil chronisch-rezidivierender Störungen und einerseits und komorbiden psychischen Störungen andererseits geprägt ist. Auffallend hoch war der Anteil komorbider Angsterkrankungen sowohl während der primär klinischen Behandlung als auch im weiteren Krankheitsverlauf; hierbei war zudem eine hohe Zahl depressiver Störungen und somatoformer Störungen zu beobachten. Die dissoziative Störung selbst zeigte bei nahezu jedem dritten Patienten einen rezidivierenden Verlauf. Die Ergebnisse legen die Notwendigkeit einer weiterführenden und zeitlich ausreichend lange angelegten Nachbehandlung von Patienten mit dissoziativen Störungen nahe, gerade bei einem Beginn der Erkrankung in der Kindheit oder Adoleszenz.
Grünflächen stellen einen der wichtigsten Umwelteinflüsse in der Wohnumwelt der Menschen dar. Einerseits wirken sie sich positiv auf die physische und mentale Gesundheit der Menschen aus, andererseits können Grünflächen auch negative Wirkungen anderer Faktoren abmildern, wie beispielsweise die im Laufe des Klimawandels zunehmenden Hitzeereignisse. Dennoch sind Grünflächen nicht für die gesamte Bevölkerung gleichermaßen zugänglich. Bestehende Forschung im Kontext der Umweltgerechtigkeit (UG) konnte bereits aufzeigen, dass unterschiedliche sozio-ökonomische und demographische Gruppen der deutschen Bevölkerung unterschiedlichen Zugriff auf Grünflächen haben. An bestehenden Analysen von Umwelteinflüssen im Kontext der UG wird kritisiert, dass die Auswertung geographischer Daten häufig auf zu stark aggregiertem Level geschieht, wodurch lokal spezifische Expositionen nicht mehr genau abgebildet werden. Dies trifft insbesondere für großflächig angelegte Studien zu. So werden wichtige räumliche Informationen verloren. Doch moderne Erdbeobachtungs- und Geodaten sind so detailliert wie nie und Methoden des maschinellen Lernens ermöglichen die effiziente Verarbeitung zur Ableitung höherwertiger Informationen.
Das übergeordnete Ziel dieser Arbeit besteht darin, am Beispiel von Grünflächen in Deutschland methodische Schritte der systematischen Umwandlung umfassender Geodaten in relevante Geoinformationen für die großflächige und hochaufgelöste Analyse von Umwelteigenschaften aufzuzeigen und durchzuführen. An der Schnittstelle der Disziplinen Fernerkundung, Geoinformatik, Sozialgeographie und Umweltgerechtigkeitsforschung sollen Potenziale moderner Methoden für die Verbesserung der räumlichen und semantischen Auflösung von Geoinformationen erforscht werden. Hierfür werden Methoden des maschinellen Lernens eingesetzt, um Landbedeckung und -nutzung auf nationaler Ebene zu erfassen. Diese Entwicklungen sollen dazu beitragen bestehende Datenlücken zu schließen und Aufschluss über die Verteilungsgerechtigkeit von Grünflächen zu bieten.
Diese Dissertation gliedert sich in drei konzeptionelle Teilschritte. Im ersten Studienteil werden Erdbeobachtungsdaten der Sentinel-2 Satelliten zur deutschlandweiten Klassifikation von Landbedeckungsinformationen verwendet. In Kombination mit punktuellen Referenzdaten der europaweiten Erfassung für Landbedeckungs- und Landnutzungsinformationen des Land Use and Coverage Area Frame Survey (LUCAS) wird ein maschinelles Lernverfahren trainiert. In diesem Kontext werden verschiedene Vorverarbeitungsschritte der LUCAS-Daten und deren Einfluss auf die Klassifikationsgenauigkeit beleuchtet. Das Klassifikationsverfahren ist in der Lage Landbedeckungsinformationen auch in komplexen urbanen Gebieten mit hoher Genauigkeit abzuleiten. Ein Ergebnis des Studienteils ist eine deutschlandweite Landbedeckungsklassifikation mit einer Gesamtgenauigkeit von 93,07 %, welche im weiteren Verlauf der Arbeit genutzt wird, um grüne Landbedeckung (GLC) räumlich zu quantifizieren.
Im zweiten konzeptionellen Teil der Arbeit steht die differenzierte Betrachtung von Grünflächen anhand des Beispiels öffentlicher Grünflächen (PGS), die häufig Gegenstand der UG-Forschung ist, im Vordergrund. Doch eine häufig verwendete Quelle für räumliche Daten zu öffentlichen Grünflächen, der European Urban Atlas (EUA), wird bisher nicht flächendeckend für Deutschland erhoben. Dieser Studienteil verfolgt einen datengetriebenen Ansatz, die Verfügbarkeit von öffentlichem Grün auf der räumlichen Ebene von Nachbarschaften für ganz Deutschland zu ermitteln. Hierfür dienen bereits vom EUA erfasste Gebiete als Referenz. Mithilfe einer Kombination von Erdbeobachtungsdaten und Informationen aus dem OpenStreetMap-Projekt wird ein Deep Learning -basiertes Fusionsnetzwerk erstellt, welche die verfügbare Fläche von öffentlichem Grün quantifiziert. Das Ergebnis dieses Schrittes ist ein Modell, welches genutzt wird, um die Menge öffentlicher Grünflächen in der Nachbarschaft zu schätzen (𝑅 2 = 0.952).
Der dritte Studienteil greift die Ergebnisse der ersten beiden Studienteile auf und betrachtet die Verteilung von Grünflächen in Deutschland unter Hinzunahme von georeferenzierten Bevölkerungsdaten. Diese exemplarische Analyse unterscheidet dabei Grünflächen nach zwei Typen: GLC und PGS. Zunächst wird mithilfe deskriptiver Statistiken die generelle Grünflächenverteilung in der Bevölkerung Deutschlands beleuchtet. Daraufhin wird die Verteilungsgerechtigkeit anhand gängiger Gerechtigkeitsmetriken bestimmt. Abschließend werden die Zusammenhänge zwischen der demographischen Komposition der Nachbarschaft und der verfügbaren Menge von Grünflächen anhand dreier exemplarischer soziodemographischer Gesellschaftsgruppen untersucht. Die Analyse zeigt starke Unterschiede der Verfügbarkeit von PGS zwischen städtischen und ländlichen Gebieten. Ein höherer Prozentsatz der Stadtbevölkerung hat Zugriff das Mindestmaß von PGS gemessen an der Vorgabe der Weltgesundheitsorganisation. Die Ergebnisse zeigen auch einen deutlichen Unterschied bezüglich der Verteilungsgerechtigkeit zwischen GLC und PGS und verdeutlichen die Relevanz der Unterscheidung von Grünflächentypen für derartige
Untersuchungen. Die abschließende Betrachtung verschiedener Bevölkerungsgruppen arbeitet Unterschiede auf soziodemographischer Ebene auf.
In der Zusammenschau demonstriert diese Arbeit wie moderne Geodaten und Methoden des maschinellen Lernens genutzt werden können bisherige Limitierungen räumlicher Datensätze zu überwinden. Am Beispiel von Grünflächen in der Wohnumgebung der Bevölkerung Deutschlands wird gezeigt, dass landesweite Analysen zur Umweltgerechtigkeit durch hochaufgelöste und lokal feingliedrige geographische Informationen bereichert werden können. Diese Arbeit verdeutlicht, wie die Methoden der Erdbeobachtung und Geoinformatik einen wichtigen Beitrag leisten können, die Ungleichheit der Wohnumwelt der Menschen zu identifizieren und schlussendlich den nachhaltigen Siedlungsbau in Form von objektiven Informationen zu unterstützen und überwachen.
In dieser Arbeit werden drei Lanthanmanganat-Systeme mittels SQUID-(Superconducting Quantum Interference Device) Magnetometrie und XMCD-(X-ray Magnetic Circular Dich-roism) Messungen an den jeweiligen Absorptionskanten (XANES: X-ray Absorption Near Edge Structure) sowie im kantenfernen Bereich (MEXAFS: Magnetic Extended X-ray Ab-sorption Fine Structure) im Hinblick auf die Klärung ihrer magnetischen (Unter-)Struktur untersucht. Bei Lanthanmanganaten wird sowohl im Verlauf des spingemittelten als auch spinabhängigen Absorptionskoeffizienten an der Mn K Kante immer eine energetisch über 40eV ausgedehnte Doppelstruktur beobachtet. Durch Vergleich mit theoretischen Bandstrukturrechnungen und Messungen an Referenzsystemen lassen sich diese Strukturen auf zwei energetisch getrennte, resonante Übergänge in leere Mn 4p Zustände zurückführen. Die Ursachen liegen in der Kristallstruktur der Lanthanmanganate und damit ihrer Bandstruktur begründet. XMCD-Messungen an den La L2,3 Kanten zeigen, dass dieses Element zur Gesamtmagnetisierung dieser Verbindungen nur ein unerhebliches Moment beiträgt und daher in einer Xenon-ähnlichen Elektronenkonfiguration vorliegt. Durch die interatomare Coulombwechselwirkung der nahezu unbesetzten La 5d Zustände mit den magnetisch aktiven Ionen im Kristall dienen XMCD-Messungen an den La L2,3 Kanten als Sonde für die magnetische Lanthanumgebung. Ähnliches gilt für die entsprechenden MEXAFS. Der proportionale Zusammenhang der Größe der MEXAFS mit dem Spinmoment der Nachbarionen besitzt auch bei den Lanthanmanganat-Systemen mit den stark hybridisierten Elektronen der Mn 3d Schale Gültigkeit. Der Spinmoment-Korrelationskoeffizient aSpin gilt auch hier, was eine weitere Bestätigung des MEXAFS-Modells auch für oxidische Systeme ist. Im dotierten System La1.2Nd0.2Sr1.6Mn2O7 koppelt das Neodymmoment innerhalb einer Doppellage antiferromagnetisch zum Mn-Untergitter. Durch die Neodym-Dotierung am La/Sr-Platz im Kristall ist die ferromagnetische Kopplung der Doppellagen untereinander abge-schwächt und die Rückkehr in die antiferromagnetische Phase nach dem Abschalten des äußeren Magnetfeldes damit erleichtert. Das Mn-Bahnmoment ist von nahezu verschwindender Größe („gequencht“). Das System La1.2Sr1.8Mn2-xRuxO7 zeigt mit zunehmendem Rutheniumgehalt eine Erhöhung der Curie-Temperatur, was bei Ruddlesden-Popper Phasen zum ersten Mal beobachtet wurde. Das Ru-Untergitter und das Mn-Gitter sind zueinander antiparallel gekoppelt. Durch Bestimmung der Valenzen von Mn und Ru wird ein dem Superaustausch ähnliches Kopplungsmodell entworfen, womit der Anstieg in der Curie-Temperatur erklärbar ist. Das neu entwickelte XMCD-Experiment auf Basis eines Phasenschiebers und digitaler Sig-nalaufbereitung durch eine Lock-In Software besitzt ein Signal-Rausch Verhältnis in der Nähe der Photonenstatistik und liefert einen großen Zeit- und Qualitätsgewinn gegenüber Messmethoden mit Magnetfeldwechsel. Auf teure analoge Lock-In Messverstärker kann verzichtet werden. Zukünftig erweitert sich mit diesem Aufbau die für XMCD-Experimente zugängliche Anzahl an Synchrotronstrahlplätzen. Diese Experimente sind jetzt auch mit linear polarisierter Röntgenstrahlung an Wiggler/Undulator Strahlplätzen und zukünftigen XFELs (X-ray Free Electron Laser) durchführbar.
In einer vorangegangenen Phase-1-Studie wurde beobachtet, dass bei Patienten mit schwerer aneurysmatischer SAB, die CBF durch intermittierende kontrollierte Hyperkapnie erhöht werden kann. Zudem zeigte sich in dieser vorherigen Studie nach dem Zurücksetzen der mechanischen Beatmung auf die Ausgangsparameter eine langsame und asymptotische Rückkehr der CBF zu den Ausgangsniveaus ohne einen negativen Rebound-Effekt. Diese Beobachtung legte nahe, dass eine längere Dauer der Hyperkapnie den CBF-erhöhenden Effekt verlängern kann.
Die vorliegende Studie wurde als Dosisoptimierungsstudie geplant, um den Zeitpunkt zu bestimmen, zu dem der CBF ein Maximum erreicht, und unter der Annahme, dass nach diesem Maximum Puffermechanismen in Blut und Liquor zu Anpassungsmechanismen führen können, die nach dem Abbruch zu einem negativen Rebound-Effekt führen.
Es ergab sich eine "Netto" - Optimaldauer der Hyperkapnieintervention von 45 Minuten.
In einer Studie wurde der Zusammenhang pathologischer Werte von C-Reaktivem Protein (295 Fälle)- - sowie Leukozyten-Anzahlen (292 Fälle) einerseits und dosiskorrigierter Serumkonzentration der Antipsychotika Haloperidol, Risperidon, Olanzapin, Quetiapin und Aripiprazol andererseits mittels therapeutischem Drug Monitoring bestimmter Serumkonzentrationen sowie pathologische CRP (295 Fälle)- und Leukozyten (292 Fälle)-Werte ausgewertet.
Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von Entzündung, gemessen durch CRP-Wert und Leukozyten, auf die dosiskorrigierten Antipsychotika-Serumkonzentrationen zu untersuchen.
In der Quetiapin-Stichprobe konnte ein signifikanter Zusammenhang von pathologischen CRP-Werten und der dosiskorrigierten Serumkonzentration berechnet werden. In der Olanzapin-Stichprobe ergab sich ein trendmäßiger Zusammenhang von pathologischen CRP-Werten und der dosiskorrigierten Serumkonzentration. Dosiskorrigierte Serumkonzentrationen über der therapeutischen Obergrenze waren in der Quetiapin-Stichprobe mit pathologischen CRP-Werten assoziiert.
In keiner Stichprobe konnte ein signifikanter Zusammenhang von Leukozyten-Anzahl und dosiskorrigierter Serumkonzentration aufgezeigt werden.
Wir konnten damit erstmals einen signifikanten Zusammenhang von Entzündung und Serumkonzentration für Quetiapin (und partiell auch Olanzapin) zeigen. Klinische Konsequenz sollte - vor allem bei älteren Patienten - eine Quetiapin (und auch Olanzapin-)-Dosisanpassung unter inflammatorischen Bedingungen sein, um das Risiko verstärkter bzw. sogar toxischer Nebenwirkungen durch einen Anstieg der Serumkonzentration zu minimieren.
Weitere Studien mit einer größeren Fallzahl für die anderen hier untersuchten und nicht signifikant assoziiert gefundenen Antipsychotika sind erforderlich, um das Risiko erhöhter Serumkonzentrationen unter inflammatorischen Bedingungen für diese ausschließen zu können. Darüber hinaus sind weitere Untersuchungen mit Berücksichtigung anderer auf CYP-Ebene interagierender Faktoren wie Komedikation, körperlichen Begleiterkrankungen, Raucherstatus oder Polymorphismen sinnvoll, um Risikogruppen noch genauer definieren zu können.