Urologische Klinik und Poliklinik
Refine
Has Fulltext
- yes (5)
Is part of the Bibliography
- yes (5)
Document Type
- Doctoral Thesis (5) (remove)
Language
- German (5)
Keywords
- Prostatakrebs (5) (remove)
Institute
Die miR-200b zeigte sich in zwei unabhängigen Prostatakarzinomkollektiven herabreguliert und in dem verwendeten Hochrisiko Kollektiv erwies sich miR-200b zudem in uni- und multivariaten Analysen in einem retrospektiven Versuchsansatz als geeigneter Marker zur Abschätzung der Prognose des Prostatakarzinoms. Mittels in vitro Experimenten konnten tumorsuppressive Funktionen von miR-200b bestätigt werden, da miR-200b überexprimierende Prostatakarzinom Zelllinien eine geringere Proliferation und eine geringere Autophagie zeigten. Zusätzlich konnte auf funktioneller Ebene, SOAT1 als Zielgen von miR-200b definiert werden. Die funktionelle Bedeutung der miR-200b vermittelten Regulation der SOAT1 Expression konnte in weiteren Experimenten bestätigt werden, indem eine Sensitivierung gegenüber der antiproliferativen Wirkung von SOAT1 Inhibitoren in miR-200b überexprimierenden Prostatakarzinom-Zellen beobachtet werden konnte. Mit diesen Ergebnissen konnte ein Model entwickelt werden, welches einen möglichen Erklärungsansatz der Bedeutung, der von miR-200b vermittelten SOAT1 Regulation für den Fettstoffwechsel des Prostatakarzinoms liefern könnte.
microRNA-221 und ihr Einfluss auf Zytokin-vermittelte Signalwege im Hochrisiko-Karzinom der Prostata
(2016)
Der klinische Verlauf von Prostatakarzinom(PCa)-Erkrankungen ist extrem unterschiedlich und lässt sich mit den bisher üblichen Verfahren wie der feingeweblichen Beurteilung der Prostatastanzbiopsie bzw. des OP-Präparates und der PSA-Wert-Bestimmung nur unzureichend vorhersagen. Für eine bessere Versorgung von PCa-Patienten sind deshalb neuartige Marker notwendig, die das individuelle Progressions-Risiko bestimmen. Ein hoffnungsvoller Ansatz sind miRNA-Vertreter als Prognose-Parameter. Besonders interessant in dieser Hinsicht ist miR-221, die im PCa-Gewebe signifikant niedriger exprimiert wird. Jedoch existieren für diese in den meisten Neoplasien als Onkogen betrachtete miRNA kaum Erklärungsansätze für eine tumorsuppressive Funktion im PCa.
Die vorliegende Arbeit konnte mit Hilfe von Microarray-basierten Expressionsanalysen und deren bioinformatischer Auswertung sowie zell- und molekularbiologischen Experimenten erstmals zeigen, dass miR-221 das protektive Interferon-Signal in PCa-Zellen stärkt und auf diese Weise deren Proliferation hemmt. Daneben konnten zwei prominente Inhibitoren dieses Signals, IRF2 und SOCS3, als neue Zielgene von miR-221 in vitro nachgewiesen und eine Korrelation von miR-221 mit diesen Zielgenen auch in PCa-Nativmaterial identifiziert werden. Somit konnte erstmals ein Mechanismus der – vorher lediglich aufgrund der Herabregulation in PCa-Nativmaterial postulierten – tumorsuppressiven Funktion von miR-221 im Rahmen der PCa-Entstehung und -Progression dargestellt werden.
Eine Aktivierung des JAK / STAT-vermittelten Interferon-Signals durch miR-221 erscheint auch in einem breiteren infektiologischen Kontext interessant – sind doch zahlreiche Virenarten wie das HI-Virus, Hepatitis- und Herpesviren in der Lage, die zelluläre miR-221-Expression zu vermindern und auf diese Weise wohl das antivirale Interferon-Signal zu umgehen. Die Erhöhung der zellulären miR-221-Spiegel könnte nach diesem Prinzip auch Interferon-basierte Therapie-Strategien unterstützen bzw. erst ermöglichen.
Für das PCa müssen weitere experimentelle sowie klinisch-translationale Untersuchungen zeigen, ob miR-221 als Bestandteil einer Biomarker-Signatur dazu beiträgt, Patienten mit einem letalen PCa frühzeitig zu identifizieren und der dringend notwendigen Primärtherapie bzw. einer adjuvanten Behandlung zuzuführen. Im Gegenzug könnte zahlreichen Patienten, deren (hohe) miR-221-Expression im Tumorgewebe einen günstigeren Verlauf prognostiziert, die übermäßige Therapie erspart werden.
Die vorliegende Arbeit untersuchte die Bedeutung von Mikrosatelliteninstabilitäten (MSI) als Ausdruck einer Defizienz des MMR Systems im Prostatakarzinom. Neben der Bestimmung der Prävalenz von MSI lag das Hauptaugenmerk auf der Analyse von Korrelationen zwischen dem Auftreten von Mikrosatelliteninstabilitäten in Prostatakarzinomen und klinisch prognostischen Parametern. Von den insgesamt 153 untersuchten Prostatakarzinomen konnte in 24 Fällen (15,7%) Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesen werden. 9 davon (5,9%) waren mit zwei oder mehr nachgewiesenen Instabilitäten definitionsgemäß hochinstabil (MSI H). Diese Prävalenz hochinstabiler Prostatakarzinome ist im Vergleich zu anderen MSI Studien niedrig, steht aber im Einklang mit konzeptionell vergleichbaren und validen Studienergebnissen. Eine statistisch signifikante Korrelation zwischen dem MSI Status und dem Alter der Patienten bei Diagnosestellung wurde beobachtet. Im untersuchten Patientenkollektiv traten hochinstabile Prostatakarzinome im Vergleich zu mikrosatellitenstabilen Karzinomen erst in einem deutlich höheren Lebensalter auf. Bezüglich der übrigen untersuchten Parameter zeigten die Analysen, dass hochinstabile Adenokarzinome der Prostata mit guter Differenzierung, niedrigeren Tumorstadien und fehlender Lymphknotenmetastasierung einhergehen. Den zweiten Schwerpunkt der Arbeit bildet die Detektion aberranter Expressionslevel der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 und deren mögliche prognostische Bedeutung in Hinblick auf den klinischen Verlauf der Tumorerkrankung. Mittels quantitativer Expressionsanalysen wurden sowohl relative Über- als auch Unterexpressionen der Spindelcheckpoint-Gene Bub1b und MAD2 im Prostatakarzinom nachgewiesen. Im untersuchten Patientenkollektiv sind Überexpressionen dieser Gene vergleichsweise selten und scheinen somit für die Karzinomprogression keine bedeutende Rolle zu spielen. Hingegen weist eine Gruppe von Tumorproben insbesondere für Bub1b (19,1%), in geringerem Ausmaß auch für MAD2 (7,1%), vergleichsweise geringe Expressionslevel der untersuchten Spindelcheckpoint-Gene auf. Diese Prostatakarzinome mit reduzierten Expressionsleveln zeigen eine enge Assoziation mit verschiedenen biopathologischen Parametern. Prostatakarzinome mit reduzierter Bub1b Expression sind dabei in statistisch signifikantem Maße mit hohen Gleason-Scores, lokal fortgeschrittenen Tumorstadien und vermehrt lymphogener Metastasierung assoziiert. In Hinblick auf MAD2 sind mit der bislang untersuchten Patientenanzahl keine statistisch signifikanten Aussagen möglich. Jedoch fällt auch hier auf, dass untersuchte Prostatakarzinome mit reduzierter MAD2-Expression vergleichsweise schlecht differenzierte Karzinome in zum Großteil fortgeschritteneren Tumorstadien mit oftmals bereits nodaler Metastasierung sind. Die gezeigten Ergebnisse legen dem Spindelcheckpoint Gen Bub1b somit die Funktion eines Tumorsuppressors nahe.
Untersuchung der Genauigkeit diagnostischer Parameter beim Prostata-Karzinom anhand eines Kollektivs von über 700 Patienten, die an der Urologischen Klinik der Universität Würzburg prostatektomiert wurden. Besonderes Augenmerk wurde hierbei auf die histopathologische Beurteilung des Prostata-Stanzpräparates vor der Operation und die Histologie des Prostatektomie-Präparates gerichtet.
Evaluation der präoperativen Diagnostik (klinisches Staging - digitale rektale Untersuchung, transrektaler Ultraschall -, Prostatastanzbiopsie, Gleason Score, PSA) des Prostatakarzinoms bezüglich der Tumorausbreitung und des Malignitätsgrades. Hierzu wurden unter anderem die Partin Tables als international anerkanntes und reevaluiertes statistisches Nomogramm eingesetzt.