Frauenklinik und Poliklinik
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Die Felder und Techniken der modernen Fortpflanzungsmedizin sind im Laufe der Jahre weit fortgeschritten. Um dem Wunsch eines kinderlosen Ehepaares nach Nachwuchs nachzugehen, haben sich Methoden entwickelt, um diesen zu erfüllen. Hierbei haben sich die In-Vitro-Fertilisation und die daraus entwickelte Modifikation, die Intracytoplasmatische Spermieninjektion etabliert. Auch wenn die seit dem Jahre 2004 durchgeführten IVF-Geburten, aufgrund mangelnder Krankenkassenleistungen, entschieden gesunken sind und die kumulative Schwangerschaftsrate nach drei durchgeführten Embryotransfers maximal bei 50-70 % liegt, ist die In-Vitro-Fertilisation und mit ihr verwandten Intracytoplasmatischen Spermieninjektion (im Falle mangelnder Spermienqualität) neben der homologen und heterologen Insemination das älteste und das neuste reproduktionsmedizinische Verfahren, das zur Behandlung des unerfüllten Kinderwunsches eingesetzt wird. Des Weiteren haben sich die Präimplantations- und Pränataldiagnostik einen weit verbreiten Ruf verschafft, um Erbkrankheiten und Fehlentwicklungen des Embryos noch in frühester Entwicklungszeit aufzudecken. Dass hierbei der Embryo und das noch ungeborene Leben in eine Zwickmühle ethischer und rechtlicher Beurteilungen rutschen, scheint offensichtlich. Denn das seit 1990 in Kraft getretene Embryonenschutzgesetz regelt zwar weite Bereiche rund um den Schutz des Embryos, hinterlässt aber auch Lücken. Somit werden Rufe laut nach der Schaffung eines eigenen Fortpflanzungsmedizingesetzes, um die ungeregelten Aspekte der Fortpflanzungsmedizin zu klären [457]. Die rechtliche Lage der modernen Fortpflanzungsmedizin in Deutschland ist recht komplex. Für die vielen verschiedenen Methoden herrschen unterschiedlich rechtliche Regelungen. So wird zum Beispiel die In-Vitro-Fertilisation rechtlich anders geregelt als die Pränatal- und die Präimplantaionsdiagnostik. In Hinsicht auf die In-Vitro-Fertilisation dient als rechtliche Grundlage das Embryonenschutzgesetz, welches besagt, dass „bereits die befruchtete, entwicklungsfähige menschliche Eizelle vom Zeitpunkt der Kernverschmelzung an“ einem Embryo mit all seinen Rechten entspricht. Die Pränataldiagnostik stützt sich zum großen Teil auf die von der Bundesärztekammer verabschiedeten „Richtlinien zur pränatalen Diagnostik von Krankheiten und Krankheitsdispositionen“ sowie auf eine „Erklärung zum Schwangerschaftsabbruch nach Pränataldiagnostik“. In diesen Richtlinien wird darauf hingewiesen, dass zum einen das Lebensrecht des Ungeborenen, zum anderen die Handlungsfreiheit der Eltern in die jeweiligen Entscheidungen einbezogen werden muss. Die in Deutschland zwischen Zulassung und Nichtzulassung befindliche Präimplantationsdiagnostik beruft sich auf das Embryonenschutzgesetz, welches den Verbrauch von Embryonen verbietet, da nach dem Gesetz eine Blastomere einem ganzen Embryo gleichgestellt sei. Ebenso besagt das ESchG, dass eine Eizelle nur zum Zweck der Herbeiführung einer Schwangerschaft befruchtet werden darf, da aber die Präimplantationsdiagnostik die genetische Analyse beabsichtigt, steht dies in einem Widerspruch. Jedoch wird in und außerhalb von Europa der Umgang mit IVF, Präimplantations- und Pränataldiagnostik verschieden gehandhabt. Während sich Deutschland und Österreich für ein klares Verbot der Präimplantationsdiagnostik aussprechen, ist diese in Frankreich und Großbritannien grundsätzlich möglich. Wenn man sich die halachischen Grundlagen im Umgang mit der modernen Fortpflanzungsmedizin vor Augen führt, ist es im Kern der Status des Embryos, der Juden und Christen in zwei völlig verschiedene Richtungen laufen lässt. Die Halacha spricht von menschlichem Leben erst von der Geburt an und geht von mehreren unterscheidbaren Stadien in der Entwicklung des vorgeburtlichen Lebens im Mutterleib aus. Ganz anders die christliche Ethik, sie erkennt bereits dem Embryo die Schutzwürdigkeit menschlichen Lebens zu. Wenn das jüdische Recht die Schutzwürdigkeit eines Embryos nach der entscheidenden Frage differenziert, ob er jünger oder älter als vierzig Tage ist, wird deutlich, dass die IVF als grundsätzlich rechtmäßig gelten muss, da die Embryonen, die im Zuge jeder IVF zerstört oder weitergehend genutzt werden, keinen besonderen Schutz in Anspruch nehmen können. Ebenso fallen jene Vorgänge und Maßnahmen einer modernen PID in jenen Zeitraum von vierzig Tagen nach der Empfängnis, innerhalb dessen nach jahrtausendalter Einstellung des jüdischen Rechts noch kein menschliches Leben im Mutterleib existiert. Somit steht die Halacha einer begründeten PID nicht im Wege. Eine zweite große Kernaussage dieser Dissertation ist die, dass sich das jüdische Religionsgesetz (die Halacha), welche unter anderem die Anleitungen zum Umgang mit der modernen Reproduktionsmedizin liefert, stets darauf bedacht ist, neu ausgelegt zu werden. Die Halacha ist ein immerwährend andauernder Prozess von Erneuerung, welche sich den aktuellen und örtlichen Gegebenheiten kritisch anpassen muss. So auch der Umgang mit der modernen Fortpflanzungsmedizin, der einem immerwährenden Prozess von Erneuerungen unterlegen ist.
Candida albicans and Candida dubliniensis are pathogenic fungi that are highly related but differ in virulence and in some phenotypic traits. During in vitro growth on certain nutrient-poor media, C. albicans and C. dubliniensis are the only yeast species which are able to produce chlamydospores, large thick-walled cells of unknown function. Interestingly, only C. dubliniensis forms pseudohyphae with abundant chlamydospores when grown on Staib medium, while C. albicans grows exclusively as a budding yeast. In order to further our understanding of chlamydospore development and assembly, we compared the global transcriptional profile of both species during growth in liquid Staib medium by RNA sequencing. We also included a C. albicans mutant in our study which lacks the morphogenetic transcriptional repressor Nrg1. This strain, which is characterized by its constitutive pseudohyphal growth, specifically produces masses of chlamydospores in Staib medium, similar to C. dubliniensis. This comparative approach identified a set of putatively chlamydospore-related genes. Two of the homologous C. albicans and C. dubliniensis genes (CSP1 and CSP2) which were most strongly upregulated during chlamydospore development were analysed in more detail. By use of the green fluorescent protein as a reporter, the encoded putative cell wall related proteins were found to exclusively localize to C. albicans and C. dubliniensis chlamydospores. Our findings uncover the first chlamydospore specific markers in Candida species and provide novel insights in the complex morphogenetic development of these important fungal pathogens.
Breast cancer is the most common cancer among women worldwide. Every year, nearly 1.4 million new cases of breast cancer are diagnosed, and about 450.000 women die of the disease. Approximately 15-25% of breast cancer cases exhibit increased quantities of the trans-membrane receptor tyrosine kinase human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) on the tumor cell surface. Previous studies showed that blockade of this HER2 proto-oncogene with the antibody trastuzumab substantially improved the overall survival of patients with this aggressive type of breast cancer. Recruitment of natural killer (NK) cells and subsequent induction of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) contributed to this beneficial effect. We hypothesized that antibody binding to HER2-positive breast cancer cells and thus ADCC might be further improved by synergistically applying two different HER2-specific antibodies, trastuzumab and pertuzumab. We found that tumor cell killing via ADCC was increased when the combination of trastuzumab, pertuzumab, and NK cells was applied to HER2-positive breast cancer cells, as compared to the extent of ADCC induced by a single antibody. Furthermore, a subset of \(CD44^{high}CD24^{low}HER2^{low}\) cells, which possessed characteristics of cancer stem cells, could be targeted more efficiently by the combination of two HER2-specific antibodies compared to the efficiency of one antibody. These in vitro results demonstrated the immunotherapeutic benefit achieved by the combined application of trastuzumab and pertuzumab. These findings are consistent with the positive results of the clinical studies, CLEOPATRA and NEOSPHERE, conducted with patients that had HER2-positive breast cancer. Compared to a single antibody treatment, the combined application of trastuzumab and pertuzumab showed a stronger ADCC effect and improved the targeting of breast cancer stem cells.
Bei der Implantation des Fetus in den Uterus und während der Schwangerschaft kommt es zu einer Interaktion fetaler Trophoblastzellen mit dem mütterlichen Immunsystem. Trotz vieler verschiedener Studien ist bis heute nicht grundlegend geklärt, welche Mechanismen zur immunologischen Akzeptanz des (semi-)allogenen Fetus durch die Mutter beitragen. Zur wechselseitigen Kommunikation zwischen Kind und Mutter tragen Zytokine bei, die von allen immunkompetenten Zellen sezerniert werden können und regulatorisch auf die Immunantwort wirken. Eine Störung im Gleichgewicht der Zytokine kann zu Aborten, Präeklampsie oder anderen Pathologien führen. Eine wichtige Quelle von Zytokinen stellen u.a. die reifen und unreifen dendritischen Zellen (DC), die in der humanen Dezidua nachgewiesen wurden, dar. DC übernehmen als effiziente Antigen präsentierende Zellen eine entscheidende Funktion im Immunsystem und können inflammatorische Immunantworten induzieren. Jedoch spielen sie auch eine wichtige Rolle bei der Vermittlung immunologischer Toleranz.
Die menschliche Plazenta weist eine auffällig starke Expression verschiedener humaner endogener Retroviren (HERV) auf. Immunmodulierende Eigenschaften von HERV wurden bereits beschrieben, jedoch nicht die direkte Wirkung von HERV-Proteinen der Plazenta auf Zellen des Immunsystems. Im Rahmen der Arbeit sollte daher die Wirkung des Hüllproteins des HERV-K, das in den Zytotrophoblastenzellen und in den Zellen des extravillösen Trophoblasten nachgewiesen wurde, auf die Zytokinproduktion unreifer (iDC) und reifer DC (mDC) untersucht werden.
Als Modellsystem wurden in-vitro aus Monozyten des peripheren Blutes differenzierte DC gewählt. Die DC wurden in unreifem und reifem Zustand mit unterschiedlichen Konzentrationen von HERV-K-Peptiden (rekombinante Proteine (TM05.04 und TM12.12) bzw. Peptide aus 22 Aminosäuren (K120 und K177)) behandelt. Untersucht wurden die Veränderungen der Zytokinspiegel in den Zellkulturüberständen mittels Cytometric Bead Assay und Durchflusszytometrie. Die Messungen zeigten z.T. signifikante Veränderungen der Zytokinproduktion. So wurde die TNF-α-Sekretion der mDC durch K120 und K177 signifikant vermindert. Dieselben Peptide supprimierten ebenfalls signifikant die IL-8-Sekretion der mDC. Jedoch kam es durch alle vier HERV-Peptide (bei drei Peptiden signifikant) zu einer Steigerung der IL-8-Produktion in den iDC. Auch IL-6 wurde von den iDC durch HERV-K mehrheitlich signifikant vermehrt ausgeschüttet. Bzgl. IL-6 ergaben sich jedoch keine signifikanten Veränderungen in den mDC. In allen Ansätzen kam es zu einer konzentrationsabhängigen Stimulation der Sekretion des immunsuppressiven IL-10 (bei je drei Peptiden signifikante Ergebnisse). Keine signifikanten Veränderungen ergaben sich für IL1-β und IL-4.
Die Erkenntnis, dass die HERV-Peptide die Zytokinproduktion der DC z.T. signifikant modulieren und diese Veränderung in den unterschiedlichen Reifestadien der DC variieren, lässt vermuten, dass die in der humanen Plazenta exprimierten Proteine einen Einfluss auf den Verlauf einer Schwangerschaft nehmen. Bei einer Schwangerschaft sind extrem fein abgestimmte, komplexe Vorgänge, bei denen viele verschiedene Faktoren eine Rolle spielen, für einen Erfolg vonnöten. Eine Übertragung der in-vitro-Ergebnisse auf in-vivo-Zustände ist nicht leicht zu vollziehen. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen jedoch für einen Einfluss des HERV-K auf die Kommunikation zwischen Fetus und Mutter. Inwiefern genau und wie wichtig bzw. essentiell die Expression der HERV-K-Peptide für einen physiologischen Verlauf der Schwangerschaft ist, ob sie einen Einfluss auf Pathologien während der Gestation hat und ob dem HERV-K eine Bedeutung in der humanen Evolution zukommt, kann mit dieser Arbeit nicht geklärt werden. Jedoch gibt diese Arbeit Anlass dafür, den Einfluss des HERV-K auf die menschliche Fortpflanzung weitergehend zu untersuchen.
Background
The epidural route is still considered the gold standard for labour analgesia, although it is not without serious consequences when incorrect placement goes unrecognized, e.g. in case of intravascular, intrathecal and subdural placements. Until now there has not been a viable alternative to epidural analgesia especially in view of the neonatal outcome and the need for respiratory support when long-acting opioids are used via the parenteral route. Pethidine and meptazinol are far from ideal having been described as providing rather sedation than analgesia, affecting the cardiotocograph (CTG), causing fetal acidosis and having active metabolites with prolonged half-lives especially in the neonate. Despite these obvious shortcomings, intramuscular and intravenously administered pethidine and comparable substances are still frequently used in delivery units.
Since the end of the 90ths remifentanil administered in a patient-controlled mode (PCA) had been reported as a useful alternative for labour analgesia in those women who either don’t want, can’t have or don’t need epidural analgesia.
Discussion
In view of the need for conversion to central neuraxial blocks and the analgesic effect remifentanil has been demonstrated to be superior to pethidine. Despite being less effective in terms of the resulting pain scores, clinical studies suggest that the satisfaction with analgesia may be comparable to that obtained with epidural analgesia. Owing to this fact, remifentanil has gained a place in modern labour analgesia in many institutions.
However, the fact that remifentanil may cause harm should not be forgotten when the use of this potent mu-agonist is considered for the use in labouring women. In the setting of one-to-one midwifery care, appropriate monitoring and providing that enough experience exists with this potent opioid and the treatment of potential complications, remifentanil PCA is a useful option in addition to epidural analgesia and other central neuraxial blocks. Already described serious consequences should remind us not refer to remifentanil PCA as a “poor man’s epidural” and to safely administer remifentanil with an appropriate indication.
Summary
Therefore, the authors conclude that economic considerations and potential cost-savings in conjunction with remifentanil PCA may not be appropriate main endpoints when studying this valuable method for labour analgesia.
Die Felder und Techniken der modernen Fortpflanzungsmedizin sind im Laufe der Jahre weit fortgeschritten. Um dem Wunsch eines kinderlosen Ehepaares nach Nachwuchs nachzugehen, haben sich Methoden entwickelt, um diesen zu erfüllen. Hierbei haben sich die In-Vitro-Fertilisation und die daraus entwickelte Modifikation, die Intracytoplasmatische Spermieninjektion etabliert.
Auch wenn die seit dem Jahre 2004 durchgeführten IVF-Geburten, aufgrund mangelnder Krankenkassenleistungen, entschieden gesunken sind und die kumulative Schwangerschaftsrate nach drei durchgeführten Embryotransfers maximal bei 50-70 % liegt, ist die In-Vitro-Fertilisation und mit ihr verwandten Intracytoplasmatischen Spermieninjektion (im Falle mangelnder Spermienqualität) neben der homologen und heterologen Insemination das älteste und das neuste reproduktionsmedizinische Verfahren, das zur Behandlung des unerfüllten Kinderwunsches eingesetzt wird.
Des Weiteren haben sich die Präimplantations- und Pränataldiagnostik einen weit verbreiten Ruf verschafft, um Erbkrankheiten und Fehlentwicklungen des Embryos noch in frühester Entwicklungszeit aufzudecken. Dass hierbei der Embryo und das noch ungeborene Leben in eine Zwickmühle ethischer und rechtlicher Beurteilungen rutschen, scheint offensichtlich. Denn das seit 1990 in Kraft getretene Embryonenschutzgesetz regelt zwar weite Bereiche rund um den Schutz des Embryos, hinterlässt aber auch Lücken. Somit werden Rufe laut nach der Schaffung eines eigenen Fortpflanzungsmedizingesetzes, um die ungeregelten Aspekte der Fortpflanzungsmedizin zu klären [457].
Die rechtliche Lage der modernen Fortpflanzungsmedizin in Deutschland ist recht komplex. Für die vielen verschiedenen Methoden herrschen unterschiedlich rechtliche Regelungen. So wird zum Beispiel die In-Vitro-Fertilisation rechtlich anders geregelt als die Pränatal- und die Präimplantaionsdiagnostik.
In Hinsicht auf die In-Vitro-Fertilisation dient als rechtliche Grundlage das Embryonenschutzgesetz, welches besagt, dass „bereits die befruchtete, entwicklungsfähige menschliche Eizelle vom Zeitpunkt der Kernverschmelzung an“ einem Embryo mit all seinen Rechten entspricht.
Die Pränataldiagnostik stützt sich zum großen Teil auf die von der Bundesärztekammer verabschiedeten „Richtlinien zur pränatalen Diagnostik von Krankheiten und Krankheitsdispositionen“ sowie auf eine „Erklärung zum Schwangerschaftsabbruch nach Pränataldiagnostik“. In diesen Richtlinien wird darauf hingewiesen, dass zum einen das Lebensrecht des Ungeborenen, zum anderen die Handlungsfreiheit der Eltern in die jeweiligen Entscheidungen einbezogen werden muss.
Die in Deutschland zwischen Zulassung und Nichtzulassung befindliche Präimplantationsdiagnostik beruft sich auf das Embryonenschutzgesetz, welches den Verbrauch von Embryonen verbietet, da nach dem Gesetz eine Blastomere einem ganzen Embryo gleichgestellt sei. Ebenso besagt das ESchG, dass eine Eizelle nur zum Zweck der Herbeiführung einer Schwangerschaft befruchtet werden darf, da aber die Präimplantationsdiagnostik die genetische Analyse beabsichtigt, steht dies in einem Widerspruch. Jedoch wird in und außerhalb von Europa der Umgang mit IVF, Präimplantations- und Pränataldiagnostik verschieden gehandhabt. Während sich Deutschland und Österreich für ein klares Verbot der Präimplantationsdiagnostik aussprechen, ist diese in Frankreich und Großbritannien grundsätzlich möglich.
Wenn man sich die halachischen Grundlagen im Umgang mit der modernen Fortpflanzungsmedizin vor Augen führt, ist es im Kern der Status des Embryos, der Juden und Christen in zwei völlig verschiedene Richtungen laufen lässt. Die Halacha spricht von menschlichem Leben erst von der Geburt an und geht von mehreren unterscheidbaren Stadien in der Entwicklung des vorgeburtlichen Lebens im Mutterleib aus. Ganz anders die christliche Ethik, sie erkennt bereits dem Embryo die Schutzwürdigkeit menschlichen Lebens zu.
Wenn das jüdische Recht die Schutzwürdigkeit eines Embryos nach der entscheidenden Frage differenziert, ob er jünger oder älter als vierzig Tage ist, wird deutlich, dass die IVF als grundsätzlich rechtmäßig gelten muss, da die Embryonen, die im Zuge jeder IVF zerstört oder weitergehend genutzt werden, keinen besonderen Schutz in Anspruch nehmen können. Ebenso fallen jene Vorgänge und Maßnahmen einer modernen PID in jenen Zeitraum von vierzig Tagen nach der Empfängnis, innerhalb dessen nach jahrtausendalter Einstellung des jüdischen Rechts noch kein menschliches Leben im Mutterleib existiert. Somit steht die Halacha einer begründeten PID nicht im Wege.
Eine zweite große Kernaussage dieser Dissertation ist die, dass sich das jüdische Religionsgesetz (die Halacha), welche unter anderem die Anleitungen zum Umgang mit der modernen Reproduktionsmedizin liefert, stets darauf bedacht ist, neu ausgelegt zu werden. Die Halacha ist ein immerwährend andauernder Prozess von Erneuerung, welche sich den aktuellen und örtlichen Gegebenheiten kritisch anpassen muss.
So auch der Umgang mit der modernen Fortpflanzungsmedizin, der einem immerwährenden Prozess von Erneuerungen unterlegen ist.
Wiederholte Abortgeschehen bedeuten für Frauen und deren Partner ein großes Trauma, Trauer und Verzweiflung nehmen mit jeder weiteren Fehlgeburt zu.
Daraus ergibt sich in jeder Beziehung ein großer Handlungsbedarf, den man versuchte, in den letzten Jahrzehnten durch die Entwicklung zahlreicher Behandlungsansätze mehr oder minder gerecht zu werden.
Eine dieser Behandlungsansätze ist das Leukozytenultrafiltrat LeukoNorm CytoChemia®, das aus Vollblut von Spendern gewonnen wird und bis Ende 2006 zur Behandlung des wiederholten Spontanaborts in Deutschland zugelassen war.
In dieser Arbeit wurde der Einfluss von LeukoNorm CytoChemia® auf die Schwangerschaften von 108 Frauen untersucht, die bereits drei oder mehr Aborte durchlebt hatten. Insgesamt wurden 446 Schwangerschaften ohne und 170 Schwangerschaften mit LeukoNorm CytoChemia® untersucht. Eine placebokontrollierte randomisierte Doppelblindstudie schied aufgrund der gegebenen Datenlage und insbesondere aus ehtischen Gründen und auch wegen der mangelnden Patientencompliance aus. Es wurden die Abort- bzw. die Geburtenraten ohne und mit LeukoNorm CytoChemia® verglichen. Weiterhin wurden die Zeitpunkte der Aborte bzw. der Geburten auf möglicherweise vorhandene Unterschiede verglichen. Weitere Punkte waren die Geburtsparameter Größe, Gewicht und Kopfumfang der beiden Gruppen. Schließlich wurde noch untersucht, ob adjuvante Therapien zu LeukoNorm CytoChemia® wie ASS, niedermolekulares Heparin, Progesteron oder Folsäure einen Einfluss auf die Baby-Take-Home-Rate nahmen.
Es zeigte sich, dass Frauen nach einer Therapie mit LeukoNorm CytoChemia® signifikant häufiger ein Kind lebend gebären als im Vergleich zu vor der Therapie. Ebenso wurde eine Zunahme der Mehrlingsrate unter LeukoNorm CytoChemia® festgestellt. Hinsichtlich der Zeitpunkte, in denen die Aborte und die Geburten auftraten, ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Auch bezüglich der Geburtsparameter ergaben sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen der Behandlungs- und Beobachtungsgruppe. Es wurden keine schwereren, jedoch größere Kinder geboren. Dieses Ergebnis ist schwer nachvollziehbar und sollte aufgrund der geringen Anzahl der erfassten Parameter und der daraus resultierenden statistischen Ungenauigkeit zurückhaltend interpretiert werden. Eine zusätzliche Gabe von anderen Medikamenten zu LeukoNorm CytoChemia® erbrachte in unserer Studie keine weiteren Vorteile im Hinblick auf die Geburtenrate.
Wir formulieren deshalb aus unseren Ergebnissen die These, dass LeukoNorm CytoChemia® insbesondere die Implantation und den Erhalt der Frühschwangerschaft unterstützt, nicht jedoch die späteren Stadien der Schwangerschaft.
Der Wirkungsmechanismus von LeukoNorm CytoChemia® ist bis heute nicht wirklich bekannt.
Trotz der methodischen Einschränkung durch das Fehlen einer Kontrollgruppe bzw. im Sinne einer Placebogruppe zeigt ein Vorher-Nachher-Vergleich eine deutliche Steigerung der Baby-Take-Home-Rate. Um die Höhe eines Placeboeffektes bzw. der Tender-Loving-Care zu erfassen, wäre eine prospektive randomisierte Doppelblindstudie wünschenswert, sobald das Medikament wieder auf dem europäischen Markt erhältlich ist. Auch in Anbetracht der hier dokumentierten positiven Ergebnisse bleibt es weiterhin sehr zweifelhaft, ob eine solche Studie eine ethische Zulassung bekäme, von der erforderlichen Patientencompliance einmal ganz abgesehen.
Untersuchung des Wirkmechanismus von AEZS 126 auf drei triple negative Mammakarzinomzelllinien HCC1937, HCC1806 und MDA-MB468 und eine Oestrogenrezeptor positive Zelllinie MCF-7 mittels Kristallviolett assay, FACS und Western Blot. Es konnte gute Antitumorwirkung des Inhibitors in vitro gezeigt werden.
Seit der Entdeckung, dass Adenosin auch als Botenstoff dient, beschäftigen sich Forschungsgruppen mit Adenosinrezeptoren und ihrer möglichen therapeutischen Modulation, insbesondere in Zusammenhang mit Krebserkrankungen. Bislang sind die Rezeptoren auf diversen Krebszellen nachgewiesen worden. So konnten beispielsweise in einer Brustkrebszelllinie A2B Adenosinrezeptoren nachgewiesen werden, deren Stimulation zu einer Hemmung der wachstumsfördernden MAP Kinase führt. Pharmaka zur weitgehend selektiven Aktivierung oder Hemmung einzelner Adenosinrezeptor-Subtypen stehen ebenfalls zur Verfügung. Beim Ovarialkarzinom mit seiner leider meist erst spät auftretenden Symptomatik besteht derzeit noch keine Möglichkeit zur frühen Diagnosestellung, sodass die Prognose ausgesprochen ungünstig ausfällt und die Erkrankung bei Frauen eine der häufigsten krebsbedingten Todesursachen darstellt. Daher war es ein Ziel dieser Arbeit herauszufinden, ob Adenosinrezeptoren auf diesen Zellen einen möglichen therapeutischen Angriffspunkt bieten. Dazu untersuchten wir die vier Ovarialkarzinomzelllinien OVCAR-3, SK-OV-3, PA-1 und OAW-42 auf eine mögliche Expression von allen vier Adenosinrezeptorsubtypen. Zunächst wurden mit radioaktiv markierten Liganden ([3H]CCPA, [3H]NECA und [3H]HEMADO) Bindungsstudien für den A1-, A2A- und A3-Subtyp durchgeführt. Die Expression des A2B-Rezeptors wurde mithilfe eines funktionellen Nachweises, der Stimulation der Adenylylcyclase mithilfe von NECA (einem unspezifischen Adenosinrezeptoragonisten) analysiert. Im Anschluss daran untersuchten wir an OAW-42 und SK-OV-3 Zellen, ob sich ihr Proliferationsverhalten durch eine Stimulation mit NECA verändern ließe und ob sich das Ansprechen auf gängige Chemotherapeutika bzw. einen Todesliganden ändern würde. Trotz des erfolgreichen Nachweises von Adenosinrezeptoren auf allen Zelllinien waren die Ergebnisse der Proliferationsstudien aber nicht eindeutig. OAW-42 und SK-OV-3 Zellen reagierten zwar auf eine NECA-Stimulation mit sinkendem BrdU-Einbau, OAW-42 Zellen zeigten aber nach Behandlung mit NECA eine leicht erhöhte Resistenz gegenüber Cisplatin. NECA-behandelte SK-OV-3 Zellen reagierten hingegen etwas sensitiver auf Doxorubicin und Fas-Ligand. Die Unterschiede waren aber insgesamt sehr gering und wurden daher von uns als nicht entscheidender Effekt gewertet. Auch Untersuchungen zur Expression der Adenosin-generierenden Enzyme CD39 und CD73 vor und nach NECA-Stimulation blieben ohne erkennbare Veränderung. Insofern ergaben unsere Untersuchungen keine Hinweise darauf, dass Adenosinrezeptoren eine mögliche therapeutische Zielstruktur darstellen könnten. Zukünftige Studien können aber die gewonnenen Daten als Grundlage und Ausgangspunkt nützen, um auch andere Tumorzellarten zu untersuchen und im Kampf gegen den Krebs nach neuen potenziellen pharmakologischen Angriffspunkten zu suchen.
Background: Ketogenic diets (KDs) have gained some popularity not only as effective weight-loss diets and treatment options for several diseases, but also among healthy and physically active individuals for various reasons. However, data on the effects of ketosis in the latter group of individuals are scarce. We therefore collected pilot data on the physiological response to a self-prescribed ketogenic diet lasting 5-7 weeks in a small cohort of healthy and physically active individuals. Methods: Twelve subjects (7 males, 5 females, age 24-60 years) who followed moderate to intensive exercise routines underwent blood testing, bioelectrical impedance analysis (BIA) and spiroergometry during an incremental treadmill test. On the next day, they went on a self-prescribed KD for a median of 38 days (range 35-50 days), after which the same tests were performed again. Ketosis was self-monitored by urinary ketone strips. Subjective feeling during the diet was assessed by a questionnaire after the intervention. Due to the small and heterogenous sample, the results are interpreted in the context of the already existing literature. Results: The KDs were tolerated well by the majority of individuals. Impaired recovery from exercise remained the most frequently reported side effect until the end of the study. Most blood parameters remained stable during the intervention. However, there were significant elevations of total and LDL cholesterol concentrations (p<0.01) and a trend towards increased HDL-cholesterol (p=0.05). The drastic reduction of carbohydrates had no statistically significant influence on running performance judged by the time to exhaustion, VO2max and respiratory compensation points. BIA measurements showed significant increases in phase angle (p=0.01) indicating improvements of body composition with an estimated decrease of 3.4 kg of fat mass (p=0.002) and gain of 1.3 kg of fat free mass. We discuss the validity of these estimates taking into account a possibly altered hydration status due to the KD. Conclusions: Active healthy individuals will probably experience no major problems during a short term KD lasting several weeks. The drastically reduced carbohydrate content of the diet seems to be no limiting factor for running performance. In addition, improvements in body composition can be expected. While most biochemical parameters are not influenced by the diet, there seems to be an impact on the blood lipid profile that could be considered problematic with respect to cardiovascular disease risk. However, the predictive role of cholesterol levels alone in individuals undergoing regular physical activity remains to be elucidated.