Pathologisches Institut
Refine
Has Fulltext
- yes (334)
Is part of the Bibliography
- yes (334)
Year of publication
Document Type
- Journal article (200)
- Doctoral Thesis (133)
- Review (1)
Keywords
- NFATc1 (17)
- apoptosis (15)
- NFAT (10)
- immunohistochemistry (10)
- lymphoma (10)
- Transkriptionsfaktor (9)
- Apoptose (8)
- B-Zell-Lymphom (8)
- CXCR4 (8)
- DLBCL (8)
Institute
- Pathologisches Institut (334)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (30)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (30)
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (27)
- Neurochirurgische Klinik und Poliklinik (21)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (20)
- Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin (19)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (13)
- Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie (12)
- Graduate School of Life Sciences (10)
- Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie (Institut für Röntgendiagnostik) (9)
- Kinderklinik und Poliklinik (9)
- Institut für Virologie und Immunbiologie (8)
- Urologische Klinik und Poliklinik (8)
- Institut für Rechtsmedizin (7)
- Neurologische Klinik und Poliklinik (7)
- Rudolf-Virchow-Zentrum (7)
- Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und ästhetische Operationen (5)
- Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie (5)
- Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin (5)
- Center for Computational and Theoretical Biology (4)
- Institut für Anatomie und Zellbiologie (4)
- Institut für Molekulare Infektionsbiologie (4)
- Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie (4)
- Lehrstuhl für Orthopädie (4)
- Institut für Pharmakologie und Toxikologie (3)
- Institut für diagnostische und interventionelle Neuroradiologie (ehem. Abteilung für Neuroradiologie) (3)
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie (ab 2004) (3)
- Klinik und Poliklinik für Thorax-, Herz- u. Thorakale Gefäßchirurgie (3)
- Abteilung für Funktionswerkstoffe der Medizin und der Zahnheilkunde (2)
- Abteilung für Molekulare Innere Medizin (in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II) (2)
- Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) (2)
- Frauenklinik und Poliklinik (2)
- Institut für Humangenetik (2)
- Julius-von-Sachs-Institut für Biowissenschaften (2)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (2)
- Klinik und Poliklinik für Unfall-, Hand-, Plastische und Wiederherstellungschirurgie (Chirurgische Klinik II) (2)
- Augenklinik und Poliklinik (1)
- Institut für Klinische Neurobiologie (1)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (1)
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (1)
- Klinik und Polikliniken für Zahn-, Mund- und Kieferkrankheiten (1)
- Lehrstuhl für Biochemie (1)
- Physikalisches Institut (1)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Center for Interdisciplinary Clinical Research, Würzburg University, Würzburg, Germany (1)
- Department of Paediatric Radiology, Institute of Diagnostic and Interventional Radiology, Josef-Schneider-Straße 2, Wuerzburg 97080, Germany (1)
- IZKF Nachwuchsgruppe Geweberegeneration für muskuloskelettale Erkrankungen (1)
- Lehrstuhl für Regeneration Muskuloskelettaler Gewebe (1)
- Muskuloskelettales Centrum Würzburg (MCW) (1)
In dieser Arbeit wurde die Etablierung und Charakterisierung einer großen Daten-, Gewebe- und DNA-Bank an einem Kollektiv von 311 Patienten mit Prostatakarzinom und bekanntem klinischem Follow-up mit einem Beobachtungszeitraum von im Durchschnitt 5 Jahren beschrieben. Sämtliche Fälle wurden von einem Beobachter einheitlich nach einem standardisierten Katalog re-klassifiziert. Die erhobenen Daten konnten durch Korrelation mit den klinischen Verläufen auf Plausibilität überprüft und dadurch validiert werden. Die untersuchten Fälle entsprachen bezüglich Häufigkeitsverteilung in Tumorstadium und Gleason-Grading den aus Literaturangaben zu erwartenden Häufigkeiten. Statistisch signifikante Risikofaktoren bezüglich eines Tumorrezidivs, das hier als postoperativer Wiederanstieg des PSA im Serum definiert wurde, waren ein hohes Tumorstadium, hoher Gleason-Score, extraprostatische Perineuralscheideninfiltrate und unvollständige Resektion, während der Nachweis von Lymphknotenmetastasen zum Zeitpunkt der Operation innerhalb des hier verfügbaren Nachbeobachtungszeitraums zwar einen Trend, jedoch keine statistische Signifikanz aufwies. In einer multivariaten Analyse war die unvollständige Tumorresektion der histologische Parameter mit der höchsten prädiktiven Aussagekraft bezüglich eines Rezidivs. Patienten mit fraglich knapp im Gesunden entfernten oder fraglich durchtrennten Karzinomen wiesen eine signifikant erhöhte Rezidivrate auf und sollten klinisch als Risikopatienten betrachtet werden. Die beschriebene Daten- und Gewebebank legt eine wichtige und wertvolle Grundlage für zukünftige wissenschaftliche Untersuchungen mittels Immunhistochemie, Immunfluoresezenz, Molekulargenetik und andere DNA-basierte Methoden. Die in diesen Untersuchungen erhobenen Befunde können mit den in der Datenbank abgelegten histopathologischen Parametern korreliert und anhand der klinischen Verläufe auf prognostische Relevanz überprüft werden.
Humane Antikörper sind aufgrund ihrer spezifischen, zielgerichteten Eigenschaften die idealen therapeutischen Waffen unserer modernen Medizin. Schon im ausgehenden letzen Jahrhundert gelang es dem pathologischen Institut der Universität Würzburg einige rein humane monoklonale Antikörper aus Geweben sowohl gesunder, als auch an einem Tumorleiden erkrankter Patienten zu isolieren. Zwei dieser Antikörper galt es im Rahmen dieser Arbeit näher zu untersuchen: LM-1 und PAM-1 , beides rein humane monoklonale IgM-Antikörper. Mithilfe immunhistochemischer Färbungen auf Paraffinschnitten von Adenocarcinomen des Colons, Carcinomen des Pancreas und Adeno- und Plattenepithelcarcinomen der Lunge ließ sich eindeutig demonstrieren, daß bei beiden Antikörpern eine tumorspezifische Reaktivität ohne Kreuzreaktion mit den umgebenden gesunden Geweben auf fast allen der ausgewählten Fälle der begutachteten Tumorarten vorlag. Daraus lässt sich eine zuverlässige und selektive Expression der jeweiligen Antigene auf den maligne entarteten Zellen folgern, die sich auch bei Betrachtung der Stadien der Tumoren und des Gradings der Zellen konstant zeigte. Damit scheint soweit keinen Zusammenhang zwischen der Entdifferenzierung der tumorösen Zellen, als auch der Größe und des Fortschreiten des Tumors erkennbar. Die hier demonstrierten Ergebnisse lassen sowohl PAM-1 als auch LM-1 als verlässliche Marker für multiple epitheliale Tumoren und deren Vorstufen erscheinen und können somit als wertvolles diagnostisches und wahrscheinlich auch therapeutisches Mittel eingestuft werden, doch muss die Diskussion dieser Aspekte weiterführenden Untersuchungen überlassen werden.
Bekanntermaßen führt die H.pylori Infektion des Magens über eine komplexe Modulation des Chemokinsystems zur Ausbildung der H.pylori Gastritis. Die Chemokinrezeptorexpression in der H.pylori Gastritis ist jedoch bisher noch fast nicht untersucht. Das Ziel der Arbeit war die Charakterisierung der Chemokinrezeptorexpression im Magen und die Testung eines Einfluss von H.pylori auf die Expression von Chemokinrezeptoren. In vitro führt die Inkubation von neutrophilen Granulozyten mit H. pylori zu einer schnellen Herunterregulation von CXCR1 und CXCR2 auf Proteinebene durch Rezeptorinternalisation und intrazellulären Abbau. Der Effekt ist unabhängig vom cag Status von H. pylori, sowie von TNF-α- oder IL-8. Als möglicher Signaltransduktionsmechanismus für diesen Effekt wäre die direkte Interaktion von H. pylori mit „toll-like receptors“ (TLRs) denkbar. Auf mRNA Ebene kommt es in vitro bei der Inkubation von neutrophilen Granulozyten mit H. pylori zu einer Herunterregulation von CXCR1 und CXCR2 mRNA nach 3 Stunden. Dieser Effekt tritt bei Inkubation mit einem cag positiven H. pylori Stamm verstärkt auf und könnte bedingt sein durch autokrine Herunterregulation der Expression von CXCR1 und CXCR2 durch IL-8. In vivo exprimieren neutrophile Granulozyten in der H. pylori Gastritis in den Krypten ebenfalls vermindert CXCR1 und CXCR2. Sowohl die Expression der Chemokine als auch der korrespondierenden Chemokinrezeptoren wird somit durch H.pylori beeinflusst. Es lässt sich somit der folgende Pathomechanismus postulieren: Nach dem Eintritt der neutrophilen Granulozyten in die Schleimhaut, kommt es über den direkten Kontakt mit H.pylori zum Verlust der Chemokinrezeptoren. Die neutrophilen Granulozyten können somit nicht mehr auf Chemokinsignale reagieren und werden in der Magenschleimhaut immobilisiert. Dort setzen sie reaktive Sauerstoffradikale, proinflammatorische Zytokine und Chemokine frei, die zur Schleimhautschädigung führen. Magenkarzinome exprimieren die Chemokinrezeptoren CXCR4 und CCR7. Die Expression wird mit der Neigung zur Metastasierung und einer schlechten klinischen Prognose assoziiert. In unseren Untersuchungen wird CXCR4 in vivo während des Prozess der Karzinogenese im Magen ab dem Stadium der intestinalen Metaplasie exprimiert. Bei Inkubation der Zelllinien mit cagA positiven und cagA negativen H. pylori – Stämmen, kommt es zu keiner Änderung der Expression von CXCR4. Die Infektion mit H. pylori ist zwar die Voraussetzung für die Genese der intestinalen Metaplasie, scheint jedoch nicht ursächlich an der Expression von CXCR4 beteiligt zu sein. CCR7 tritt in vivo auf den Magenepithelien der H. pylori Gastritis, der intestinalen Metaplasie, Dysplasie und Magenkarzinomen auf. In vitro führt die Koinkubation von CCR7 tragenden Magenzelllinien mit H. pylori zur Hochregulation von CCR7 kommt. Die Expression von CCR7 auf Karzinomzellen wird ebenfalls möglicherweise durch eine begleitende Infektion mit H. pylori begünstigt. Der Effekt der CCR7 Induktion durch H. pylori in vitro ist unabhängig vom cag Status des für die Infektion verwendeten H. pylori Stammes. Die Hochregulation von CCR7 ist möglicherweise bedingt durch die intrazelluläre Aktivierung von NFκB infolge der H. pylori Infektion. Denkbar wäre auch eine Induktion der Expression von CCR7 in den Magenepithelzellen in TLR abhängiger Weise, äquivalent zu Mechanismen, die in dendritischen Zellen beschrieben wurden. Es lässt sich abschließend feststellen, dass die H.pylori Infektion nicht nur die Freisetzung von Chemokinen, sondern auch die Expression von Chemokinrezeptoren wesentlich beeinflusst. Neutrophile Granulozyten verlieren in direktem Kontakt zu H.pylori die Chemokinrezeptoren CXCR1 und CXCR2. Auf Epithelzellen führt der direkte Kontakt zu H.pylori zur vermehrten Expression von CCR7. Die direkte Regulation von Chemokinrezeptoren durch H.pylori scheint also sowohl bei der H.pylori Gastritis, als auch bei der Entstehung und Progression von Magenkarzinomen eine Rolle zu spielen.
MALT1 zusammen mit CARMA1 und BCL10 spielt eine wesentliche Rolle bei Signalübermittlung von B-Zell-Rezeptor und nachfolgender NF-kappa-B Aktivierung. Bei Extranodaler MZBZL vom MALT-Typ ist MALT1-Gen häufig durch unterschiedliche chromosomale Aberrationen, die vermutlich zu einer konstitutiven NF-kappa-B Aktivierung führen, betroffen. Um einen Zusammenhang zwischen genetischen Aberrationen des MALT1-Gens und Aktivität des MALT1 induzierten NF-kappa-B Signale zu untersuchen, wurden genomische Aberrationen sowie MALT1-Expression in eine Serie von 20 MZBZL vom MALT-Typ der Speicheldrüsen untersucht. Dabei ließen sich Gewinne eines zusätzlichen MALT1-Signals in 9/18 (50%) sowie t(14;18)(q32;21) in 2/18 Fällen nachweisen. Die Mikrosatellitenanalyse zeigte eine Amplifikation des 18q21 Locus in 7/20 (35%) der Fälle. In 4 Fällen wurde eine spezifische Amplifikation des MALT1-Gens mit qRT-PCR bestätigt. Andere Translokationen, MSI oder LOH des MALT1-Gens waren nicht nachweisbar. Weiterhin wurden alle 20 MALT-Lymphom-Fälle auf Expression des MALT1-Proteins immunhistochemisch untersucht. Bei den Fällen mit genomischen Zugewinnen des MALT1 wurde gehäuft eine MALT1-Expression im Zellkern beobachtet. Konfokalmikroskopie zeigte, dass das MALT1-protein in Lymphomzellen direkt im Zellkern und in stark ausgebildeten filamentären Strukturen um den Zellkern herum lokalisiert ist. Zudem zeigten die Lymphomzellen mit filamentären MALT1-Strukturen eine kräftige p65-Expression im Zellkern, was einem aktivierten NF-kappa-B Zustand entspricht. Zusammenfassend, sind MALT-Lymphome der Speicheldrüsen durch häufige genomische Aberrationen des Chromosoms 18 gekennzeichnet, wobei Zugewinne des genomischen Materials am häufigsten zu finden sind. Im Gegensatz zu extranodalen Lymphomen anderer Lokalisationen sind bei MALT-Lymphomen der Speicheldrüsen die chromosmalen Translokationen selten. Die Zugewinne des Chromosoms 18 sind mit Relokalisation des MALT1-Proteins im Zellkern und um den Zellkern herum liegenden filamentären Strukturen und NF-kappa-B Aktivierung assoziiert. Somit bekräftigen die hier dargestellten Ergebnisse eine führende Rolle des MALT1-Oncogens in der Pathogenese von MZBZL vom MALT-Typ der Speicheldrüsen.
Die Entdeckung der Autoimmunkrankheit APECED führte zur Entdeckung des verantwortlichen Gens AIRE (autoimmune regulator), das einen Einblick in die Verhinderung oder Entstehung von Autoreaktivität im Thymus bietet. Durch Aktivierung des AIRE-Gens und Expression des AIRE-Proteins werden organspezifische Selbstantigene in medullären Thymusepithelzellen exprimiert und entweder direkt oder nach Transfer auf dendritsche Zellen unreifen T-Zellen präsentiert. Durch Elimination autoreaktiver Zellen entsteht Toleranz gegenüber den körpereigenen Geweben. Da das Immunsystem bei steigendem Alter tiefgreifende Veränderungen erfährt, die zum Teil durch die Thymusinvolution bedingt sind, ist es von Interesse, den Verlauf von AIRE über verschiedene Altersstufen hinweg zu untersuchen. Zielsetzungen dieser Arbeit waren daher die quantitative und räumliche Untersuchung der AIRE+ -Zellen im Alter und im Kontext einer prototypischen organspezifischen Autoimmunerkrankung, der Myasthenia gravis. Diese Fragestellungen wurden bei Normalthymi, entzündlich veränderten Thymi mit assoziierter Myasthenie und an B1-Thymomen untersucht. Als Ergebnis konnte erarbeitet werden, dass der Gehalt an AIRE+ -Zellen mit dem Alter abnimmt, wobei bis in die neunte Lebensdekade noch AIRE+ -Zellen vorhanden waren. Der Gehalt an AIRE+ Zellen stellte sich als stärker mit dem Lebensalter korreliert dar als beispielsweise die Thymusfläche. AIRE scheint damit ein mit der Thymusinvolution eng assoziiertes Gen zu sein. Es fand sich eine hochsignifikante Co-Lokalisation von AIRE+ Zellen und Hassall-Körperchen, die besonders durch die Untersuchungen von Typ B1 Thymomen mit und ohne Hassall-Körperchen bestätigt werden konnte. In Übereinstimmung mit aktuellen Forschungsergebnissen in Mausmodellen fand sich kein Zusammenhang zwischen der Anzahl oder der räumlichen Anordnung regulatorischer T-Zellen und AIRE+ -Zellen. Myoidzellen nahmen mit zunehmendem Alter ebenfalls ab. Ihre Rolle in der Entstehung der Myasthenie ist bei Patienten mit early und late onset wahrscheinlich unterschiedlich; die abnehmende Zahl an Myoidzellen stellt möglicherweise vor allem bei Patienten mit late onset einen Risikofaktor dar.
Die histologische Technik der Tissue-Microarrays ist eine sehr effiziente Methode, um eine große Anzahl auch heterogener Lymphome wie des Hodgkin-Lymphoms bei hohem Durchsatz unter homogenen Färbebedingungen zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit konnte zeigen, dass ein Probeschnitt zur vorherigen Auswahl stanzwürdigen Tumorareals nicht nötig ist. Die so genannte Blindstanzung trug weniger als einen Prozentpunkt (0,9%) zum Verlust der auswertbaren Fälle bei. Dennoch war bei einzelnen Parametern (LMP1 und EBER) ein hoher Gewebeverlust zu beobachten. In einer Stichprobe von 2696 Stanzen waren es 24% (631 Stanzen) bedingt durch die Färbetechnik, aber auch durch unterschiedliche Vorbehandlungen und Originalfixationen des Probematerials. In dieser Studie wurden 1212 Fälle zur Immuntypisierung von Tumorzellen des klassischen und nodulär lymphozyten-prädominanten Hodgkin-Lymphoms untersucht. Die Fälle von c-HL wiesen eine häufige Expression von CD30- und CD15-Oberflächenmarkern und kaum B-Zell-Marker auf, während im NLP-HL die Expression in umgekehrter Häufigkeit vorlag. Diese bisher größte Untersuchung von T-Zell-Markern an H-/RS-Zellen, erstmalig auch an NLP-HL, ergab eine bis zu 6-fach höhere Frequenz in der NLP-HL bei häufigerer B-Zell-Marker-Expression. Die in der Literatur beschriebene Rangordnung der Expressionshäufigkeit von Oberflächenantigenen im c-HL (CD2 > CD4 > CD3 > CD5 > CD8) wurde bestätigt und wich nur in den Markern CD3 und CD5 ab: Perforin >> CD4 > CD5 > CD3 > CD8 > GranzymB > TIA-1 > CD7. Tzankov et al. [45] fanden in ihrer Untersuchung mit 259 c-HL-Fällen eine Häufigkeit von 5% T-Zell-Marker-Expression. Die vorliegende Arbeit mit 1147 untersuchten c-HL-Fällen kam zum Ergebnis einer deutlich höheren T-Zell-Marker-Expressionshäufigkeit von 20,1%. Der pathophysiologische Mechanismus der T-Zell-Marker-Expression ist bis heute noch unklar, könnte aber als eine alternative Signalkaskade zur Aufrechterhaltung des Zellzyklus unter geändertem Zellmilieu gedeutet werden. Ein weiterer Fokus dieser Arbeit betraf die Gruppe der Studienteilnehmer 60 Jahre und älter, um Hinweisen auf das „age-related“ EBV-associated Lymphom und der Rolle der Mikrosatelliten-Instabilität nachzugehen. So fand sich eine signifikante Häufung von Markern für eine EBV-Infektion (EBER, LMP1) in der Gruppe der über 60-Jährigen. Die Expression von DNA-Reparaturenzymen, deren Ausbleiben auf Mikrosatelliten-Instabilität gedeutet hätte, unterschied sich zwischen jüngeren und älteren Studienteilnehmern nicht.
Obwohl sie die Mehrzahl der T-Zell-Lymphome darstellen, war über die Genetik der PTC-NOS und ALK-negativen ALCL bisher nur wenig bekannt. Klassische zytogenetische Untersuchungen dieser Gruppe wiesen auf komplexe chromosomale Veränderungen hin. Aufgrund der Seltenheit dieser Neoplasien basierten die Berichte bis jetzt nur auf einer geringen Anzahl von Fällen. Für die heterogene Gruppe von PTCL-NOS konnten bisher keine charakteristischen genetischen Veränderungen beschrieben werden. Zudem waren die genetische Beziehung zwischen ALK-negativen ALCL und PTCL-NOS, die Genetik von kutanen ALCL und die sekundären genetischen Veränderungen in ALK-positiven ALCL unklar. In dieser Untersuchung wurden 42 PTCL-NOS und 37 ALCL, davon 17 anaplastisch-großzellige Kinase (ALK)-negative ALCL, 9 ALK-positive ALCL und 11 kutane ALCL, durch komparative genomische Hybridisierung analysiert und charakteristische rekurrente genetische Alterationen nachgewiesen. Unter 36 primär diagnostizierten PTCL-NOS fanden sich rekurrente chromosomale Verluste auf den Chromosomen 13q (minimal überlappende Region 13q21, 36% der Fälle), 6q und 9p (6q21 und 9p21-pter, in 31% der Fälle), 10q und 12q (10q23-24 und 12q21-q22, in 28% der Fälle) und 5q (5q21, 25% der Fälle). Rekurrente Zugewinne wurden auf Chromosom 7q22-qter (31% der Fälle) gefunden. In 11 PTCL-NOS wurden High-level-Amplifikationen beobachtet. Bei den PTCL-NOS konnte zudem eine Gruppe von nicht-zytotoxischen nodalen CD5-positiven T-Zell-Lymphomen abgegrenzt werden, die durch rekurrente chromosomale Verluste auf den Chromosomen 5q, 12q und 10q charakterisiert ist. Während kutane und ALK-positive ALCL wenige rekurrente chromosomale Veränderungen zeigten, fielen bei ALK-negativen ALCL wiederholt Zugewinne auf Chromosom 1q (1q41-qter, 46%) und Verluste auf Chromosom 6q (6q21, 31%) und 13q (13q21-q22, 23%) auf. Insgesamt können somit PTCL-NOS von ALK-negativen ALCL durch Verluste auf den Chromosomen 5q und 9p (bei PTCL-NOS) sowie durch Zugewinne auf Chromosom 1q (bei ALCL) abgegrenzt werden. PTCL-NOS und ALK-negative ALCL unterscheiden sich genetisch außerdem von anderen T-NHL, wie Enteropathie-assozierte T-Zell-Lymphome, Prolymphozyten-Leukämien vom T-Zell-Typ und adulte T-Zell-Leukämien/Lymphomen.
Das Nebennierenrindenkarzinom ist ein seltener maligner, epithelialer Tumor mit einer jährlichen Inzidenz in Deutschland von 2 pro 1 Million Einwohnern. Es ist für etwa 0,2% aller Krebstodesfälle verantwortlich. Die Seltenheit der Erkrankung erschwert die Entwicklung wirksamer Therapieansätze erheblich. Erst in letzter Zeit gelang es, größere Patientenkohorten in kontrollierten Studien zu behandeln (Allolio et al. 2006) und größere Fallzahlen an Tumorgewebe wissenschaftlichen Untersuchungen zuzuführen. Erstmalig besteht damit auch die Möglichkeit, die Expression eventuell relevanter Proteine für moderne Therapiekonzepte auch an großen Fallzahlen zu untersuchen. Bislang liegen nur sehr lückenhafte diesbezügliche Studien vor. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression einiger möglicherweise therapeutisch relevanter Proteine mittels immunhistochemischer Analyse unter Zuhilfenahme der Tissue Microarray-(TMA)-Technik in einer großen Serie von 104 NNR-Ca untersucht und mit der von Nebennierenadenomen und normalem Nebennierengewebe verglichen. Insgesamt 9 verschiedene Proteine wurden immunhistochemisch dargestellt: Als wichtigster Befund wurde eine Überexpression der Alpha-methylacyl-CoA Racemase (AMACR) in 89% der untersuchten NNR-Ca festgestellt. Interessanterweise zeigte auch die Mehrzahl der untersuchten Nebennierenadenome (80%) zumindest eine schwache AMACR-Reaktivität, während die mituntersuchten normalen Nebennieren negativ blieben. Diese bislang nicht beschriebene Beobachtung gleicht den bekannten Befunden z.B. in der Prostata, in der sowohl die dort entstehenden Adenokarzinome, als auch deren Vorläuferläsionen (PIN) eine AMACR-Expression zeigen. EGFR, ein Tyrosinkinaserezeptor, auf den der bereits etablierte therapeutische Antikörper Cetuximab (Erbitux®) zielt, wurde in 49% der untersuchten NNR-Ca verstärkt exprimiert, so dass eine gegen den EGFR gerichtete Therapie in ausgewählten Fällen eine Behandlungsoption zu eröffnen scheint. Die Suche nach Mutationen in diesem potentiellen Zielprotein könnte weitere Ansatzpunkte für Wirkstoffe aufzeigen, Studien gibt es dazu bislang keine. Ähnliche Ergebnisse fanden sich in dieser Studie für VEGF, das von 19% der untersuchten NNR-Ca mäßig oder stark exprimiert wurde. Auch hier könnte eine entsprechende Therapie mit einem bereits kommerziell erhältlichen spezifischen Antikörper (Bevacizumab/Avastin®) in einem Teil der Fälle eine Behandlungsoption, ggf. auch als supportive Maßnahme, eröffnen. Angesichts der Expression von VEGF in nur rund einem Drittel der Fälle, wäre hier aber eine vorangehende Bestimmung des Expressionsstatus am Tumorgewebe unerläßlich. Weitere Untersuchungen sollten auch den VEGF-Rezeptor als möglichen Ansatzpunkt neuer Wirkstoffe, wie z.B. der Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib [SU11248; SUTENTTM] (Le Tourneau et al., 2007), erforschen. Im Gegensatz dazu wurde eine wesentliche Expression weiterer untersuchter Proteine (CD117/C-kit, Her-2/neu, Östrogen- und Progesteronrezeptor) in NNR-Ca in dieser Studie nicht in einem Maße gefunden, welches in einer signifikanten Zahl von Fällen eine Therapieoption eröffnen würde. Eine immunhistochemisch bestimmbare Expression von p53, als Surrogatmarker für ein mutiertes p53-Gen wurde in 85% der untersuchten NNR-Ca nachgewiesen. Dies weist auf eine zentrale Bedeutung von p53-Mutationen in der Genese von NNR-Ca hin. (Reincke et al., 1994; Gicquel et al., 2001; Barzon et al.I, 2001; Soon et al., 2008) Auch die Proliferationsfraktion, bestimmt als Ki67-Index, war in den untersuchten Karzinomen gegenüber den Adenomen und den mitgeführten normalen Nebennieren deutlich erhöht, was das aggressive Wachstumspotential der Mehrzahl der NNR-Ca wiederspiegelt.
Histomorphologische Charakteristika klinisch gesicherter Bisphosphonat-assoziierter Kiefernekrosen
(2009)
Bisphosphonate finden seit mehr als 25 Jahren klinischen Einsatz. Ihre Verabreichung ist mittlerweile fester Bestandteil der medikamentösen Therapie von Osteoporose, Morbus Paget, Plasmozytomen und tumorbedingten Osteolysen. Auf eine dabei für den Patienten sehr schwerwiegende und aufgrund der Therapieresistenz oftmals schwierig zu behandelnde Nebenwirkung wurde im Jahr 2003 erstmals aufmerksam gemacht. Als sicher gilt heute, dass es unter Bisphosphonat-Therapie zu Osteonekrosen im Kieferbereich kommen kann. In der vorliegenden Studie wurden 24 Fälle (14 Frauen, 10 Männer; Durchschnittsalter 66 Jahre) Bisphosphonat-assoziierter Kiefernekrosen untersucht. Die Patienten erhielten alle Aminobisphosphonate - in mehr als der Hälfte der Fälle handelte es sich dabei um das hochwirksame Zometa® (Zolendronat; Novartis). In 91,6% der Fälle waren ossär metastasierende Malignome (Mamma- und Prostata-CAs) sowie Plasmozytome/multiple Myelome Grund der Applikation. Klinisch waren freiliegender Knochen, ulzerierende Schleimhautveränderungen, Wundheilungsstörungen nach zahnärztlichen Eingriffen, Abszessbildung, Fistelung, Parästhesien, rezidivierende bzw. zunehmende Schmerzen und gelockerte Zähne zu beobachten. Die dabei auftretenden Symptome besitzen jedoch keine ausreichende Spezifität, so dass es dem Kliniker nur über die genaue Kenntnis der Anamnese möglich ist eine Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose zu diagnostizieren. Die licht- und elektronenmikroskopischen Untersuchungen ergaben variable Ausprägungsmuster der Nekrose. In der Mehrheit der Fälle lag dabei eine eitrige Nekrose, in 20,8% der Fälle hingegen eine aseptische Nekrose vor. In 79,2% der Fälle trat ein Actinomyces-Befall unterschiedlicher Befallsstärke auf. In 33,3% konnten Epithelproliferate und in seltenen Fällen Anzeichen eines reaktiven Knochenumbaus (16,7%) beobachtet werden. Insgesamt besitzen die histopathologischen Veränderungen wenig Spezifität, so dass der Pathologe ohne Kenntnis des klinischen Gesamtaspektes nicht eindeutig eine Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose diagnostizieren kann und zur Diagnose klinisch-anamnestische Daten und histologische Befund zusammengeführt werden müssen. Ein hinsichtlich formalpathogenetischer Überlegungen wichtiges histomorphologisches Ergebnis stellte die signifikante Zunahme der Trabekeldicken (p < 0.04) Bisphosphonat behandelten Knochens im Vergleich zu gesundem dar. Die Sklerosierung führt konsekutiv zu einer Verschlechterung der Durchblutungs- und Ernährungssituation und damit auch der Abwehrlage des Kieferknochens und stellt den entscheidenden Ausgangspunkt für die Entstehung von Osteonekrosen dar. Konsens besteht aufgrund der bisherigen Forschungsergebnisse darüber, dass zur Entwicklung der unter Bisphosphonat-Therapie beobachteten Kiefernekrosen jedoch eine Reihe zusätzlicher Risikofaktoren im Sinne eines multifaktoriellen Geschehens bedeutsam sind. In Übereinstimmungen zu anderen Forschungsarbeiten konnte in der eigenen Arbeit der zahnärztliche Eingriff als ein wichtiger Risikofaktor identifiziert werden.
Tumors of the hematopoietic and lymphoid system are classified into Hodgkin lymphoma and non-Hodgkin lymphoma (NHL). Approximately 80% of non-Hodgkin lymphomas (NHL) are B-cell lymphomas (B-NHL) and the remainder include T-cell and NK-cell lymphomas as well as immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders. The presence of genetic alterations such as translocations involving the immunoglobulin (Ig) receptor loci in B-NHL, e.g. the translocation t(14;18)(q32.33;q21.3) in follicular lymphoma (FL), are of great value for the classification and of importance in the pathogenesis of these neoplasms. In analogy to the Ig receptor genes in B-NHL, the T-cell receptor (TCR) gene loci are targeted by chromosomal breaks in approximately 30% of precursor T-cell lymphoblastic leukemias/lymphomas involving various translocation or inversion partners. Most of these events result in the overexpression of an oncogene by juxtaposing it to the regulatory sequences of the TCR genes. However, the pathogenesis of mature T-cell NHL (T-NHL) and the underlying molecular mechanisms are only poorly understood so far. To determine the exact frequency of breakpoints occurring in the TCR loci of 227 mature T-NHL cases, we designed fluorescence in situ hybridization (FISH) assays for the TCR loci that are applicable for large scale analysis of formalin fixed and paraffin embedded (FFPE) lymphoma specimens in a tissue microarray format. This approach revealed only two mature T-NHL cases with a chromosomal breakpoint in one of the TCR loci making the rearrangement of TCR loci a very rare event in these neoplasms that occurs in less than 1% of cases.FL is the second most frequent type of B-NHL that can show predominantly follicular, combined follicular and diffuse, or predominantly diffuse growth patterns. The characteristic genetic hallmark of FL is the translocation t(14;18)that occurs in approximately 90% of cases and leads to a deregulated expression of the anti-apoptotic BCL2 proto-oncogene. FL has yet been a subject of many studies deciphering morphological, clinical and molecular features of this entity. However, only little information exists about cases lacking this translocation. In this thesis we divided 184 FL cases by polymerase chain reaction (PCR) and by FISH assays into FL cases with and without t(14;18) and investigated their respective gene expression profiles and copy number alterations. For FISH analysis we followed the refined conditions established for the T-NHL study. The only genetic alterations that differed significantly by comparative genomic hybridization (CGH) analysis between FL cases with and without t(14;18) were frequent gains or amplifications in 18q11-q21 in 32% of t(14;18)-positive and 0% of t(14;18)-negative cases. Gene expression profiling and geneset enrichment analysis (GSEA) revealed an enrichment of germinal center B-cell (GCB) signatures in t(14;18)-positive cases whereas an enrichment of activated B-cell (ABC) like, NFkB-, proliferation-, cell cycle-, interferon and bystander cell signatures were observed in t(14;18)-negative cases. A validation approach by immunohistochemistry (IHC) on an independent test set of FL cases (n=84) revealed a more frequent expression of the germinal center (GC) marker CD10/MME in cases with t(14;18) and a higher expression of the post GC marker IRF4/MUM1, the proliferation marker Ki67 and the cytotoxic T-cell marker GZMB in cases without t(14;18). Although these results may suggest a post-GCB phenotype for translocation t(14;18)-negative cases, ongoing somatic hypermutations of the immunoglobulin heavy chain genes in these cases rather point to a late GC stage of B-cell differentiation in FL without t(14;18). In an independent study with 35 predominantly diffuse FL cases, it was furthermore possible to define another subset of t(14;18)-negative FL characterized by a chromosomal deletion (del) in 1p36 and distinct morphological and clinical features by IHC, classical chromosome banding, FISH and gene expression profiling. The gene expression profiles of predominantly diffuse FL cases fell into the spectrum of FL. However, by GSEA they showed a significant enrichment of T-cell, NK-cell- and two dendritic-cell subset signatures, whereas a significant enrichment of GCB cell-, proliferation-, cell cycle- and B-cell signatures was observed in a control group of “classic” FL cases. Remarkably, patients with diffuse FL frequently presented with low clinical stage and large, but localized inguinal tumors. In conclusion, our results suggest that t(14;18)-negative FL are part of the spectrum of FL in general, but nevertheless show distinct molecular and clinical features. In particular, predominantly diffuse FL with (del)1p36, low clinical stage and large but localized inguinal tumors may represent a distinct t(14;18)-negative FL subtype.