Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
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- Translationale soziale Neurowissenschaften (1)
ResearcherID
- N-8985-2015 (1)
In der vorliegenden prospektiven Pilotstudie wurden die Hypothesen überprüft, dass es durch die nicht-invasive aurikuläre Vagusnervstimulation, jedoch nicht durch eine Kontrollstimulation am Ohrläppchen, zu einer Steigerung der Befindlichkeit, einer Verbesserung der Kognition und einem positiven Effekt auf die Herzratenvariabilität kommt.
Zusammenfassend konnten dabei in dieser Studie geringe Effekte der t-VNS auf einen kognitiven Parameter (F%-Wert des d2-Tests) sowie einen einzelnen HRV-Parameter (pNN50) gezeigt werden, wobei es Hinweise auf eine Intensitätsabhängigkeit der einzelnen Effekte gab. Auf die übrigen erfassten kognitiven Parameter und die weiteren gemessenen HRV-Parameter sowie die Befindlichkeit konnte kein Einfluss der t-VNS nachgewiesen werden. Bestätigt werden konnte das gute Sicherheitsprofil und die gute Tolerabilität der t-VNS.
Angsterkrankungen stellen mit einer 12-Monats-Prävalenz von 14% die häufigsten psychischen Erkrankungen in der westlichen Gesellschaft dar. Angesichts der hohen querschnittlichen wie sequentiellen Komorbidität von Angsterkrankungen, der ausgeprägten individuellen Einschränkungen sowie der hohen ökonomischen Belastung für das Gesundheitssystem ist neben therapeutischen Behandlungsansätzen die Entwicklung von kurzzeitigen, kostengünstigen und leicht zugänglichen Präventionsmaßnahmen von großer Bedeutung und steht zunehmend im Fokus des gesundheitspolitischen Interesses, um die Inzidenz von Angsterkrankungen zu reduzieren. Voraussetzung für die Entwicklung von gezielten und damit den effektivsten Präventionsmaßnahmen sind valide Risikofaktoren, die die Entstehung von Angsterkrankungen begünstigen. Ein Konstrukt, das in der Literatur als subklinisches Symptom in Form einer kognitiven Vulnerabilität für Angsterkrankungen und damit als Risikofaktor angesehen wird, ist die sogenannte Angstsensitivität (AS). AS umfasst die individuelle Tendenz, angstbezogene körperliche Symptome generell als bedrohlich einzustufen und mit aversiven Konsequenzen zu assoziieren.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Etablierung und Validierung eines Präventionsprogramms zur Reduktion der AS an einer nicht-klinischen Stichprobe von 100 Probanden (18-30 Jahre) mit einer erhöhten AS (Anxiety Sensitivity Index [ASI-3] ≥17) sowie die Rekrutierung von 100 alters- und geschlechtsangeglichenen Probanden mit niedriger Angstsensitivität (ASI-3 <17). In einem randomisiert-kontrollierten Studiendesign durchliefen die Probanden mit hoher AS entweder das über fünf Wochen angelegte „Kognitive Angstsensitivitätstraining“ (KAST) als erste deutschsprachige Übersetzung des Computer-basierten „Cognitive Anxiety Sensitivity Treatment“ (CAST) von Schmidt et al. (2014) oder wurden der Wartelisten-Kontrollgruppe zugeteilt. Das KAST Training bestand aus einer einmaligen Vermittlung kognitiv-behavioraler Psychoedukation zum Thema Stress und Anspannung sowie deren Auswirkungen auf den Körper und der Anleitung von zwei interozeptiven Expositionsübungen (‚Strohhalm-Atmung‘ und ‚Hyperventilation‘), die über den anschließenden Zeitraum von fünf Wochen in Form von Hausaufgaben wiederholt wurden.
Es konnte gezeigt werden, dass die Teilnehmer des KAST-Programms nach Beendigung des Trainings (T1) eine signifikant niedrigere AS-Ausprägung im Vergleich zur Wartelisten-Kontrollgruppe aufwiesen und diese Reduktion auch über den Katamnese-Zeitraum von sechs Monaten (T2) stabil blieb. Ergänzend wurde auch die Targetierbarkeit weiterer intermediärer Risikomarker wie der Trennungsangst (TA), des Index der kardialen Sensitivität sowie der Herzratenvariabilität (HRV) untersucht, die jedoch nicht durch das KAST-Training direkt verändert werden konnten. Im Vergleich der Subgruppen von Probanden mit hoher AS und gleichzeitig hoher TA (Adult Separation Anxiety Questionnaire [ASA-27] ≥22) und Probanden mit hoher AS, aber niedriger TA (ASA-27 <22) zeigte sich, dass die AS-TA-Hochrisikogruppe ebenfalls gut von der KAST-Intervention profitieren und eine signifikante Reduktion der AS erzielen konnte, indem sie sich bei T1 dem Niveau der Gruppe mit niedriger TA anglich. Zudem korrelierte die prozentuale Veränderung der Einstiegswerte der inneren Anspannung während der Strohhalm-Atmungsübung positiv mit der prozentualen Veränderung der dimensionalen TA bei T1.
Zusammenfassend weisen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erstmalig auf die Wirksamkeit der deutschsprachigen Übersetzung des CAST-Programms (Schmidt et al., 2014), eines Computer-basierten, und damit leicht zu implementierenden sowie kostengünstigen Programms, in Bezug auf die Reduktion der AS sowie indirekt der TA hin und können damit zur indizierten und demnach besonders effektiven Prävention von Angsterkrankungen in Hochrisikogruppen beitragen.
Viele Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen einer verlängerten QTc-Zeit und dem Auftreten von Torsade-de-Pointes-Tachyarrhythmien und dem plötzlichen Herztod hin. Auch AV-Blockierungen und Schenkelblöcke
erhöhen das Risiko für kardiale Erkrankungen und Ereignisse deutlich. Eine direkte Beziehung zwischen Serumspiegeln der trizyklischen Antidepressiva
und der Verlängerung der PQ-, QRS- oder QTc-Zeit wurde bisher jedoch nicht untersucht.
Aus diesem Anlass wurde in dieser Arbeit nun versucht, eine Korrelation zwischen den Serumspiegeln der trizyklischen Antidepressiva Amitriptylin und
Doxepin bzw. ihrer Metabolite und einigen EKG-Parametern zu identifizieren und zu beschreiben. Hierfür wurden die Daten von 172 Patienten der Klinik und
Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie untersucht, die eine Serumspiegelbestimmung des Talspiegels im Steady-State der TZA einen Tag vor, einen Tag nach oder am selben Tag einer EKG-Ableitung erhalten hatten und
keine pathologischen Elektrolytwerte vorwiesen.
In der Rangkorrelation zeigte sich ein signifikanter positiver Zusammenhang zwischen Nortriptylin-Spiegel und QTcB (r = 0,24; p < 0,05) sowie QTcH (r = 0,205;
p < 0,05), zwischen Nortriptylin und QTcF und QTcLC lag dieser Zusammenhang auf Trendniveau. Zwischen PQ-Zeit und Nortriptylin- (r = 0,226; p < 0,05) sowie
Summenkonzentration (r = 0,195; p < 0,05) zeigte sich ebenfalls ein signifikanter positiver Zusammenhang.
Im Mann-Whitney-U-Test waren die QTc-Zeiten der Patienten mit Summenspiegeln aus Amitriptylin und Nortriptylin jenseits der Warnschwelle
von 300 ng/ml signifikant länger als bei den Patienten mit niedrigeren Summenspiegeln (QTcB = 449 zu 432 ms; QTcF = 423 zu 410 ms; QTcH = 423 zu 410 ms; QTcLC = 421 zu 409 ms; p < 0,05) und auch die PQ-Zeit dieser Gruppe
war signifikant verlängert (PQ = 163 zu 179 ms; p < 0,05). Ähnliches galt für das Patientenkollektiv mit einem Nortriptylin-Spiegel oberhalb des Referenzbereichs von 170 ng/ml. Dieses zeigte signifikant längere
QTc-Zeiten nach allen Korrekturmethoden (QTcB = 457 zu 432 ms; QTcF = 430 zu 409 ms; QTcH = 429 zu 410 ms; QTcLC = 427 zu 409 ms; p < 0,01) und zudem
längere PQ- (164 zu 180 ms; p < 0,05) und QRS-Zeiten (98 zu 107 ms; p = 0,054).
Diese Ergebnisse machen deutlich, dass eine regelmäßige EKG-Kontrolle während der Einnahme von trizyklischen Antidepressiva notwendig ist, um kardiale Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen und diesen vorzubeugen.
Ebenso wichtig sind regelmäßige Serumspiegelbestimmungen, um das Risiko durch erhöhte Serumspiegel jenseits der Warnschwellen bzw. Referenzbereiche frühzeitig zu erkennen. Eine Beachtung der Tagesdosis allein reicht hier explizit nicht aus.
Die Depression ist eine Erkrankung mit einer hohen Prävalenz, die mit einem hohen Risiko für Suizidalität assoziiert ist. Traumata während der Kindheit gelten als einer der Hauptrisikofaktoren für Depressionen und Suizide. Die Assoziation einer Hyperaktivität des adrenergen Nervensystems und sowohl Depressionen als auch Suizidalität ist gut belegt. Mit einer antidepressiven Behandlung können suizidale Handlungen verhindert werden, jedoch gibt es eine Subgruppe, in der Suizidgedanken während der Therapie neu auftreten oder sich intensivieren (TWOSI). Während bereits mehrere genetische Polymorphismen mit dem Auftreten von Suizidgedanken während der Therapie assoziiert werden konnten, gibt es noch keine geeignete Methode, diese Patienten vor Therapiebeginn zu identifizieren, um deren Krankheitsverlauf genauer zu überwachen. Im Rahmen unserer Studie untersuchten wir stationäre Patienten mit einer depressiven Episode mittels eines Langzeit-EKGs zur Messung der Herzfrequenz und verschiedener Herzratenvariabilitätsparameter. Außerdem wurde bei Studieneinschluss durch einen Selbstbeurteilungsfragebogen verschiedene Formen einer Traumatisierung in der Kindheit erhoben und sowohl bei Aufnahme als auch in den darauffolgenden Wochen eine Fremdbeurteilungsskala zur Erfassung der Suizidgedanken durchgeführt. Dabei zeigte sich, dass elf der insgesamt 89 Patienten ein Neuauftreten oder eine Verschlechterung von Suizidgedanken zeigten. Hierbei stellte sich heraus, dass TWOSI� Patienten schwerwiegendere emotionale Missbrauchserfahrungen in ihrer Kindheit erlebt hatten. Zudem zeigten diese Patienten eine höhere adrenerge Aktivität, widergespiegelt durch eine erhöhte Herzfrequenz und eine niedrigere Herzratenvariabilität. Somit könnte sich mit zunehmender Schwere der Kindheitstraumatisierung ein Überwiegen der sympathischen Aktivität ergeben, und daraus wiederum ein höheres Risiko für die Intensivierung der Suizidgedanken während der Behandlung. Messungen des autonomen Nervensystems könnten in Zukunft als Werkzeug dienen, Patienten mit einem erhöhten Risiko für TWOSI zu identifizieren.
In der vorliegenden Studie wurde der Zusammenhang des depressiven Syndroms mit dem Vitamin D-Spiegel an einer Stichprobe gerontopsychiatrischer Patienten (n = 140) der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik Würzburg untersucht. Die Depressivität der Patienten zu Beginn und im Verlauf der Behandlung wurde zum einen mittels der ICD-10-Klassifikation, zum anderen mittels des Scores auf der GDS- und Hamilton-Skala zu Beginn und Ende des Aufenthalts in der Tagesklinik sowie bei einer poststationären Kontrolle bestimmt. Der Vitamin D-Spiegel wurde bei Behandlungsbeginn bestimmt und im Falle eines Mangels 1000 IU Vitamin D am Tag oral substituiert. Hierbei zeigte sich kein Zusammenhang zwischen der Ausprägung des depressiven Syndroms und dem Vitamin D-Spiegel zu Beginn der Behandlung. Dagegen stellte sich heraus, dass Patienten mit einem höheren Spiegel eine deutlichere Verbesserung der depressiven Symptome auf der GDS im Verlauf der Behandlung erfuhren. Außerdem bestand eine signifikante negative Korrelation zwischen BMI und Vitamin D-Spiegel sowie eine Abhängigkeit der Spiegelhöhe von der Jahreszeit. Vitamin D könnte nach den Ergebnissen dieser Studie möglicherweise eine wirkungssteigernde und nebenwirkungsarme Komedikation in der antidepressiven Therapie von älteren psychisch erkrankten Menschen darstellen. Es bedarf weiterer ausführlicher Forschung über den neurophysiologischen Zusammenhang zwischen Vitamin D und der Schwere einer depressiven Erkrankung. Besonders hinsichtlich der Verwendung von Vitamin D als Komedikation gilt es, weitere intensive Forschung in Form von gut designten, randomisierten Fall-Kontroll-Studien und prospektiven Interventionsstudien zu betreiben, um die Therapie von depressiven Patienten im höheren Lebensalter weiter zu verbessern.
Among mental disorders, panic disorder (PD) is one of the most common anxiety disorders characterized by recurring and unexpected episodes of extreme fear i.e. panic attacks. PD displays lifetime prevalence rates in the general population between 2.1-4.7 % and in about 30 to 40 % occurs comorbid with major depressive disorder (MDD). Differential methylation levels of the monoamine oxidase A (MAOA) gene have previously been associated with the etiology of both PD and MDD. The TGFB-Inducible Early Growth Response Protein 2 (TIEG2; alias KLF11), an activating transcription factor of the MAOA gene, has been reported to be increased in MDD, but has not yet been investigated in PD on any level.
Therefore, in an attempt to further define the role of an impaired TIEG2-MAOA pathway in anxiety and affective disorders, in the present thesis TIEG2 promoter DNA methylation was analyzed in two independent samples of I) PD patients with or without comorbid MDD in a case/control design and II) MDD patients with and without anxious depression. Additionally, in PD patients of sample I), TIEG2 methylation was correlated with Beck Depression Inventory (BDI-II) scores. Finally, in a third independent healthy control sample, correlation of TIEG2 promoter methylation levels with Anxiety Sensitivity Index (ASI) scores as a PD-related measure was analyzed.
No overall association of TIEG2 promoter methylation with PD was detected. However, PD patients with comorbid MDD showed significant TIEG2 hypomethylation compared to PD patients without comorbid MDD (p=.008) as well as to healthy controls (p=.010). In addition, MDD patients without anxious features displayed a statistical trend in decreased TIEG2 methylation in comparison to MDD patients with anxious depression (p=.052). Furthermore, TIEG2 methylation was negatively correlated with BDI-II scores in PD patients (p=.013) and positively correlated with ASI scores in the healthy control sample (p=.043).
In sum, the current study suggests TIEG2 promoter hypomethylation as a potential epigenetic marker of MDD comorbidity in PD or of non-anxious depression, respectively. If replicated and verified in future studies, altered TIEG2 methylation might therefore represent a differential pathomechanism of anxiety and mood disorders.
Neben Alter, Geschlecht, Rauchen und genetischen Polymorphismen der metabolischen Enzyme können vor allem Arzneimittelinteraktionen die Pharmakokinetik und dynamik von Medikamenten beeinflussen und zu starken Unterschieden der Serumspiegelkonzentrationen führen. Eine im klinischen Alltag sehr häufig zu findende Arzneimittelkombination ist die von Antipsychotika und Antikonvulsiva. Trotz der häufigen gemeinsamen Gabe gibt es noch immer keine eindeutigen Daten über Interaktionen zwischen den beiden Klassen von Psychopharmaka und daraus resultierenden Veränderungen der jeweiligen Serumwirkspiegel. In der Arbeit werden Einflüsse von Alter und Geschlecht sowie mögliche Effekte antikonvulsiver Komedikation auf die mittels Therapeutischen Drug Monitorings gemessenen Serumwirkspiegel der Antipsychotika aufgezeigt. Genauer untersucht werden dabei die Kombinationen Clozapin und Valproat sowie Olanzapin und Valproat. Die Arbeit betont zudem die Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitorings im klinischen Alltag.
Prävention ist der zentrale Hebel, um dem gesundheitspolitischen und sozialen Problem der Alzheimer-Krankheit (AD) zu begegnen. Ein Ansatz ist der Einsatz krankheitsmodifizierender Therapien in der präklinischen Krankheitsphase. Zwei mögliche Früherkennungsmethoden sind die somatosensibel evozierten Potenziale des Nervus vagus (VSEP) und das Aufmerksamkeitsblinzeln (Attentional Blink, ATB). Beide werden möglicherweise über den Locus coeruleus vermittelt, der sehr früh im Krankheitsverlauf strukturelle Veränderungen aufweist.
Ziel der Arbeit war es, Korrelationen zwischen den Parametern beider Methoden zu untersuchen. Hierfür mussten individuumspezifische ATB-Parameter entwickelt werden. Außerdem wurden Korrelationen mit psychometrischen Parametern der Demenzdiagnostik und Gruppenunterschiede zwischen Personen mit und ohne Mild Cognitive Impairment (MCI) analysiert.
Es wurden insgesamt 108 Teilnehmer der „Vogel-Studie“, einer prospektiven Längsschnittstudie zur Frühdiagnostik dementieller Erkrankungen, untersucht. Die VSEP wurden mittels der durch Fallgatter et al. (2003) entwickelten Technik bestimmt. Die ATB-Messung erfolgte in einem an Zylberberg et al. (2012) angelehnten Versuchsablauf.
Die gemessenen Parameter siedelten sich zwischen dem aus der Literatur bekannten Wertebereich gesunder und an Alzheimer-Demenz erkrankter Probanden an. Auffallend war das Auftreten von Attentional Masking Errors (AME), die bisher ausschließlich bei Patienten mit Alzheimer- und Lewy-Body-Demenz beschrieben wurden. Somit sprechen die Ergebnisse für eine beginnende Alzheimer-Pathologie im untersuchten Studienkollektiv. Es konnten keine signifikanten Korrelationen zwischen VSEP- und ATB-Parametern nachgewiesen werden. Die explorative Analyse weist auf zahlreiche Zusammenhänge zwischen ATB-Parametern und psychometrischen Tests hin. 16 % der Probanden erfüllten die Kriterien eines MCI (Portet et al., 2006). Wie in der vorbestehenden Literatur ergaben sich auch in dieser Arbeit keine signifikanten Gruppenunterschiede zwischen Probanden mit und ohne MCI.
Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die bestehende Evidenz dahingehend, dass beide Methoden frühe subklinische Alzheimer-Pathologien detektieren könnten. Insbesondere AME scheinen ein vielversprechender Parameter zu sein. Weiterführende Ergebnisse zum Vorhersagewert der einzelnen Parameter wird das Follow-Up der „Vogel-Studie“ erbringen.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war den Einfluss des Gewichts und des Rauchens auf die Pharmakokinetik der Psychopharmaka zu zeigen.
Analysiert wurden Antidepressiva Amitriptylin, Doxepin, Es-Citalopram, Mirtazapin und Venlafaxin sowie Antipsychotika Clozapin, Quetiapin und Risperidon. Zur Erhebung der Daten wurden insgesamt 5999 TDM- Anforderungsscheine herangezogen, die in den Jahren 2009 - 2010 im Speziallabor für TDM in der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitäsklinikums Wüzburg ausgewertet wurden.
Ein signifikanter Einfluss von Rauchen konnte bei den Serumspiegeln von Amitriptylin, Doxepin, Mirtazapin, Venlafaxin und Clozapin festgestellt werden. Nichtraucher wiesen jeweils signifikant höhere dosiskorrigierte Serumkonzentrationen als Raucher auf.
Diese Ergebnisse liefern somit Hinweise auf mögliche Induktion der Enzyme CYP2C19, CYP1A2 und CYP3A4 durch Tabakrauch.
Bei der Analyse des Einflusses des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik konnten signifikante Ergebnisse bei den Substanzen Amitriptylin, Doxepin, Mirtazapin und Venlafaxin gezeigt werden. Bei diesen Substanzen konnten wir niedrigere Serumspiegel mit zunehmenden Gewicht feststellen.
Für diese Ergebnisse könnten zum einen die lipophilen Eigenschaften mancher Psychopharmaka (Nortriptylin, Doxepin) zuständig sein. Zum anderen hat das zunehmende Körpergewicht einen Einfluss auf den Metabolismus der Cytochrom-P450-Enzyme. Somit könnte die mögliche Induktion von CYP2D6, CYP2C19 und CYP3A4 bei Patienten mit höherem Körpergewicht für wirksam niedrigere Serumspiegel der Substanzen bzw. deren Metaboliten verantwortlich sein.
Depressionen und Angststörungen sind die beiden häufigsten psychischen Erkrankungen. Für Angststörungen wurde in zahlreichen Untersuchungen die Bedeutung veränderter Muster in den basalen emotional-assoziativen Lernprozessen für die Ätiologie und Aufrechterhaltung der Erkrankung gezeigt. Hierzu zählen eine verstärkte Akquisitionsreaktion auf den konditionierten Stimulus, Defizite in der Inhibition der Furchtreaktion auf den Sicherheit signalisierenden Stimulus, Übergeneralisierung und Beeinträchtigungen in der Extinktion konditionierter Reaktionen.
Aufgrund der hohen Prävalenzen einer Komorbidität mit Depressionen rückte in den letzten Jahren zunehmend die Untersuchung der genannten Prozesse bei Depressionen in den Fokus. Hierfür konnten bisher keine einheitlichen Ergebnisse gezeigt werden.
Weiterhin wird der Subtyp der ängstlichen Depression einerseits mit hohen Prävalenzen beschrieben, andererseits zeigen Untersuchungen eine schlechtere Prognose, stärkere Einschränkungen in der Funktionalität und ein schlechteres Ansprechen auf die Therapie im Vergleich zu depressiven Patienten ohne hohes Ängstlichkeitsniveau.
In dieser Arbeit wurden die Akquisition, Generalisierung und Extinktion in einem differentiellen Konditionierungsparadigma bei schwer depressiven ängstlichen und nicht ängstlich-depressiven Patienten sowie einer gesunden Kontrollgruppe untersucht. Ängstliche und nicht ängstlich-depressive Patienten zeigten ein beeinträchtigtes Sicherheitslernen in der Akquisition und Beeinträchtigungen in der Extinktion der konditionierten Furcht. Es ergaben sich keine Unterschiede hinsichtlich der Stärke der Generalisierung zwischen Patienten und den gesunden Kontrollen und es konnten keine differenzierenden Muster zwischen den ängstlich- und den nicht ängstlich-depressiven Patienten gezeigt werden.
Zusammenfassend weisen die Ergebnisse auf Veränderungen im Furchtlernen bei Patienten mit Depressionen hin. Es konnten keine Belege für unterschiedliche Mechanismen im Furchtlernen von ängstlich- und nicht ängstlich-depressiven Patienten gefunden werden. Unsere Ergebnisse stützen somit die Klassifikation der ängstlichen Depression als Subtyp der Depression. Weiterhin weisen die Ergebnisse der beeinträchtigten Extinktion bei Patienten mit Depressionen darauf hin, dass Expositionselemente, welche bei der Therapie von Angststörungen als Verfahren der Wahl eingesetzt werden, auch bei der Behandlung von Depressionen integriert werden sollten, um so den Therapieerfolg zu verbessern.
In einer randomisierten und kontrollierten Studie an 57 ambulanten Patienten mit leichter- bis mittelgradiger Depression wurden die Effekte von körperorientierten Therapieverfahren (Affektregulierende Massagetherapie und Progressive Muskelrelaxation) untersucht. Dazu wurden die Teilnehmer in Massagegruppe (MG, n=30) und Kontrollgruppe (KG, n= 27) eingeteilt. Sie erhielten eine Serie von vier wöchentlichen Einzeltherapien in den jeweiligen Verfahren.
Bei jeder Behandlung wurde eine Selbstbeurteilung mittels Visueller Analogskalen durch die Teilnehmer selbst durchgeführt. Außerdem gab es eine zweimalige Fremdbeurteilung mittels standardisierter Fragebögen (HAMD und BRMS), die vor und nach der kompletten Behandlungsserie durchgeführt wurde.
Es wurden zudem Vor- und Abschlussgespräche durchgeführt und schriftlich dokumentiert. In der Selbstbeurteilung mittels VAS zeigten sich signifikante Ergebnisse zugunsten der Affektregulierenden Massagetherapie. Dabei waren die Dimensionen „Innere Unruhe“, „Schmerzen“, „Psychomotorische Hemmung“ und „Negatives Körpergefühl“ besonders beachtenswert. Auch in der Fremdbeurteilung ergaben sich signifikante Veränderungen zugunsten der Affektregulierenden Massagetherapie (HAMD p=0.034, BRMS p=0.041). Die durchgeführten Abschlussgespräche ergänzten und verfestigten diese Beobachtungen. Die statistische Überlegenheit der Affektregulierenden Massagetherapie lässt sich mit neurophysiologischen, psychologischen und humoralen Effekten begründen. Dabei spielen gesteigerte Interozeption, Aktivierung von CT-Afferenzen, sowie eine verbesserte interpersonelle Resonanz und Schwingungsfähigkeit dabei die entscheidende Rolle.
Die Ergebnisse erbringen neue Evidenz, dass Patienten mit leicht- und mittelgradigen Depressionen von der Behandlung mit Affektregulierender Massagetherapie (ARMT) profitieren können.
In dieser Arbeit wurde untersucht, ob eine anodale tDCS über der Elektrodenposition AF3 und der Kathode über dem kontralateralen Mastoid Extinktionslernen modulieren kann. Auf Basis aktueller Forschungsergebnisse wurden die Hypothesen aufgestellt, dass im Vergleich von real stimulierter zu sham stimulierter Gruppe ein Unterschied in der Hautleitfähigkeitsrekation, dem Arousalrating und dem Valenzrating der Versuchsteilnehmenden im Vergleich von CS+ und CS- und im zeitlichen Verlauf von Akquisition zu Extinktion gezeigt werden kann. Um dies zu prüfen wurde eine randomisiert doppelt-verblindete Studie mit insgesamt 86 Probanden durchgeführt, von denen nach Überprüfen einer suffizienten Furchtkonditionierungsreaktion nach der Akquisitionsphase noch 46 Teilnehmer eingeschlossen wurden. Diese wurden auf zwei tDCS Gruppen im Sinne von realer Stimulation und sham Stimulation verblindet und zufällig aufgeteilt. Alle Teilnehmer durchliefen ein eintägiges Furchtkonditionierungsparadigma mit drei Phasen: Habituation, Akquisition und Extinktion. Während allen Phasen wurde die Hautleitfähigkeitsreaktion gemessen und die Probanden wurden gebeten die ihnen präsentierten Stimuli hinsichtlich deren Valenz und Arousal einzuschätzen. Die tDCS fand in einer zehnminütigen Pause vor der Extinktion und während destdcs
Extinktionsdurchlaufs statt. In den Ergebnissen zeigt sich kein differenzieller Effekt der tDCS. In den erhobenen Hautleitfähigkeitsdaten zeigt sich in der frühen Extinktionsphase eine verringerte Hautleitfähigkeit in der verum stimulierten tDCS Gruppe unabhängig davon, ob ein CS+ oder ein CS- zu sehen war. Dies deutet auf eine generell verminderte Aufregung bei realer tDCS hin. In den Bewertungen bezüglich Arousal und Valenz findet sich ebenfalls kein Effekt der tDCS. In den Bewertungen zeigt sich jedoch die erfolgreiche Konditionierung und deren Extinktion. Nachfolgend stellt sich die Frage, ob zukünftig Paradigmen mit einem zweitägigen Design bevorzugt werden sollten, da diese realen Bedingungen näherkommen und teilweise auch Effekte der tDCS gezeigt haben. Abschließend lässt sich die große Rolle des vmPFC in der Verarbeitung von aversiven Reizen darstellen und betonen, welch großes Potential in einer Beeinflussung der Aktivität des vmPFC liegt, das zukünftig genauer untersucht werden muss.
Die Auswirkung der ADHS Erkrankung auf die Bearbeitung einer kognitiven „Set Shifting“ Aufgabe
(2021)
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Impulsivität bei adulten Patienten mit ADHS. Es wurden 19 adulte Patienten mit ADHS und 20 gesunde Kontrollprobanden, die nach Alter, Geschlecht und Schulabschluss vergleichbar waren, untersucht.
Wir nutzten ein kognitives Set Shifting Paradigma und erfassten die Verhaltensdaten (Reaktionszeit und Fehler) sowie hirnphysiologische Änderungen mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS). Als „Region of Interest“ (ROI) legten wir den dorsolateralen präfrontalen Kortex (dlPFC) fest. Zusätzlich erfolgte eine Selbsterfassung der Impulsivität mittels BIS 11, SPSRQ und UPPS Fragebogen.
Auf der Verhaltensebene zeigten die Patienten mit ADHS im Vergleich zu den gesunden Kontrollprobanden eine verlängerte Reaktionszeit. Die Bearbeitung einer Shift Aufgabe führte bei beiden Probandengruppen zu einer verlängerten Reaktionszeit sowie einer erhöhten Fehlerzahl im Verhältnis zu einer No Shift Aufgabe. In der Erhebung der funktionellen Daten konnten wir einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen im Bereich der ROI feststellen. Die gesunden Kontrollprobanden wiesen eine erhöhte Hirnaktivität im dlPFC auf. In den Fragebögen zur Selbsterfassung der Impulsivität erreichten die Patienten in den meisten Unterskalen Werte, die mit erhöhter Impulsivität einhergehen.
Hyponatriämie, definiert als Serum-Natrium < 135 mmol/l, ist ein potentiell lebensbedrohender Zustand und wird häufig bei älteren und psychiatrischen Patienten beobachtet. In den letzten Jahren wurden viele Case reports über SSRI- und SNRI- induzierte Hyponatriämien publiziert. Kardiale Veränderungen, insbesondere eine verlängerte QT-Zeit oder erhöhte Herzfrequenz, werden auch als häufig beobachtete Nebenwirkungen unter Therapie mit Antidepressiva beschrieben. Dies konnte bislang insbesondere während der Einnahme von trizyklischen Antidepressiva beobachtet werden. Oft kann der beobachtete Effekt in Zusammenhang mit der verabreichten Dosis gebracht werden. Bei der SSRI- bzw. SNRI-induzierten Hyponatriämie konnte dies bislang nicht gezeigt werden. In der Literatur lassen sich im Allgemeinen kaum Studien finden, die einen Zusammenhang der Serumkonzentration von SSRI und SNRI auf potentiell auftretende Nebenwirkungen untersucht haben. Ziel der vorliegenden Studie war zu zeigen, ob höhere Serumkonzentrationen von Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Venlafaxin oder Duloxetin häufiger zu Hyponatriämien bzw. Verlängerungen der QT-Zeit führen.
Derzeit gilt das Vulnerabilitäts-Stressmodell im Sinne eines multifaktoriellen Erklärungsmodells als am besten geeignet, um die Ätiopathogenese der Angsterkrankungen abzubilden. Als Brücke zwischen den genetischen Faktoren und den auf ein Individuum einwirkenden Umweltfaktoren werden epigenetische Mechanismen verstanden. Hierzu zählt die Methylierung bestimmter DNA-Bereiche, welche durch die DNA-Methyltransferasen vermittelt wird. Diese Enzyme waren in Verbindung mit Angsterkrankungen bisher kaum im Fokus psychiatrischer Forschung.
Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit ausgewählten Einzelnukleotidpolymorphismen des DNMT3A- und DNMT3B-Gens und untersucht, ob diese SNPs und/oder deren Haplotypen zum einen mit der Panikstörung und zum andern mit dimensionalen psychologischen Charakteristiken, wie angstbezogener Kognition oder Angstsensitivität, assoziiert sind.
Zusammenfassend konnte eine signifikante bzw. nominal signifikante Assoziation der zweier SNPs mit angstbezogenen Charakteristiken wie der angstbezogenen Kognition und der Angstsensitivität gezeigt werden.
Um die gefundenen Assoziationen besser beurteilen zu können, ist in Folgeuntersuchungen eine Replikation in einer weiteren Probandengruppe und in einer angemessen großen Patienten- und Fall-Kontroll-Gruppe mit ausreichender Teststärke erforderlich. Aufgrund der nachgewiesenen Assoziation mit dem PSWQ bietet sich auch die Untersuchung eines anderen Angstphänotypen, der Generalisierten Angststörung, an. Als weiterer Schritt sind Untersuchungen zur Klärung der Funktionalität der signifikant assoziierten SNPs anzustreben. In der Literatur wird zudem eine weitere DNMT, die Dnmt1, mit der Furchtkonditionierung assoziiert und auch die Methylierungsmuster der DNMTs selbst scheinen einen Einfluss auf die Entwicklung von Angststörungen zu haben. Eine Untersuchung des DNMT1-Gens und der Methylierungsmuster der DNMT-Gene sind daher weitere sinnvolle Schritte, um einen möglichen Einfluss von DNMTs auf die Entstehung von Angsterkrankungen und auf angstbezogene psychologische Charakteristiken besser zu verstehen.
SLC6A2-regulierende microRNAs bei Angsterkrankungen: Genexpressions- und Assoziationsuntersuchungen
(2021)
Angsterkrankungen sind häufige Krankheitsbilder mit bislang nicht vollständig geklärter multifaktorieller Ätiologie. Neben Umwelt- und psychosozialen Faktoren zeigen Studien eine signifikante familiäre Häufung und lassen eine genetische Komponente mit einer Heritabilität in einem Bereich von 30-60 % vermuten. Da hierbei am ehesten von einem komplexen Zusammenspiel verschiedenster Gene mit unterschiedlicher Relevanz auszugehen ist, stellen miRNAs eine bedeutende Größe dar, da sie es vermögen auf transkriptioneller Ebene Einfluss auf die Regulierung einer Vielzahl von Genen zu nehmen.
Verschiedene Aspekte liefern Hinweise darauf, dass eine Neurotransmitterdysregulation eine wichtige Komponente in der Pathogenese von Angsterkrankungen einnimmt – insbesondere veränderte noradrenerge Signalwege sind hierbei entscheidend beteiligt. Dies macht den Noradrenalin-Transporter bzw. SLC6A2 zu einem interessanten Kandidatengen, und stellt die Bezugsgröße der angestellten Untersuchungen in dieser Arbeit dar. miRNAs, welche die SLC6A2-Expression modulieren, können somit Einfluss auf zentrale Verarbeitungswege von Angst nehmen.
Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurden potentielle miRNA-Regulatoren von SLC6A2 in silico ermittelt und in einem weiteren Schritt in vitro überprüft. Zehn der miRNAs (hsa-miR-378g, hsa-miR-330-5p, hsa-miR-4781-5p, hsa-miR664b-3p, hsa-miR-4715-3p, hsa-miR-579-3p, hsa-miR-3921, hsa-miR-3622b-5p, hsa-miR-4773, hsa-miR-532-3p) zeigten hierbei eine relevante Abnahme der Luciferase-Aktivität als Hinweis auf ihre funktionelle Relevanz und stellen damit die Basis der nachfolgenden Untersuchungen dar.
Im zweiten Teil der Arbeit wurden Einzelbasenpolymorphismen im Bereich der zuvor ermittelten miRNA-Gene sowie eines SNP innerhalb der 3’-UTR von SLC6A2 mittels Fall-Kontroll-Studie in einer Population von Patienten mit Panikstörung und entsprechenden Kontrollen untersucht. Eine nominelle Assoziation ließ sich für das (minor) T-Allel von rs2910931 (stromaufwärts von MIR579) (p-allel = 0,004) sowie das (major) A-Allel von rs2582372 (p-allel = 0,023) feststellen. In Einklang hiermit ließ sich weiterhin für rs2910931 eine signifikante Assoziation zwischen der Anzahl der (minor) T-Allele und dem ASI-Wert (β = 0,371, p = 0,029, 95 %-CI 0,039-0,702) sowie dem ACQ-Wert (β = 0,012, p = 0,041, 95 %-CI 0,000-0,023) ermitteln. Somit zeigt sich eine Einflussnahme der genetischen Variante um MIR579 auf die Feinmodulation der Noradrenalin-Homöostase als möglichem ätiopathogenetischen Faktor von Angsterkrankungen.
Hintergrund: Das Catechol-O-Methyltransferase-Gen (COMT) ist ein vielversprechendes Kandidatengen zur Untersuchung kognitiver und emotionaler Funktionen sowie deren pathologischer Veränderungen. Ein einzelner Basenaustausch in diesem Gen führt zu einer 3-4fach höheren COMT-Aktivität der Val Variante. Ein dadurch vermitteltes dopaminerges Defizit wird als relevanter Faktor für eine veränderte Hirnfunktion angenommen.
Mit dem kognitiven Stroop-Paradigma wurden kognitive Verarbeitungsprozesse bisher gut erforscht. Zur Erfassung emotionaler Verarbeitungsprozesse wurde eine emotionale Variante entwickelt, deren neurale Grundlagen bislang weniger gut bekannt sind. Ziel: Unsere imaging genetics-Arbeit untersucht den Einfluss genetischer Varianten auf die neurale Funktion. Ziel dieser experimentellen Arbeit war es, den Einfluss des COMT-Polymorphismus (COMT-PM) auf die Frontalkortex-Funktion in ausgewählten Regionen von Interesse (ROI) zu erfassen und der Frage nachzugehen, ob das Val-Allel als Risiko-Allel zur Pathogenese einer Angststörung (AS) beitragen könnte. Zudem sollte die Tauglichkeit des emotionalen Stroop- Paradigmas als angstsensibles Messinstrument zur Untersuchung dieser Fragestellung geprüft werden. Demgegenüber steht die Annahme, das emotionale Stroop-Paradigma könnte lediglich eine Arbeitsgedächtnis (AG)-Aufgabe darstellen. Methoden: Mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) und ereigniskorrelierter Potentiale untersuchten wir 121 gesunde nach dem COMT- Val158Met-PM stratifizierte Probanden während eines kombiniert emotional- kognitiven Stroop-Paradigmas. Als neurale Korrelate von Exekutivfunktionen und AG-Aufgaben waren die ROI dabei der laterale präfrontale und inferiore Kortex, die auch mit emotionaler Regulation in Verbindung gebracht werden. Als Parameter der Reaktion des autonomen Nervensystems (ANS) diente die Erfassung der elektrodermalen Aktivität sowie die kontinuierliche Messung von Blutdruck, Herzfrequenz und Herzratenvariabilität. Ergebnisse: Bei allen drei COMT Varianten zeigte sich ein kognitiver Stroop-Effekt mit verlängerter Reaktionszeit und erhöhter Fehleranzahl während der Präsentation inkongruenter Farbworte. Als Reaktion des ANS stellte sich eine erhöhte elektrodermale Aktivität bei inkongruenten Farbworten dar. Die funktionelle Bildgebung ließ in den analysierten Regionen eine erhöhte präfrontale Aktivierung während der Verarbeitung inkongruenter Farbworte nachweisen. Es fanden sich keine Gruppenunterschiede im kognitiven Stroop-Paradigma. Der einzige emotionale Stroop-Effekt zeigte sich in der P300. Der einzig nachweisbare Gruppeneffekt stellte sich im emotionalen Stroop-Paradigma als höhere Fehleranzahl bei Met-Homozygoten verglichen mit Heterozygoten dar. Schlussfolgerung: Genetische Information und funktionelle Bildgebung kombiniert sollten ermöglichen, neurale Mechanismen zu definieren, die mit genetischen Varianten verlinkt sind. Die Ergebnisse bezogen auf die analysierten Regionen liefern keinen Hinweis auf ein Val-Allel assoziiertes Risiko für die Entwicklung einer AS. Damit gelingt es nicht, bisher gewonnene Ergebnisse zum Einfluss des COMT-PM auf die präfrontale Funktion zu replizieren. Fraglich ist jedoch, ob sich das emotionale Stroop-Paradigma zur Untersuchung dieser Frage eignet, da weder in den fNIRS-, noch in den autonomen oder Verhaltensdaten ein emotionaler Stroop-Effekt nachgewiesen werden konnte.
Angsterkrankungen stellen einen großen Anteil an psychischen Erkrankungen dar und gehen zum Teil mit großem Leidensdruck einher. Da die leitliniengerechte Therapie mit hohen Rückfallraten und ca. 25% Nonrespondern einhergeht, stellt sich die Frage nach alternativen Behandlungsmethoden. Transkranielle Magnetstimulation findet als nichtinvasive Behanslungsmethode zunehmend Anwendung bei neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen.
In der vorliegenden randomisierten, kontrollierten Studie wurde die Wirkung der TMS auf den frontotemporalen (FTC) und dorsolateralen präfrontalen Cortex (dlPFC) untersucht. Dazu wurden 42 gesunde Probanden zwischen 18 und 59 Jahren zur Hälfte TMS-stimuliert, die andere Hälfte wurde scheinstimuliert. Vor und nach Stimulation bzw. Placebostimulation wurde die Aktivität von FTC und dlPFC mit Nah-Infrarotspektroskopie (NIRS) während der Durchführung des Verbal Fluency Tasks (VFT) gemessen.
In dieser Studie konnte keine Veränderung der hämodynamischen Gehirnaktivität durch TMS nachgewiesen werden, jedoch äußerten die Probanden der Stimulationsgruppe im Gegensatz zu den Probanden der Placebogruppe, Nebenwirkungen wie Schmerzen oder Muskelzucken verspürt zu haben.
Die während des VFT laufende NIRS zeigte eine signifikant höhere Durchblutung und damit Aktivierung des linken FTC im Seitenvergleich und eine signifikant höhere Aktivierung während der semantischen als bei der phonemischen VFT-Bedingung, analog zu früheren, vergleichbaren Untersuchungen.
Die Frage, ob sich TMS als mögliche Behandlungsmethode bei Angsterkrankungen eignet, lässt sich anhand der hier vorliegenden Studie nicht abschließend beantworten.
Moderne Medizinische Rehabilitation versteht sich als der Teil einer Behandlungskette, in dem es insbesondere um die Förderung der Teilhabe geht. Die Ergebnisse der Rehabilitationsmaßnahmen werden durch die Nachsorge bzw. die Umsetzung von Veränderungen in der Zeit nach der Rehabilitation stabilisiert, so dass die Vorbereitung der Nachsorge von besonderer Bedeutung für die Verstetigung ist. Art und Inhalte der Beratung durch Sozialarbeiter unterscheiden sich dabei je nach Problem- und Bedarfslage der Rehabilitanden und dürften innerhalb eine homogenen Patienten-/Indikationsgruppe eine gewisse Ähnlichkeit aufweisen.
Für die vorliegende Arbeit wurde ältere Rehabilitanden (> 65 J.) einer Rehabilitationsklinik mit internistischem und orthopädischem Schwerpunkt acht Wochen nach dem Reha-Aufenthalt in einem halbstrukturierten Telefoninterview gefragt, ob und inwieweit es bisher gelang, die Empfehlungen des Sozialdienstes aus der Rehabilitation umzusetzen.
Im Ergebnis zeigt sich, dass viele Empfehlungen seitens des Sozialdienstes bis zum Zeitpunkt der Nachbefragung von den Rehabilitanden nach Eigenangaben umgesetzt wurden. Vor allem die Teilnahme an Sportprogrammen oder die Unterstützung im Alltag wurden häufig in das alltägliche Leben integriert. Für die untersuchten Einflussvariablen (Geschlecht, Lebensalter, Barthel-Index, Lebensverhältnisse) lassen sich allerdings nur in den wenigsten Fällen signifikante Zusammenhänge nachweisen.
Günstig wäre es sicher auch, wenn gewährleistet wird, dass Patienten in der nachstationären ambulanten Versorgung weiter angehalten werden, um die empfohlene Nachsorge auch effizient umsetzen zu können.
Patienten mit Migrationshintergrund in einem Bezirkskrankenhaus – eine klinische Querschnittsanalyse
(2020)
Deutschland ist im europäischen Vergleich ein Hauptzielland von Migration. Migration kann eine bestimmte psychosoziale Vulnerabilität mit sich bringen. Der Zusammenhang zwischen der psychischen Gesundheit von Patienten mit Migrationshintergrund und den Faktoren, die diese beeinflussen ist sehr komplex und vielseitig. Ziel der vorliegenden Querschnittsanalyse ist es zu einem besseren Verständnis der Risikofaktoren für die psychiatrischen Erkrankungen von Patienten mit Migrationshintergrund und den Erfolg der stationären psychiatrischen Behandlung beizutragen. Dafür wurde zum einen die psychische Gesundheit von Migranten und Asylanten, die sich in stationär psychiatrischer Behandlung in einem Bezirkskrankenhaus befanden, untersucht und mit der psychischen Gesundheit von Nichtmigranten verglichen. Zum anderen wurden Menschen mit Migrationshintergrund, die sich in stationär psychiatrischer Behandlung befanden, hinsichtlich ihrer Herkunftsländer und ihrer Lebensumstände charakterisiert sowie Daten hinsichtlich ihrer Integration, das Krankheitsempfinden und die Erwartungen an die Therapie erfasst. Außerdem wurde der stationäre Aufenthalt reflektiert.
In mehreren Studien wurden Veränderungen des Medikamentenmetabolismus von Psychopharmaka durch entzündliche Prozesse beschrieben. Diese Effekte können zu Therapieversagen oder sogar gravierenderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen. Aus diesem Grund haben wir untersucht, ob im Laufe inflammatorischer Prozesse eine Veränderung der Medikamentenserumkonzentration der Stimmungsstabilisatoren Valproat (VPA), Lamotrigin (LTG) oder Carbamazepin (CBZ) auftritt.
Ziel der Arbeit war die Beschreibung der Entwicklung der psychiatrisch-psychotherapeutischen Versorgung im Bezirk Unterfranken mit der Ableitung von Erklärungsansätzen und Impulsen für die Versorgungsforschung. Überprüft wurde hierzu einerseits die Hypothese, ob die stationäre psychiatrische Belegung in beiden Bezirkskrankenhäusern zunimmt und andererseits in einer weiteren Hypothese, ob damit eine Verschlechterung der ambulanten und komplementären Versorgungslage (in den unterschiedlichen Sektoren) einhergeht.
Dabei wurden folgende Daten vergleichend für die zwei Bezirkskrankenhäuser in Lohr und Werneck und deren regionales Pflichtversorgungsgebiet erhoben: Für die Indexjahre 2004, 2008 und 2012 im stationären Bereich die Fallzahl, die Patientenzahl, die Nutzungsgrade und für die Fälle die durchschnittliche Verweildauer, die Hauptentlassdiagnosen und die Herkunft nach Meldeort. Im ambulanten Sektor erfolgte die Analyse der Arztsitze und Behandlungsfälle für Nervenärzte und Psychotherapeuten vergleichend für das 4. Quartal 2008 und das 4. Quartal 2012. In den Psychiatrischen Institutsambulanzen am Bezirkskrankenhaus Lohr und am Bezirkskrankenhaus Werneck wurden jeweils die Abrechnungsscheine, die Patienten und die Personalausstattung ausgewertet. Im komplementären Bereich wurden Daten zu Ausgaben, Sozialpsychiatrischen Diensten, Psychosozialen Suchtberatungsstellen, ambulant betreutem Wohnen, Psychiatrischer Familienpflege, Tagesstätten, Werkstätten für psychisch behinderte Menschen, Integrationsfirmen und Zuverdienstmöglichkeiten jeweils für die Jahre 2004, 2008 und 2012 erhoben.
Hierbei kam es in beiden Bezirkskrankenhäusern über die Verlaufsjahre zu einer signifikanten Zunahme der Fälle, der Patienten und der Nutzungsgrade bei signifikanter Verkürzung der Verweildauern von 2004 auf 2012. Das Bezirkskrankenhaus Lohr zeigte sich bzgl. Aufnahmen aus dem eigenen Einzugsgebiet selektiver als das Bezirkskrankenhaus Werneck. Über die Beobachtungsjahre veränderte sich das Diagnosespektrum stationärer Fälle signifikant in beiden Kliniken. Im ambulanten Bereich zeigte sich von 2008 auf 2012 eine diskrete Zunahme von Psychotherapeutensitzen bei gleichbleibender Anzahl der Arztsitze für Nervenärzte. Die Behandlungsfälle stiegen in beiden Gruppen merklich an vom 4. Quartal 2008 auf das 4. Quartal 2012. Im komplementären Bereich nahmen Ausgaben und die Kapazitäten im Bereich von Wohnen, Alltagsgestaltung und Arbeit zu.
In beiden Bezirkskrankenhäusern ließ sich über die Indexjahre eine Zunahme der stationären Belegung feststellen. Die Belegungszunahme ging allerdings nicht mit einer Verschlechterung der ambulanten oder komplementären Versorgung im regionalen Pflichtversorgungsgebiet der jeweiligen Klinik einher. Es wurde geschlussfolgert, dass die Zuweisung zu den psychiatrischen Fachkliniken als insuffizient und partiell unkontrolliert einzustufen ist und dringender Forschungsbedarf hinsichtlich der Patientenströme vom ambulanten zum stationären Sektor besteht.
Orexine sind im Hypothalamus gebildete Neuropeptide, die Vigilanz fördern und eine entscheidende Rolle in der Energie-Homöostase und der Aufrechterhaltung von Schlaf-Wach-Rhythmen spielen.
Das Orexin-System dient dazu, Signale wie Stress oder Hunger aus den afferenten Gehirnregionen in Verhaltensweisen wie erhöhte Wachsamkeit, Nahrungsaufnahme oder einen erhöhten sympathischen Tonus umzusetzen.
Da die Panikstörung durch eine erhöhte Erregungsbereitschaft charakterisiert ist, ist ein Einfluss des Orexin-Systems auf die Entwicklung der Panikstörung denkbar. Zudem legen (insbesondere präklinische) Studien eine Rolle des Orexin-Systems, insbesondere des Orexin-Rezeptor-1 in der Pathophysiologie von Panik-ähnlicher Angst nahe. Vor diesem Hintergrund wurde die Leithypothese untersucht, ob die Panikstörung mit dem Ile408Val-Polymorphismus (rs2271933) in dem für den Orexin- Rezeptor-1 kodierenden HCRTR1-Gen assoziiert sein könnte. In der vorliegenden Studie wurden zwei unabhängige Stichproben mit 131 Panikpatienten und 131 Alters- und Geschlechts-gematchten Kontrollen („Discovery Sample“) sowie 292 Panikpatienten und 292 gematchten Kontrollen („Replication Sample“) für den HCRTR1 Ile408Val-Polymorphismus mittels eines Restriktionsfragment-Längen-Polymorphismus (RFLP)-Assays genotypisiert. Die experimentelle Untersuchung umfasste im Detail die Amplifikation des den Polymorphismus umgebenden Genabschnittes durch Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) in der aus EDTA-Blut extrahierten DNA, einen Restriktionsverdau mit dem Enzym BsmBI und anschließend die optische Darstellung und Auswertung der entstandenen Fragmente mittels Gelelektrophorese. Die Genotyp- und Allelverteilung wurde zwischen Patienten und Kontrollen sowie in der Subgruppe der weiblichen Patienten/Kontrollen mittels des Chi-Quadrat Tests vergleichend analysiert.
Im „Discovery Sample“ trat das T-Allel bei den Patienten signifikant häufiger als bei den Kontrollen auf (p = 0,027). Im „Replication Sample“ konnte die Assoziation des T- Alles bei Patienten mit Panikstörung bestätigt werden (p = 0,005). Diese Assoziation war spezifisch für die weibliche Subgruppe (p = 0,002).
Die vorliegenden Ergebnisse legen eine Assoziation der Panikstörung mit dem Ile408Val-Polymorphismus im HCRTR1-Gen nahe, wobei das T-Allel in zwei unabhängigen Stichproben als möglicherweise frauenspezifisches Risikoallel identifiziert wurde. Diese Ergebnisse könnten - eine weitere Replikation in großen Stichproben und die funktionelle Charakterisierung dieses Polymorphismus vorausgesetzt - dazu führen, innovative Therapien in Form von Orexin-1-Rezeptor Antagonisten zu entwickeln und diese auf Basis genetischer HCRTR1- Risikoallelkonstellationen in Zukunft ggf. auch in einem personalisierten Ansatz anzuwenden.
In this study, we examined the regional grey matter density in 35 spider phobic patients and 33 age, gender and education matched healthy controls. We used a method called Voxel-Based Morphometry, which allowed us to conduct a voxel- by-voxel analysis of the entire brain. We also tried to determine if there was any relationship between the severity of fear (expressed in BAT and SPQ score) and grey matter density. Based on previous findings, we expected to find structural changes in the following brain regions:
- prefrontal cortex;
- orbitofrontal cortex;
- anterior cingulate cortex;
- insula;
- visual and associative cortices.
Between-group comparison of spider phobic patients and healthy controls yielded no significant results. Additionally, and as expected, we did not find a between- group difference in TIV. Surprisingly, however, we found several brain regions whose GMD was significantly correlated with severity of spider phobia.
The score that correlated with several regions GMD and yielded the largest cluster was the SPQ. SPQ was positively correlated with dorsal anterior cingulate, right insula and left inferior parietal lobule. Final distance in centimetres was correlated with left superior frontal gyrus and right paracentral lobule densities. All correlations were observed at a cluster level and no significant results at peak level were found. Interestingly, out of all BAT fear values, only BAT when the spider was taken away had a positive correlation with GMD (vermis). There were no indications of reduced GMD in spider phobic patients.
Overall, our regions of significance were in line of those of other structural and functional neuroimaging studies in the field of specific phobia. As expected, we found GMD changes in the prefrontal cortex, ACC, insula and the associative
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cortices. The functions of these regions such as processing of disgust, attention, autonomous responses, consolidation of memory and regulation of affect support the possible involvement of these structures in SP.
We did, however, also yield some unexpected results (vermis, right paracentral lobule). Interestingly and in contrast to other studies, our results were only limited to the phobic group itself- we found no regions of significance in the SP-HC between-group analysis.
In the future, more VBM studies with larger size of spider phobic subjects should be conducted, further investigating both the between-group differences and the correlation between spider phobia severity and GMD. Additionally, studies should investigate the relationship between structural changes and activation patterns observed in fMRI, find out whether brain changes precede the clinical symptoms or vice versa and see, if structural changes normalize in response to CBT the same way functional changes do.
Die bipolare Störung ist eine schwere und weit verbreitete psychiatrische Erkrankung, die durch wiederkehrende Manien und Depressionen gekennzeichnet ist. Eine Manie zeichnet sich unter anderem durch eine situationsinadäquat aufgehellte Stimmung, Hyperaktivität und Verlust sozialer Hemmungen aus, während die Depression durch gedrückte Stimmung, Interessenverlust, Freudlosigkeit, Antriebsverminderung und Konzentrationsstörungen gekennzeichnet ist. Zwischen diesen Episoden durchlaufen Patienten Phasen mit Stimmungsnormalisierung („Euthymie“), oft ohne schwere kognitive Defizite oder andere residuelle Symptome. Bisherige Studien über zugrunde liegende neuronale Mechanismen haben ein Konsens-Modell zur Krankheitsentstehung hervorgebracht, welches von einer Störung in der Frühentwicklung von an der Emotionsregulation beteiligten Strukturen ausgeht, was in eine verminderte Konnektivität zwischen präfrontalen Strukturen und Strukturen des limbischen Systems mündet. Dies wiederum führt zu einer gestörten präfrontalen Regulation limbischer Gehirnareale und somit zu einem Verlust der emotionalen Homöostase, was die Patienten der Gefahr aussetzt, extreme Stimmungszustände zu entwickeln und zwischen diesen zu wechseln. Auch weil Zusammenhänge zwischen genetischen Veränderungen und funktioneller Neuroanatomie noch unklar bleiben, fokussiert sich ein Teil der Forschung auf verschiedene exekutive und kognitive Gehirnfunktionen, deren Einschränkung entscheidend zum heterogenen Erscheinungsbild der Erkrankung beitragen kann. Ein Beispiel einer exekutiven Funktion stellt der multidimensionale Persönlichkeitsfaktor Impulsivität mit seiner Operationalisierung Antworthemmung dar. Dem gegenüber kann beispielsweise das Arbeitsgedächtnis als zentrale kognitive Funktion herangezogen werden. Dabei steht die Frage im Zentrum, ob Defizite solcher Funktionen eher phasenabhängig (engl. „state“) oder vielmehr als überdauernder Wesenszug (engl. „trait“) der Erkrankung vorhanden sind.
Das Ziel dieser Studie war, Unterschiede in Antworthemmung und Arbeitsgedächtnis zwischen akut kranken Patienten, gesunden Kontrollen und denselben Patienten im remittierten Zustand zu erfassen. Um die Antworthemmung zu untersuchen, wurde ein kombiniertes Go-/NoGo- und Stopp-Signal-Paradigma angewandt und Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Stopp-Signal-Reaktionszeit (SSRT), Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Für das Arbeitsgedächtnis wurde eine verbale N-Back-Aufgabe mit den Schwierigkeitsstufen 1-, 2- und 3-Back angewandt und ebenfalls Unterschiede in den abhängigen Variablen Reaktionszeit, Auslassungsfehler und Aktionsfehler ausgewertet. Während beider Paradigmen wurde die Frontalhirnaktivität mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie untersucht und verglichen. Es wurden 36 bipolare Patienten in Depression während eines stationären Aufenthaltes auf unserer Schwerpunktstation für bipolare Störungen rekrutiert und gemessen, von denen 15 Patienten für eine Wiederholungsmessung in Remission rekrutiert werden konnten. Die Kontrollgruppe umfasste 30 Probanden.
Beim Blick auf die Ergebnisse zeigten die Patienten in der akuten depressiven Krankheitsepisode signifikant schwächere Leistungen in Form von langsameren Reaktionszeiten und höheren Fehlerquoten in den Aufgaben sowohl zur Antworthemmung als auch zum Arbeitsgedächtnis. In Remission hingegen zeigten sich unterschiedliche Ergebnisse. Während in der Antworthemmung kein Unterschied zu den Kontrollen mehr messbar war, zeigten die Patienten in der N-Back-Aufgabe zwar eine verbesserte Leistung als in Depression im Hinblick auf Auslassungsfehler, verglichen mit den Kontrollen dennoch signifikant langsamere Reaktionszeiten. Die Auswertung der Bildgebungsdaten brachte folgende Ergebnisse hervor: In der Untersuchung der Patienten in Depression konnten in der Antworthemmung keine und im Arbeitsgedächtnis nur geringe Unterschiede festgestellt werden. Dagegen wiesen die Patienten in Remission deutliche Defizite in der präfrontalen Gehirnaktivierung auf.
Werden alle Ergebnisse im Gesamtzusammenhang und auch vor dem Hintergrund vorhandener Studien interpretiert, ergibt sich folgendes Bild: Defizite in der Antworthemmung als exekutive Funktion und als ein objektiv gemessenes Maß der Impulsivität stellen eher ein State-Merkmal sowohl der bipolaren Manie als auch der bipolaren Depression dar und erreichen in Remission wieder den Normalzustand. Umgekehrt können Defizite im Arbeitsgedächtnis als kognitive Funktion bei zwar verbesserter Fehlerrate, jedoch weiterhin erhöhter Reaktionszeit in Remission eher als Trait-Merkmal angesehen werden. Dabei ist es möglich, dass kognitive Funktionen negativ durch einen längeren, insgesamt schwereren Krankheitsverlauf beeinträchtigt werden. Für die Bildgebungsdaten kann keine eindeutige Interpretation formuliert werden, dennoch geben insbesondere die Ergebnisse der Patienten in Remission Hinweise darauf, dass eine verringerte präfrontale Aktivierung ein Trait-Merkmal der Erkrankung darstellen könnte.
Angststörungen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen in Deutschland, dabei könnten Hirnstimulationstechniken unterstützend zu bisherigen Therapieverfahren Anwendung finden. Für die Entstehung und Behandlung von Angststörungen spielen die Prozesse der Konditionierung und Extinktion eine große Rolle, wobei im präfrontalen Kortex eine erhöhte Aktivität gemessen werden kann. 51 gesunde Probanden nahmen an einem Furchtkonditionierungsexperiment mit zwei männlichen Gesichtern als CS+ und CS- sowie einem Schrei als aversiven Stimulus teil. Es wurde untersucht, inwieweit die bilaterale transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) des dorsolateralen präfrontalen Kortex die Extinktion moduliert. Die Stimulation erfolgte mittels tDCS links-kathodal über Position F3, rechts-anodal über Position F4 für 20 Minuten mit 2 mA und einer Elektrodengröße von 35 cm². Es wurden die Hautleitfähigkeit und der Startle-Reflex als physiologische Parameter der Furcht erfasst sowie Valenz und Arousal für die Stimuli durch subjektive Ratings erhoben. Bei den erfolgreich konditionierten Probanden (n = 28) kam es in der verum-tDCS-Gruppe während der frühen Extinktion zu einer signifikanten Zunahme der Hautleitfähigkeit auf CS-. Möglicherweise wurde durch die tDCS-Stimulation des dorsolateralen präfrontalen Kortex eine Furchtgeneralisierung ausgelöst. Ein anderer Erklärungsansatz für die gefundenen Ergebnisse ist die Modulation von Aufmerksamkeitsprozessen durch die Stimulation. Weitere Forschung ist nötig, bevor eine klinische tDCS-Anwendung bei Patienten mit Angststörungen möglich ist.
Lithium ist noch immer der Goldstandard in der Behandlung der bipolaren Störung und kommt auch in der Behandlung der unipolaren Depression zur Anwendung. Die therapeutische Breite von Lithium ist jedoch gering. Bei zu hohen Spiegeln kann es zu schweren Nebenwirkungen bis hin zu Intoxikationen mit letalem Verlauf kommen. Mit zunehmendem Lebensalter nimmt die renale Lithiumclearance ab. Hinzu kommen somatische Komorbiditäten, welche die renale Lithiumcelarance ebenfalls beeinträchtigen können. Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl von Arzneimitteln, welche ebenfalls Einfluss auf den Lithiumspiegel nehmen können. Zu diesen zählen Diuretika, ACE-Hemmer und AT1-Rezeptor-Antagonisten sowie nicht-steroidale Antirheumatika, welche den am häufigsten rezeptierten Medikamente gehören.
In einer retrospektiven naturalistischen Studie wurde der Einfluss einer Komedikation aus einem Schleifen- (Furosemid/Torasemid), Thiazid- (HCT) oder kaliumsparenden Diuretikum (Amilorid, Spironolacton, Triamteren), einem ACE-Inhibitor (Captopril, Enalapril, Lisinopril, Ramipril) oder AT1-Rezeptor-Antagonisten (Candesartan, Losartan, Irbesartan, Olmesartan, Valsartan) oder einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Ibuprofen) auf den dosisbezogenen Lithiumspiegel untersucht. Als Stichprobe dienten 501 Lithiumpatienten, welche stationär im Zentrum für Psychische Gesundheit der Universitätsklinik Würzburg behandelt worden waren (01/2008 – 12/2015). 92 Patienten (18,4 %) nahmen nur eines der aufgeführten Medikamente ein, während 76 (15,1 %) eine Kombination von bis zu 5 Medikamenten erhielten – somit beinhaltete die Komedikation von 33,5 % der Patienten mindestens eines der aufgeführten Medikamente. Als Kontrollgruppe diente eine Stichprobe von 333 Lithiumpatienten ohne entsprechende Komedikation.
Altersintrinsische Faktoren (p < 0,001; R2=0,289), die GFR (p < 0,001; R2=0,377) sowie das Geschlecht (p < 0,001; R2=0,406) scheinen den größten Einfluss auf den Lithiumspiegel zu nehmen (ca. 41 %), während für die Komedikation ein geringerer Effekt anzunehmen ist (ca. 4%). Die Ergebnisse sprechen für ein signifikantes Interaktionspotential von Diclofenac und Ibuprofen (p = 0,001). Es ergeben sich auch Hinweise auf ein relevantes Interaktionspotential von Hydrochlorothiazid (p = 0,020). Patienten, welche Acetylsalicylsäure (p < 0,001) oder Allopurinol (p = 0,003) erhalten, scheinen ein Risikokollektiv für erhöhte Lithiumspiegel darzustellen. Die dosisbezogenen Lithiumspiegel der Stichproben mit Einnahme eines ACE-Hemmers/AT1-Rezeptor-Antagonisten und eines Schleifendiuretikums unterschieden sich dagegen nicht signifikant von denen der Kontrollstichprobe ohne Komedikation. Es ist zudem davon auszugehen, dass eine Kombination mehrerer Pharmaka mit Interaktionspotential (p < 0,001) ein höheres Risiko für erhöhte dosisbezogene Lithiumspiegel birgt als eine Monotherapie (p = 0,026) und die Indikation einer solchen sollte daher kritisch geprüft werden. Eine zusätzliche Analyse von 32 Fällen von supratherapeutischen Lithiumserumkonzentrationen von ≥ 1,3 mmol/l (1,3–4,1mmol/l) legt nahe, dass sich ein Großteil von Lithiumintoxikationen durch regelmäßige Spiegelkontrollen und Dosisanpassungen unter Berücksichtigung von Komedikation, Alter und Komorbiditäten sowie Psychoedukation der Patienten vermeiden ließen.
QTc-Zeit Verlängerungen sind aufgrund potentieller Übergänge in lebensbedrohliche Tachyarrhythmien Gegenstand vieler Arbeiten. Einer der Häufigsten Risikofaktoren ist die Einnahme von typischen bzw. atypischen Antipsychotika.
Mehrere Studien belegen darüber hinaus genetische Einflüsse und zeigen, dass das homozygote Vorhandensein von rs12143842(T) und rs10494366(G) in NOS1AP einen verlängernden Einfluss auf die QTc-Zeit hat.
Zudem scheinen oben genannte Polymorphismen von NOS1AP bei der Entwicklung schizophrener Psychosen eine Rolle zu spielen.
In bisherigen Studien wurde immer nur getrennte Analysen hinsichtlich der genannten Risikofaktoren vorgenommen. In dieser Arbeit soll erstmals der gemeinsame Einfluss von Psychopharmaka und den zwei beschriebenen Polymorphismen von NOS1AP bei Patienten mit Schizophrenie untersucht werden.
In dieser Studie wurden 25 erwachsene Patienten mit den langjährigen Vordiagnosen einer intellektuellen Behinderung, kindlichen Psychosen oder tiefgreifenden Entwicklungsstörungen eingeschlossen. Ziel der Studie war einerseits die Frage ob sich im Spektrum dieser Erkrankungen, die in Karl Leonhards Nosologie beschriebenen (früh)kindlichen Katatonien als eigenständiges Krankheitsbild identifizieren und definieren sowie von den o. b. Krankheitsbildern differentialdiagnostisch abgrenzen lassen. Die Katatonieformen wurden hinsichtlich ihres Beginns und Verlaufs ausgewertet. Ein weiteres Ziel war die diagnostische Definierung des Kranheitsbildes im Sinne einer Herausarbeitung der genauen Symptomatik. Um Betroffene besser fördern und behandeln zu können wurden darüber hinaus familiäre und soziale Einflussfaktoren analysiert. Die Probanden wurden zwischen 2013 und 2015 nachuntersucht, sie stammen sämtlich aus Klinikbeobachtungen vorangegangen stationärer psychiatrischer Aufenthalte.
Mithilfe eines frühzeitigen und umfassenden Entlassungsmanagements sollen Schnittstellen im Behandlungsprozess überwunden und der Übergang des Patienten in die poststationäre Versorgung nach einem Krankenhausaufenthalt optimal vorbereitet werden. Trotz der allgemein anerkannten Bedeutung des Entlassungsmanagements aus der stationären medizinischen Versorgung erfolgt die Umsetzung bei den Rehabilitationskliniken sehr unterschiedlich. Im Rahmen dieser Arbeit wird ein kurzes Fragebogeninstrument für Patienten systematisch entwickelt und erprobt, welches im Rahmen einer postalischen Nachbefragung ehemaliger Rehabilitanden eingesetzt werden soll. Es soll die Qualität des Entlassungsmanagements der medizinischen Rehabilitation systematisch erfassen und Impulse für das Qualitätsmanagement der Kliniken bieten. Die Ergebnisse der Erprobung in acht Kliniken mit über 900 auswertbaren Fragebögen weisen darauf hin, dass beides möglich ist. Sie werden mit dem Ziel der Weiterentwicklung des Instruments diskutiert und es werden Vorschläge zur weiteren Nutzung im Alltag der Rehabilitation erarbeitet.
Ängstliche Depression ist ein Subtypus der depressiven Erkrankung geprägt von schwerer klinischen Symptomatik und schlechterem Ansprechen auf antidepressive Therapie. Faktoren, die eine ängstliche Depression begünstigen sowie neuroendokrine Veränderungen sind bislang nicht bekannt. Wir untersuchten die Auswirkung einer kindlichen Traumatisierung sowie Veränderungen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse bei diesem Subtypus. Patienten mit einer ängstlichen Depression erfuhren häufiger eine emotionale und körperliche Vernachlässigung in der Kindheit. Darüber hinaus fanden sich im modifizierten Dexamethason-Suppressions-Test eine erhöhte Sensitivität des Glukokortikoid-Rezeptors in Abhängigkeit eines sexuellen Missbrauchs sowie ein morgendlicher Hypercortisolismus bei ängstlich depressiven Patienten, in Abhängigkeit des Ansprechens auf antidepressive Therapie.
Neben Stimmungsschwankungen leiden viele bipolare Patienten unter kognitiven Beeinträchtigungen. Dies ist von hoher Relevanz, da neuropsychologische Defizite zur Aufrechterhaltung der bipolaren Störung beitragen können. Unsere Studie widmete sich zum einen der Untersuchung verzerrter Aufmerksamkeitsprozesse als auch der Erfassung dysfunktionaler Emotionsregulationsstrategien in der bipolaren Störung. Da es uns besonders interessierte, ob diese dysfunktionalen Prozesse im euthymen Intervall bestehen bleiben, rekrutierten wir akut depressive als auch euthyme bipolare Patienten. Weiterhin untersuchten wir, ob der Aspekt der prädominanten Polarität einen Einfluss auf die Informationsverarbeitung und Emotionsregulation haben könnte.
Zur Erfassung selektiver Aufmerksamkeitsprozesse verwendeten wir eine Dot-Probe-Aufgabe. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass bei den akut depressiven bipolaren Patienten deutliche Defizite im Reaktionsvermögen vorlagen. Bei den euthymen Patienten mit manischer Polarität fand sich überraschenderweise ein Bias weg von positiven Stimuli, was möglicherweise als Schutzmechanismus vor potentiellen Triggern einer Manie interpretiert werden kann.
Um zu testen, ob sich bipolare Patienten in den Emotionsregulationsstrategien von gesunden Kontrollpersonen unterscheiden, wurden zwei verschiedene Fragebögen eingesetzt. In der Auswertung zeigte sich, dass nicht nur akut depressive Patienten, sondern auch remittierte Patienten zu dysfunktionalen Emotionsregulationsstrategien neigten und dass die euthymen Probanden mit depressiver bzw. manischer Polarität in unterschiedlichen Emotionsregulationsstrategien von gesunden Probanden abwichen.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass Defizite in der selektiven Aufmerksamkeit und in der Emotionsregulation nicht nur in der akuten Krankheitsphase, sondern auch im „gesunden Intervall“ vorhanden sind. Darüber hinaus liefert die Studie erste Hinweise darauf, dass sich Patienten mit depressiver und manischer Polarität in der Informationsverarbeitung emotionaler Stimuli als auch in Emotionsregulationsstrategien unterscheiden.
Jeder Zwanzigste im Alter von über 60 Jahren ist von einer Demenzerkrankung betroffen. Mit zunehmendem Alter steigt der Anteil Betroffener drastisch. Hierbei ist die Alzheimer-Demenz (AD) der häufigste Subtyp der Demenzerkrankungen. Symptomatisch ist diese Erkrankung vorwiegend charakterisiert durch ein Nachlassen der Gedächtnisfunktionen; neuropathologisch weisen Patienten mit AD neurofibrilläre Bündel von Tau-Protein-Ablagerungen, Amyloid-β (Aβ) Plaques sowie einen verringerten zerebralen Blutfluss auf.
Aktuell gibt es noch keine Behandlungsmöglichkeit, um die Erkrankung deutlich zu verlangsamen oder zu stoppen. Bereits Jahrzehnte vor Diagnosestellung der AD beginnen die pathologischen Mechanismen. Aktuelle Behandlungsmethoden setzen jedoch häufig erst nach Diagnosestellung einer AD an, also zu einem Zeitpunkt, an dem das Gehirn schon eine deutliche Neurodegeneration aufweist. Die Untersuchung von Risikogruppen zur Identifikation von frühen Biomarkern und nebenwirkungsarmen Behandlungsmethoden bietet ein großes Potential, um die Erkrankung möglichst früh entdecken und verlangsamen oder vielleicht sogar stoppen zu können. Risikogruppen im späteren Lebensabschnitt sind beispielsweise Träger des genetischen Hauptrisikofaktors Apolipoprotein-E4 (APOE4), Patienten mit einer subjektiven kognitiven Beeinträchtigung sowie Patienten mit einer objektiven leichten kognitiven Beeinträchtigung (engl. mild cognitive impairment; MCI).
Die Untersuchung der hämodynamischen Reaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) ist aufgrund der einfachen und kostengünstigen Einsetzbarkeit dieser Methodik besonders praktikabel. Auch der wiederholte Befund einer reduzierten hämodynamischen Reaktion bei Patienten mit AD scheint vielversprechend. Untersuchungen mit AD-Risikogruppen gibt es bisher jedoch nur wenige; zudem weisen diese uneindeutige Befunde auf.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist daher die Untersuchung der hämodynamischen Reaktion bei den Risikogruppen ‚APOE4‘ und ‚MCI‘ im Vergleich zu gesunden Kontrollen während Wortflüssigkeitsaufgaben, die mittels fNIRS bereits gut etablierte Aufgaben darstellen. Des Weiteren wird in der vorliegenden Arbeit die Wirkung einer nebenwirkungsarmen Behandlungsmethode im Vergleich zu einer sham-Behandlung bei der Risikogruppe ‚subjektive kognitive Beeinträchtigung‘ untersucht. Bei dieser Behandlungsmethode handelt es sich um ein mittels transkranieller Gleichstromstimulation (engl. transcranial direct current stimulation; tDCS) augmentiertes kognitives Training.
Es zeigt sich für die Risikogruppe APOE4 bei gleicher Leistung im Vergleich zu Trägern anderer Allelvarianten eine verminderte hämodynamische Reaktion im typischerweise aufgabenspezifisch genutzten inferioren frontalen Gyrus. Parallel dazu weist der mediale frontale Gyrus, ein Teil des frontoparietalen Kontrollsystems, eine verstärkte hämodynamische Reaktion auf. Bei der Risikogruppe MCI zeigt sich neben einer schlechteren Testleistung eine verminderte hämodynamische Reaktion des infe-rioren frontotemporalen Kortex, welcher den inferioren frontalen Gyrus umfasst. Das tDCS-augmentierte kognitive Training bewirkt nicht nur einen gruppenunspezifischen Anstieg der hämodynamischen Reaktion im inferioren frontotemporalen Kortex, die tDCS verstärkt diesen Effekt im Vergleich zur sham-Stimulation noch zusätzlich. Dies geht jedoch nicht mit einer Veränderung der Testleistung einher.
Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine reduzierte hämodyna-mische Reaktion bereits in frühen Krankheitsstadien der AD detektierbar ist und dies möglicherweise als Biomarker für eine frühzeitige Detektion und Behandlung genutzt werden könnte. Des Weiteren bietet die tDCS für frühe Krankheitsstadien der AD das Potential einer nebenwirkungsarmen Behandlungsmethode.
Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung
(2019)
Das Verordnungsvolumen von Antidepressiva in Deutschland hat sich in den letzten zehn Jahren etwa verdoppelt. Gleichzeitig liegen zahlreiche Untersuchungen über erhöhte Blutungstendenzen unter der Therapie mit serotonergen Antidepressiva vor. Die aktuelle Studienlage deutet darauf hin, dass es unter anderem über das serotonerge System zu Beeinflussungen der Thrombozyteneigenschaften und in Folge dessen zu Veränderungen der Blutgerinnung kommen könnte.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung zu untersuchen. Im Gegensatz zur Dosis bietet die Serumkonzentration exakte Informationen über die tatsächlich wirkende Antidepressivamenge und berücksichtigt neben der Patientenadhärenz die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Beurteilung der Blutgerinnung erfolgte unter Zuhilfenahme von Gerinnungsparametern (Thrombozytenzahl, mittleres Plättchenvolumen, Quick, INR, partielle Thromboplastinzeit). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass mit steigender Serumkonzentration Veränderungen der Blutgerinnung und in Folge dessen auch der Gerinnungsparameter entstehen können. Darüber hinaus sollte untersucht werden unter welchen Antidepressiva potentielle Veränderungen auftreten. Es wurden Antidepressiva unterschiedlicher Wirkungsgruppen analysiert: Amitriptylin, Doxepin, Es‑Citalopram, Mirtazapin und Venlafaxin. Besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer standen auf Grund der aktuellen Studienlage im Verdacht Einfluss auf die Gerinnung zu nehmen. Um Antidepressiva spezifische Aussagen treffen zu können, war das Vorliegen einer antidepressiven Monotherapie grundlegendes Selektionskriterium. Alle potenziell gerinnungsbeeinflussenden sowie serotonerg wirkenden Arzneimittel wurden ausgeschlossen. Die Daten wurden retrospektiv erhoben und stammten von stationär therapierten Patienten der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie am Universitätsklinikum Würzburg.
Die Untersuchungen ergaben für das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin signifikante Ergebnisse. Die interindividuelle Analyse zeigte signifikant positive Korrelationen zwischen der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) und dem Metabolitenspiegel (Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,564; p=0,010, N=20) sowie dem Summenspiegel von Amitriptylin (Amitriptylin- und Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,477; p=0,033, N=20). Darüber hinaus stellten sich im Rahmen der intraindividuellen Analyse signifikante Unterschiede zwischen der Thrombozytenzahl unter niedriger und hoher Amitriptylin‑Konzentration dar (Z= ‑2,867; p=0,004, N=45). Ergänzend wurde im Rahmen von explorativen Untersuchungen der Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis und der Serumkonzentration der Antidepressiva analysiert. Die Ergebnisse zeigten Schwankungen um den Faktor 3 bis 11, die im Vergleich zu anderen Studien geringer ausfielen.
Der Verdacht, dass besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer einen erhöhten Einfluss auf die Gerinnungsparameter haben, wurde in der aktuellen Arbeit nicht bestätigt. Ebenso waren unter Doxepin, Mirtazapin und Venlafaxin keine Zusammenhänge zur Serumkonzentration zu beobachten. Die signifikanten Ergebnisse unter Amitriptylin lassen vermuten, dass nicht nur die Inhibition von Serotonintransportern, wie bei selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, sondern zusätzlich auch die Hemmung von Serotoninrezeptoren, wie dem 5‑HT2A‑Rezeptor, eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen von Thrombozyteneigenschaften spielen. Dennoch lagen im Rahmen dieser Untersuchung 98% der Gerinnungsparameter aller analysierten Antidepressiva im Normbereich.
Die Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass das Risiko immer wieder berichteter Blutungskomplikationen unter der Behandlung mit Antidepressiva trotz zunehmender Verordnungszahlen überschaubar scheint. Entsprechend aktueller Publikationen ist vermutlich erst bei zusätzlicher Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika sowie antikoagulativen Arzneimitteln von einem erhöhten Blutungsrisiko auszugehen. Besonders gastrointestinale Blutungen spielen bei Kombination dieser Medikamente auf Grund der gesteigerten Magensäuresekretion eine Rolle. Ob die Serumkonzentration der Antidepressiva bei entsprechender Komedikation ebenfalls eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen der Gerinnungsparameter spielt, sollte im Rahmen weiterführender Längsschnittstudien genauer untersucht werden. Ergänzend wären Untersuchungen zur Klärung des Kausalzusammenhangs wünschenswert, um das Blutungsrisiko im Zusammenhang mit Antidepressiva in Zukunft weiter minimieren zu können.
Bestimmung von genetischen Veränderungen auf PANX 1-3 anhand von Einzelnukleotid Polymorphismen (SNP). Test auf Assoziation von Allelen und Haplotypen mit den schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard in Form einer Fall-Kontroll-Studie mit 1163 Patienten und 479 Kontrollen.
Die Ableitung Vagus-somatosensibel evozierter Potentiale (VSEP) ist eine vielversprechende, kostengünstige und nicht-invasive Methode zur Frühdiagnostik von Alzheimer-Demenz. In der vorliegenden Arbeit wurde die Retest-Reliabilität der VSEP untersucht. Des Weiteren wurden alternative Stimulationsbedingungen (Stimulation in der Cymba conchae und im anterioren äußeren Gehörgang) und alternative Ableitbedingungen (referentielle Ableitungen mit Elektroden an Mastoid, Spina scapulae, Vertebra prominens und Handrücken) getestet und mit der herkömmlichen Methode verglichen. Die Reliabilitätsuntersuchungen wurden an 24 gesunden Probanden im Abstand von sechs Monaten durchgeführt. Die alternativen Stimulations- und Ableitbedingungen wurden an je zehn bis zwölf Probanden angewandt und die Ergebnisse mit denen von Messungen mit der herkömmlichen Methode verglichen.
Es zeigte sich eine besonders gute Reliabilität in den Ableitungen T3/O1 und T4/O2. Außerdem liegen Hinweise darauf vor, dass das Alter der Probanden die Reliabilität beeinflusst.
Als beste alternative Ableitposition erwies sich das Mastoid. Die Messungen mit alternativen Stimulationspositionen ergaben stark von der herkömmlichen Methode abweichende Ergebnisse, deren Ursache die vorliegende Studie nicht sicher klären kann.
Assoziationsuntersuchungen des Kandidatengens SMARCA2 bei Patienten mit schizophrenen Psychosen
(2019)
SMARCA2 ist ein Gen mit postuliertem Einfluss auf Hirnentwicklung und Neurotransmission. Es kodiert für das Brahmaprotein, welches eine wichtige Untereinheit im Chromatinremodellierungskomplex SWI/SNF darstellt.
Zielsetzung dieser Studie war es zu untersuchen, ob einzelne SNPs oder Haplotypen im Gen SMARCA2 mit schizophrenen Psychosen assoziiert werden können und weiteren Aufschluss über die Beteiligung epigenetischer Mechanismen zur Krankheitsentstehung liefern. Dieser Hypothese sollte mittels Assoziationsanalysen auf den Grund gegangen werden. Des Weiteren sollte überprüft werden ob die für ein japanisches Patientenkollektiv bereits beschriebenen assoziierten SNPs rs2296212, rs2066111, rs3763627 und rs3793490 sowie die entsprechenden Haplotypen für unser deutsches Patientenkollektiv repliziert werden und anhand zusätzlicher Marker gegebenenfalls näher eingegrenzt werden können. Geno-Phänotyp-Untersuchungen auf Basis der Leonhard Klassifikation spezifizierten außerdem den Einfluss epigenetischer Faktoren auf das klinische Erscheinungsbild.
In unserem Fall-Kontroll-Kollektiv (Fälle: n=1182; Kontrollen: n=480) wurden Zusammenhänge zwischen acht SNPs und schizophrenen Psychosen untersucht.
In Bezugnahme auf das Gesamtkollektiv nach ICD-10 fanden wir lediglich eine signifikante Assoziation des im Promotorbereich am 5´UTR gelegenen Polymorphismus rs10757112 (p=0,04; n=1182) mit Schizophrenie. Keiner der im japanischen Sample assoziierten Marker konnte in unserem deutschen Gesamtkollektiv das Signifikanzniveau erreichen. Der nominell signifikanteste Befund unserer Studie zeigte sich für den Marker rs10757112 in der Gruppe der Verwirrtheitspsychose (p=0,001; n=98). Außerdem präsentierte sich im Kollektiv der Motilitätspsychose der intronisch gelegene SNP rs2066111 als stärkster und einziger Marker signifikant assoziiert (p=0,04; n=99). Bei der Verwirrtheitspsychose konnte ein Risikohaplotyp rs10738556C-rs10757112T (OR: 1,43; 95% CI 1,04-1,96) identifiziert werden.
In der LD-Analyse ergab sich für die sechs analysierten Marker ein Haploblock mit 92% zwischen den Markern rs10738556 und rs10757112.
Unsere moderaten Ergebnisse konnten zwar keinen großen Beitrag von SMARCA2 zur Krankheitsentstehung von schizophrenen Psychosen belegen, jedoch könnten Varianten innerhalb dieses Gens durchaus eine limitierte Rolle als Risikofaktor für Schizophrenie darstellen.
Ziel dieser Arbeit war eine verhaltensgenetische Untersuchung des NOS1-Gens, welches den NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus beinhaltet. Dieser gilt als Hotspot für mehrere psychiatrische Erkrankungen wie Schizophrenie, adultes ADHS und Impulsivitätsstörung. Er besitzt eine Funktionalität, durch die seine Genexpression von der Allelvariante (Long, L/Short, S) abhängig ist.
Da der NOS1 ex1f- VNTR Polymorphismus hauptsächlich im Striatum exprimiert wird, wurde in der vorliegenden Arbeit die striatale Funktion mittels Setshifting-Paradigma unter Messung der Hirnoxygenierung durch funktionelle Nahinfrarotspektroskopie untersucht.
In einer Pilotstudie wurde die region of interest erfasst. 62 gesunde Hauptprobanden wurden je nach Genotyp in drei Gruppen stratifiziert (LL/SS/SL). Es zeigten sich zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede im Bereich der Reaktionszeiten und Impulsivitätsneigung. Jedoch wies die SS-Gruppe eine signifikant höhere Hirnaktivierung und Fehlerrate im Vergleich zur LL-Gruppe auf.
Somit konnte durch die vorliegende Arbeit die Funktionalität des NOS1 ex1f-VNTR Polymorphismus sowie die bei Short/Short-Allelträgern vorliegende striatale Dysfunktion bestätigt werden.
Neuroimaging research has highlighted the relevance of well-balanced functional brain interactions as an essential basis for efficient emotion regulation. In contrast, abnormal coupling of fear-processing regions such as the amygdala, the anterior cingulate cortex (ACC) and the insula could be an important feature of anxiety disorders. Although activity alterations of these regions have been frequently reported in specific phobia, little is known about their functional interactions during phobogenic stimulus processing.
To explore these interrelationships in two subtypes of specific phobia – i.e., the blood-injection-injury subtype and the animal subtype – functional connectivity (FC) was analyzed in three fMRI studies. Two studies examined fear processing in a dental phobia group (DP), a snake phobia group (SP) and a healthy control group (HC) during visual phobogenic stimuli presentation while a third study investigated differences between auditory and visual stimuli presentation in DP and HC.
Due to a priori hypotheses of impaired interactions between the amygdala, the ACC and the insula, a first analysis was conducted to explore the FC within these three regions of interest. Based on emerging evidence of functionally diverse subregions, the ACC was further divided into a subgenual, pregenual and dorsal ACC and the insula was divided into a ventral-anterior, dorsal-anterior and posterior region. Additionally, an exploratory seed-to-voxel analysis using the amygdala, ACC and insula as seeds was conducted to scan for connectivity patterns across the whole brain.
The analyses revealed a negative connectivity of the ACC and the amygdala during phobogenic stimulus processing in controls. This connectivity was predominantly driven by the affective ACC subdivision. By contrast, SP was characterized by an increased mean FC between the examined regions. Interestingly, this phenomenon was specific for auditory, but not visual symptom provocation in DP. During visual stimulus presentation, however, DP exhibited further FC alterations of the ACC and the insula with pre- and orbitofrontal regions.
These findings mark the importance of balanced interactions between fear-processing regions in specific phobia, particularly of the inhibitory connectivity between the ACC and the amygdala. Theoretically, this is assumed to reflect top-down inhibition by the ACC during emotion regulation. The findings support the suggestion that SP particularly is characterized by excitatory, or missing inhibitory, (para-) limbic connectivity, reflecting an overshooting fear response based on evolutionary conserved autonomic bottom-up pathways. Some of these characteristics applied to DP as well but only under the auditory stimulation, pointing to stimulus dependency. DP was further marked by altered pre- and orbitofrontal coupling with the ACC and the insula which might represent disturbances of superordinate cognitive control on basal emotion processes. These observations strengthen the assumption that DP is predominantly based on evaluation-based fear responses.
In conclusion, the connectivity patterns found may depict an intermediate phenotype that possibly confers risks for inappropriate phobic fear responses. The findings presented could also be of clinical interest. Particularly the ACC – amygdala circuit may be used as a predictive biomarker for treatment response or as a promising target for neuroscience-focused augmentation strategies as neurofeedback or repetitive transcranial magnetic stimulation.
Neurodevelopmental disorders, including attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and autism spectrum disorder (ASD) are disorders of mostly unknown etiopathogenesis, for which both genetic and environmental influences are expected to contribute to the phenotype observed in patients. Changes at all levels of brain function, from network connectivity between brain areas, over neuronal survival, synaptic connectivity and axonal growth, down to molecular changes and epigenetic modifications are suspected to play a key roles in these diseases, resulting in life-long behavioural changes.
Genome-wide association as well as copy-number variation studies have linked cadherin-13 (CDH13) as a novel genetic risk factor to neuropsychiatric and neurodevelopmental disorders. CDH13 is highly expressed during embryonic brain development, as well as in the adult brain, where it is present in regions including the hippocampus, striatum and thalamus (among others) and is upregulated in response to chronic stress exposure. It is however unclear how CDH13 interacts with environmentally relevant cues, including stressful triggers, in the formation of long-lasting behavioural and molecular changes. It is currently unknown how the environment influences CDH13 and which long term changes in behaviour and gene expression are caused by their interaction. This work therefore investigates the interaction between CDH13 deficiency and neonatal maternal separation (MS) in mice with the aim to elucidate the function of CDH13 and its role in the response to early-life stress (ELS).
For this purpose, mixed litters of wild-type (Cdh13+/+), heterozygous (Cdh13+/-) and homozygous knockout (Cdh13-/-) mice were maternally separated from postnatal day 1 (PN1) to postnatal day 14 (PN14) for 3 hours each day (180MS; PN1-PN14). In a first series of experiments, these mice were subjected to a battery of behavioural tests starting at 8 weeks of age in order to assess motor activity, memory functions as well as measures of anxiety. Subsequently, expression of RNA in various brain regions was measured using quantitativ real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). A second cohort of mice was exposed to the same MS procedure, but was not behaviourally tested, to assess molecular changes in hippocampus using RNA sequencing.
Behavioural analysis revealed that MS had an overall anxiolytic-like effect, with mice after MS spending more time in the open arms of the elevated-plus-maze (EPM) and the light compartment in the light-dark box (LDB). As a notable exception, Cdh13-/- mice did not show an increase of time spent in the light compartment after MS compared to Cdh13+/+ and Cdh13+/- MS mice. During the Barnes-maze learning task, mice of most groups showed a similar ability in learning the location of the escape hole, both in terms of primary latency and primary errors. Cdh13-/- control (CTRL) mice however committed more primary errors than Cdh13-/- MS mice. In the contextual fear conditioning (cFC) test, Cdh13-/- mice showed more freezing responses during the extinction recall, indicating a reduced extinction of fear memory. In the step-down test, an impulsivity task, Cdh13-/- mice had a tendency to wait longer before stepping down from the platform, indicative of more hesitant behaviour. In the same animals, qRT-PCR of several brain areas revealed changes in the GABAergic and glutamatergic systems, while also highlighting changes in the gatekeeper enzyme Glykogensynthase-Kinase 3 (Gsk3a), both in relation to Cdh13 deficiency and MS. Results from the RNA sequencing study and subsequent gene-set enrichment analysis revealed changes in adhesion and developmental genes due to Cdh13 deficiency, while also highlighting a strong link between CDH13 and endoplasmatic reticulum function. In addition, some results suggest that MS increased pro-survival pathways, while a gene x environment analysis showed alterations in apoptotic pathways and migration, as well as immune factors and membrane metabolism. An analysis of the overlap between gene and environment, as well as their interaction, highlighted an effect on cell adhesion factors, underscoring their importance for adaptation to the environment.
Overall, the stress model resulted in increased stress resilience in Cdh13+/+ and Cdh13+/- mice, a change absent in Cdh13-/- mice, suggesting a role of CDH13 during programming and adaptation to early-life experiences, that can results in long-lasting consequences on brain functions and associated behaviours. These changes were also visible in the RNA sequencing, where key pathways for cell-cell adhesion, neuronal survival and cell-stress adaptation were altered. In conclusion, these findings further highlight the role of CDH13 during brain development, while also shedding light on its function in the adaptation and response during (early life) environmental challenges.
In einer Studie wurde der Zusammenhang pathologischer Werte von C-Reaktivem Protein (295 Fälle)- - sowie Leukozyten-Anzahlen (292 Fälle) einerseits und dosiskorrigierter Serumkonzentration der Antipsychotika Haloperidol, Risperidon, Olanzapin, Quetiapin und Aripiprazol andererseits mittels therapeutischem Drug Monitoring bestimmter Serumkonzentrationen sowie pathologische CRP (295 Fälle)- und Leukozyten (292 Fälle)-Werte ausgewertet.
Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von Entzündung, gemessen durch CRP-Wert und Leukozyten, auf die dosiskorrigierten Antipsychotika-Serumkonzentrationen zu untersuchen.
In der Quetiapin-Stichprobe konnte ein signifikanter Zusammenhang von pathologischen CRP-Werten und der dosiskorrigierten Serumkonzentration berechnet werden. In der Olanzapin-Stichprobe ergab sich ein trendmäßiger Zusammenhang von pathologischen CRP-Werten und der dosiskorrigierten Serumkonzentration. Dosiskorrigierte Serumkonzentrationen über der therapeutischen Obergrenze waren in der Quetiapin-Stichprobe mit pathologischen CRP-Werten assoziiert.
In keiner Stichprobe konnte ein signifikanter Zusammenhang von Leukozyten-Anzahl und dosiskorrigierter Serumkonzentration aufgezeigt werden.
Wir konnten damit erstmals einen signifikanten Zusammenhang von Entzündung und Serumkonzentration für Quetiapin (und partiell auch Olanzapin) zeigen. Klinische Konsequenz sollte - vor allem bei älteren Patienten - eine Quetiapin (und auch Olanzapin-)-Dosisanpassung unter inflammatorischen Bedingungen sein, um das Risiko verstärkter bzw. sogar toxischer Nebenwirkungen durch einen Anstieg der Serumkonzentration zu minimieren.
Weitere Studien mit einer größeren Fallzahl für die anderen hier untersuchten und nicht signifikant assoziiert gefundenen Antipsychotika sind erforderlich, um das Risiko erhöhter Serumkonzentrationen unter inflammatorischen Bedingungen für diese ausschließen zu können. Darüber hinaus sind weitere Untersuchungen mit Berücksichtigung anderer auf CYP-Ebene interagierender Faktoren wie Komedikation, körperlichen Begleiterkrankungen, Raucherstatus oder Polymorphismen sinnvoll, um Risikogruppen noch genauer definieren zu können.
Unterschiede in Frontaler Kortex Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der Alzheimer Demenz
(2019)
Die verbesserte medizinische Versorgung führt zu einer zunehmenden Lebenserwartung unserer Gesellschaft. Damit steigt auch die sozioökonomische Relevanz neurodegenerativer Erkrankungen kontinuierlich. Für die Alzheimer Demenz (AD), die dabei die häufigste Ursache darstellt, stehen bisher keine krankheitsmodifizierenden Behandlungsoptionen zur Verfügung. Die lange präklinische Phase der Erkrankung birgt jedoch großes Potential für die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen. Das Untersuchen von Risikogruppen ist für die Identifikation von Prädiktoren einer späteren AD Manifestation von besonderem Interesse. In diesem Zusammenhang werden insbesondere das Vorliegen genetischer Risikokonstellationen, wie dem Apolipoprotein E (APOE) Ɛ4-Allel, sowie kognitiver Risikofaktoren, wie der „leichten kognitiven Beeinträchtigung“ (MCI), diskutiert. Die Identifikation präklinischer Aktivierungsunterschiede in relevanten Gehirnregionen von Risikogruppen kann als Basis für die Entwicklung neurofunktioneller Früherkennungs-Marker dienen. Der präfrontale Kortex (PFC), welcher mit der Steuerung von Exekutivfunktionen assoziiert wird, hat sich in diesem Zusammenhang in bisherigen Studien als eine relevante Schlüsselregion manifestiert. Aufgrund der aufwendigen und kostenintensiven bildgebenden Untersuchungsmethoden, sind die genauen Prozesse jedoch noch unklar.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, Unterschiede in der PFC Oxygenierung in zweierlei Risikogruppen der AD mit einer kostengünstigeren Bildgebungsmethode, der funktionellen Nahinfrarot Spektroskopie (fNIRS), zu untersuchen. Dafür wurde in einem ersten Schritt, der Trailmaking Test (TMT), ein weitverbreiteter neuropsychologischer Test zur Erfassung exekutiver Funktionen, für fNIRS implementiert. Als Grundlage für die Untersuchung frühpathologischer Prozesse, wurden zunächst gesunde Alterungsprozesse betrachtet. Der Vergleich von jungen und älteren Probanden (n = 20 pro Gruppe) wies neben der Eignung der Testimplementierung für fNIRS auf eine spezifische bilaterale PFC Oxygenierung hin, welche bei jungen Probanden rechtshemisphärisch lateralisiert war. Ältere Probanden hingegen zeigten bei vergleichbaren Verhaltensdaten insgesamt mehr signifikante Kanäle sowie eine Abnahme der Lateralisierung. Dies kann als zusätzlicher Bedarf an Ressourcen in gesunden Alterungsprozessen interpretiert werden.
Im Rahmen der Hauptstudie wurden anschließend insgesamt 604 ältere Probanden im Alter von 70 bis 76 Jahren untersucht. Zunächst wurde die genetische Risikogruppe der Ɛ4-Allel-Träger (n = 78) mit den neutralen Ɛ3-Allel-Trägern (n = 216) und den Trägern des als protektiv geltenden Ɛ2-Allels (n = 50) verglichen. Hierbei zeigte sich eine geringere Oxygenierung der Risikogruppe bei geringer Aufgabenschwierigkeit, während sich ein erhöhter Oxygenierungsanstieg im medialen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit zeigte. Dies deutet auf einen erhöhten Bedarf an neuronalen Kontrollmechanismen der Risikogruppe zur Bewältigung der steigenden Aufgabenschwierigkeit hin. Die protektive Gruppe zeigte hingegen eine erhöhte Oxygenierung im ventralen PFC mit steigender Aufgabenschwierigkeit, was möglicherweise auf einen präventiven Effekt hindeuten könnte.
Weiterführend wurden MCI-Patienten mit gesunden Probanden (n = 57 pro Gruppe) hinsichtlich des kognitiven Risikofaktors verglichen. Hierbei zeigte sich ein punktuell reduzierter Oxygenierunganstieg der MCI Patienten mit steigender Aufgabenschwierigkeit vor allem im ventralen PFC bei ebenfalls stabiler Verhaltensleistung. Die gefundene Reduktion könnte ein Zeichen für eine aufgebrauchte kognitive Reserve sein, welche Einbußen auf Verhaltensebene voranzugehen scheint.
Diese charakteristischen Unterschiede in den frontalen Oxygenierungsmustern von Risikogruppen (APOE, MCI) könnten als Biomarker zur Früherkennung von AD noch vor dem Auftreten kognitiver Einbußen dienen. Die fNIRS-Untersuchung während der Durchführung des TMT hat sich in diesem Zusammenhang als potentielles Instrument zur Frühdiagnose der präklinischen Phase der AD als geeignet erwiesen. Die Ergebnisse werden unter Einbezug des wissenschaftlichen Kontexts interpretiert und Implikationen für weitere notwendige Studien sowie die klinische Anwendbarkeit diskutiert.
Assoziationsuntersuchungen zu schizophrenen und affektiven Psychosen im Bereich des EphA4 Gens
(2018)
Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende Erkrankung, deren Gesamtlebenzeitprävalenz ca. 1% beträgt. Da bei schizophrenen Erkrankungen die genetische Komponente eine erhebliche Rolle spielt und es außerdem in bisherigen Studien Hinweise für einen Zusammenhang von EphA4 mit diversen neuronalen Krankheitsformen gibt, ist dieser mögliche Zusammenhang Gegenstand der durchgeführten Untersuchungen. In der vorliegenden Arbeit sollte die Rolle des Eph receptor A4 bei der Ätiopathogenese von schizophrenen und affektiven Psychosen untersucht werden, da besonders zur Rolle der Eph- und Ephrin A-Familie bei schizophrenen Erkrankungen derzeit noch grundlegendes Wissen fehlt. Dabei wurde ein Patientenkollektiv von mehr als 1000 Probanden sowohl nach der ICD-10-Klassifikation als auch der Klassifikation von Leonhard in Unterformen eingeteilt und diese getrennt untersucht und mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Es wurden sowohl SNP-Analysen als auch Haplotypanalysen durchgeführt. Das Kandidatengen EphA4 liegt beim Menschen auf dem Chromosom 2 (Basenpaar 221.418.027 bis 221.574.202), besteht aus insgesamt 156.176 Basenpaaren und dient vor allem der Steuerung der Zellform und -bewegung durch Veränderungen am Aktinoskelett. Insgesamt wurden 9 SNPs auf Assoziation mit schizophrenen Psychosen und zykloiden Psychosen untersucht, um einen möglichen Einfluss von EphA4 bei der Ätiopathogenese oder im Krankheitsverlauf zu diagnostizieren. Zum einen wurden 4 Single SNP-Analysen durchgeführt, um einzelne SNPs auf Assoziation mit dem erkrankten Phänotyp zu untersuchen. Weiterhin wurden Haplotypanalysen für 9 SNPs durchgeführt, um die Vererbung von gemeinsamen Polymorphismen miteinander auf benachbarten Bereichen der DNA zu untersuchen. Hierbei stellte sich als Hauptbefund der durchgeführten Studie ein Haplotyp rs2052940T – rs3087584T als möglicher Risikofaktor für die Entstehung schizophrener Erkrankungsformen heraus, welcher wahrscheinlich über einen Zufallsbefund hinausgeht und nach der Leonhard-Klassifikation vor allem Patienten mit dem Phänotyp affektvolle Paraphrenie betrifft. Für die Single-SNP-Analysen ergaben sich einige nominell positive Befunde, die jedoch einer Korrektur auf multiples Testen nach Bonferroni nicht standhalten konnten, womit folglich nicht klar ist, ob es sich hierbei möglicherweise um Zufallsbefunde handelt.
Es ist nach Auswertung der vorliegenden Ergebnisse davon auszugehen, dass EphA4 zwar keinen gemeinsamen Risikofaktor für endogene Psychosen darstellt, jedoch einen Beitrag als spezifischer Risikofaktor für spezielle Unterformen schizophrener Psychosen leisten könnte. Dies konnte vor allem für die Unterform der affektvollen Paraphrenie nach Leonhard aufgezeigt werden. Um die Resultate dieser Studie zu verifizieren, wären weitere Untersuchungen wünschenswert, welche auf ein erweitertes Kollektiv mit einer höheren Anzahl von Fällen und Kontrollen zurückgreifen.
Theoretischer Hintergrund: Im Zuge der aktuellen demographischen Entwicklung konnte in den letzten Dekaden eine extreme Prävalenzzunahme der Demenz vom Alzheimertyp (AD) verzeichnet werden, die insbesondere künftige Generationen vor enorme gesundheitspolitische Herausforderungen stellen wird und zur Entwicklung früherer diagnostischer wie auch effektiver therapeutischer Verfahren drängt. Derzeit verfügbare Biomarker der AD sind entweder zu unspezifisch, invasiv oder zu teuer, um sie als breite Screeningwerkzeuge einsetzen zu können. Insbesondere die Erkenntnis, dass die pathologischen Prozesse der AD lange vor ihrer klinischen Manifestation im unteren Hirnstamm beginnen, führte zu der Entwicklung der neuen Methode der somatosensibel evozierten Potentiale des N. vagus (VSEP), die zunehmend als Marker der vagalen Hirnstammfunktion angesehen wird. Dennoch wurde in letzter Zeit die Aussagekraft der Vaguspotentiale angezweifelt, nachdem eine neuere Studie ihren muskulären Ursprung postulierte. Zur Validierung der parasympathischen Ätiologie der VSEP schien die Herzratenvariabilität (HRV) als breit anerkannter Marker der parasympathischen Aktivität besonders geeignet. Beide Methoden wurden auf ihren Zusammenhang sowie auf eine potentielle Veränderung im Rahmen eines „mild cognitive impairment“ (MCI) untersucht, um ihr diagnostisches Potenzial bezüglich eines prädementiellen Stadiums der AD zu überprüfen.
Methoden: Die vorliegende Studie erfolgte als Querschnittsanalyse des ersten Untersuchungszeitpunktes der Vogel-Studie. Nach Ausschluss von Probanden mit HRV- wie VSEP-relevanten Erkrankungen (nicht Hypertonie, Medikamente) und sorgfältiger Datenbearbeitung enthielt die Gesamtstichprobe 218 ältere Probanden im Alter von 74 ± 1.4 Jahren (MCI: n=27; kognitiv gesunde Kontrollen: n=191). Die Erhebung der VSEP erfolgte nach den gängigen Methoden von Fallgatter et al. (2003) an den Elektrodenpositionen Fz-F3, Fz-F4, C3-F3, C4-F4 und T4-O1/T3-O1 bei sukzessiver Stimulation beider Innenseiten des Tragus, die Messung der HRV über 15 min mit einem Finometer® Midi. Nur VSEP-Latenzen (P1, N1, P2) und die vagal modulierten HRV-Variablen RMSSD, LF, HF, RSAnorm (natürlicher Logarithmus) wurden in die weitere Analyse eingeschlossen. Zur Gegenüberstellung von VSEP und HRV in der Kontrollgruppe wurden Korrelationen sowie univariate Varianzanlysen der Quartilgruppen HRV-korrelierter VSEP-Latenzen, zum Vergleich von VSEP und HRV in MCI- und Kontrollgruppe T-Tests für unabhängige Stichproben durchgeführt.
Ergebnisse: Für die gesunde Kontrollgruppe konnten in den Korrelationsberechnungen unter Kontrolle potentieller Einflussfaktoren signifikante Ergebnisse in den Elektrodenpositionen T4-O2 (Stimulation rechts) sowie C4-F4 (Stimulation links) verzeichnet werden. Alle Latenzkomponenten des Kanals C4-F4 zeigten signifikante, negative Korrelationen mit den vagal modulierten HRV-Parametern (P1 mit ln RMSSD, ln LF, ln HF, RSAnorm; N1 mit ln RMSSD, ln LF, ln HF; P2 mit ln LF). Die jeweiligen Latenz-Quartilgruppenvergleiche bestätigten, dass längere P1-Latenzen mit einem signifikant geringeren parasympathischen Tonus (RSAnorm, Trend bei HF) und einer signifikant geringeren Funktion der Baroreflexe (LF) einhergeht, wobei letzteres auch für P2 gilt. Die Ergebnisse der VSEP im Kanal T4-O2 fielen zwar konträr aus (positive Korrelation von P2 mit ln LF, ln HF, ln RSAnorm), konnten jedoch auch in Anbetracht eines allgemein schwächeren Zusammenhanges zwischen VSEP und HRV nur unzureichend durch die Varianzanalysen untermauert werden. Die Mittelwertsvergleiche zwischen MCI- und Kontrollgruppe ergaben einerseits vergleichbare HRV-Werte in beiden Gruppen, andererseits eine signifikante P2-Latenzverlängerung im Kanal T4-O2 (Stimulation rechts) in der MCI-Gruppe im Vergleich zu kognitiv gesunden Kontrollen.
Schlussfolgerung: Trotz nicht hundertprozentig kongruenter Ergebnisse konnte unter anderem anhand der P1-Latenz im Kanal C4-F4 und der in hohem Maße parasympathisch modulierten RSAnorm ein sehr signifikanter Zusammenhang zwischen HRV und VSEP-Latenzen deutlich gemacht werden. Dies legt den Ursprung der VSEP in den autonomen Strukturen des Hirnstamms nahe. So könnte sich eventuell eine Verzögerung der VSEP-Latenz P2, wie es in der vorliegenden Studie bei MCI-Patienten beobachtet wurde, als additiver, nicht-invasiver Biomarker zur Frühdiagnose von prädementiellen Phasen der AD etablieren. Bereits angelaufene Längsschnittstudien wie die Vogelstudie werden künftig genauere Aussagen über die prädiktive Aussagekraft der VSEP zur Vorhersage einer AD liefern.
Coffin-Lowry syndrome is a rare syndromic form of X-linked mental retardation caused by heterogeneous loss-of-function mutations in the gene RPS6KA3 that encodes the RSK2 protein. Clinical features are delayed motor development, small height, progressive skeletal malformations and mental retardation.
Rsk2 deficiency affects behavioral, cellular and molecular functions. To characterize and investigate how this deficiency affects these functions, we made a series of experiments using Rsk2-deficient mice as the animal model for Coffin-Lowry syndrome.
We applied a battery of behavioral tests and included the use of the IntelliCage for the first time as a behavioral paradigm to study anxiety-like behavior and depression-like behavior in Rsk2-deficient mice. Results from the conventional behavioral tests and from the IntelliCage indicate that Rsk2-deficient mice may have an anti-anxiety and anti-depressive phenotype.
We evaluated in Rsk2 deficient mice the relative gene expression of a set of genes coding for proteins related to RSK2 which are involved in fear memory, synaptic plasticity, neurogenesis, learning, emotional behavior and stress. We found gene expression alterations in the prefrontal cortex and striatum. These results suggest that RSK2 may be involved in the expression of the genes.
RSK2 is known to be related to monoamine neurotransmitter function. We measured the levels of dopamine, serotonin and noradrenaline/norepinephrine and their metabolites in different brain regions of Rsk2-deficient mice. We found differences in the dopaminergic and noradrenergic systems suggesting an increased or decreased activity of these neurotransmission systems as a result of Rsk2 deficiency.
Adult neurogenesis is a form of neuronal plasticity and a multi-step process of cell development. We explored if this form of neuronal plasticity was affected by Rsk2-deficiency. Our results indicate that adult hippocampal neurogenesis is not influenced by lifelong Rsk2 deficiency. It would be worth to analyze in the future other aspects of neuroplasticity.
We have confirmed, that behavioral characteristics of Rsk2-deficient mice make them an interesting model to study the Coffin-Lowry syndrome by extending the behavioral characterization on the emotional level. Furthermore, we have extended the characterization of the model on a molecular level, opening new opportunities to study and understand the pathophysiological basis of the Coffin-Lowry syndrome.
1 Verlängerung der kardialen Repolarisationsdauer unter psychiatrischer Medikation bei gleichzeitigem genetischen Basisrisiko
Vielen Psychopharmaka wird eine repolarisationsverlängernde Wirkung zugeschrieben. Diese unerwünschte Arzneimittelwirkung, erkennbar an einer Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm, ist in den vergangenen Jahren, aufgrund des Zusammenhanges mit lebensbedrohlichen Torsades-de-Pointes-Tachyarrhythmien, in den Fokus der klinischen Forschung gerückt. Aufgrund dieser Nebenwirkung werden viele gut wirksame Arzneimittel einer erneuten eingehenden Nutzen-Risiko-Analyse unterzogen und in manchen Fällen führte dies zu einer Limitierung der pharmakologischen Möglichkeiten.
Als Hauptmechanismus für eine Psychopharmaka-induzierte QT-Zeit-Verlängerung gilt die Blockade von kardialen Kaliumkanälen. Aber auch genetische Veränderungen unterschiedlicher kardialer Ionenkanäle gelten als Risikofaktoren, ebenso wie Effekte anderer ionenabhängiger Signalwege. Da Patienten mit genetischer Prädisposition ein defacto erhöhtes Risiko für eine pharmakologisch induzierte QT-Zeit-Verlängerung aufweisen, spricht man von reduzierter Repolarisationsreserve, mit erhöhtem Basislinienrisiko für kardiale Nebenwirkungen.
Ziel war es, über einen additiven genetischen Risikoscore eine Quantifizierung individueller Vulnerabilität zu erreichen und zu zeigen, dass dieses Risiko durch die Kontrolle von Medikamenten-Serumspiegeln modulierbar sein kann.
Aus einer prospektiven Studie, mit 2062 an endogener Psychose leidenden Patienten des Zentrums für Psychische Gesundheit des Universitätsklinikums Würzburg, wurden 392 Patienten (mittleres Alter bei Studieneinschluss 41,0 ± 15,0 Jahre, 36,2 % Frauen) rekrutiert. Primäres Einschlusskriterium für die angeknüpfte, retrospektive Studie war das Vorliegen einer Serumspiegelbestimmung der psychiatrischen Medikation binnen drei Tagen vor oder nach einer elektrokardiographischen Untersuchung (N = 392). Die den Einschlusskriterien entsprechenden 392 Patienten wurden daraufhin auf 62 Einzelpolymorphismen, die in Verbindung mit einer verlängerten QT-Zeit stehen, getestet und die Ergebnisse mit den patientenspezifischen Daten aus den elektrokardiographischen Untersuchungen korreliert.
Des Weiteren wurden, basierend auf vier großen Publikationen des internationalen „Cardiac Safety Consortium“ (77-79, 148), bekannte polygene Risikoscores, die diese Risikopolymorphismen enthalten, anhand des eigenen Patientenkollektivs berechnet und durch Korrelation mit der QT-Zeit überprüft. Diese Scores funktionieren jeweils nach einem Additionsmodell, bei dem nach unterschiedlicher Gewichtung das individuelle Risiko, das durch das Vorhandensein eines bekannten Risikopolymorphismus quantifizierbar wird, zu einem Gesamtrisiko aufsummiert wird.
Darüber hinaus ist das Patientenkollektiv auf einen Zusammenhang zwischen dem Serumspiegel der psychiatrischen Medikation und der QT-Zeit geprüft worden. Dazu wurde das Gesamtkollektiv in medikamentenspezifische Subgruppen unterteilt (Amitriptylin (N = 106), Clomipramin (N = 48), Doxepin (N = 53), Mirtazapin (N = 45), Venlafaxin (N = 50), Aripiprazol (N = 56), Clozapin (N = 127), Haloperidol (N = 41), Olanzapin (N = 37), Perazin (N = 47), Quetiapin (N = 119) und Risperidon (N = 106)).
Abschließend wurden die Subkollektive in einem kombinierten Rechenmodell daraufhin geprüft, ob Zusammenhänge zwischen den genetischen Risikoscores nach Strauss et al. (148) mit dem jeweiligen Medikamenten-Serumspiegel auf die QT-Zeit bestehen.
13 der 62 untersuchten Einzelpolymorphismen zeigten einen signifikanten Zusammenhang mit einer verlängerten Repolarisationsdauer. Ebenfalls korrelieren polygene Risikoscores einer verlängerten kardialen Repolarisation und erklären einen dabei signifikanten Anteil der Varianz. Die Ergebnisse der Literatur, bezüglich der Scores nach Pfeufer et al. (77) (R = 0,124, p = 0,014; N = 392), nach Noseworthy et al. (79) (R = 0,169; p = 0,001; N = 392), sowie nach Strauss et al. (148) (R = 0,199; p = 0,000; N = 392) konnten anhand des eigenen Kollektives reproduziert werden, wohingegen der Score von Newton-Cheh et al. (78) keinen signifikanten Zusammenhang mit der QT-Zeit zeigte (R = 0,029; p = 0,568; N = 392).
In der Subgruppenanalyse konnte ein stark vom Serumspiegel abhängiger, verlängernder Effekt auf die QT-Zeit für die Arzneistoffe Amitriptylin, Nortriptylin, Clomipramin, und Haloperidol nachgewiesen werden. Die Analyse der mit Amitriptylin behandelten Patienten (N = 106) ergab für Nortriptylin (F (1,104) = 5.986; p = .016, R = .233), als auch für den Summenspiegel aus Amitriptylin und Nortriptylin (F (1,104) = 4.408, p = .038, R = .202) einen signifikanten, nach Cohen einen mittelstarken Zusammenhang mit der QT-Zeit. Starke Effekte auf die QT-Zeit wurden im Zusammenhang mit den Serumspiegeln der Medikamente Clomipramin (F (1,46) = 39.589, p < .001, R = .680, N = 48) und Haloperidol (F (1,39) = 12.672, p = .001, korrigiertes R2= .245, N = 41) errechnet.
Ein kombiniertes Rechenmodell, das sowohl den Einfluss des jeweiligen Serumspiegels, als auch des genetischen Risikoscores nach Strauss et al. (148) berücksichtigte, erlaubte bei diesen Arzneistoffen eine signifikant höhere Varianzaufklärung der QT-Zeit, als die jeweiligen Effekte für sich genommen.
Die QT-Zeit gilt als erwiesenermaßen genauso abhängig von der individuellen genetischen Ausstattung, wie auch von Serumspiegeln potentiell als QT-verlängernd eingestufter Medikamente. Diese Effekte scheinen additiv verknüpfbar, so dass das von Roden et al. entwickelte Konzept der reduzierten Repolarisationsreserve (54) als bestätigt gelten darf. Die jeweiligen Einzeleffekte vom genetischen Risiko, sowie der Medikation haben zusammen einen größeren Einfluss auf die gemessenen QT-Zeit als für sich alleine genommen. Durch die Genetik lässt sich somit tatsächlich eine grobe vorab-Risikoabschätzung treffen. Dies könnte nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Analyse durch Kontrollen des EKGs und des Serumspiegels moduliert werden und somit vielfältigere therapeutische Möglichkeiten erhalten.
2 Entwicklung und Validierung einer Dried-Blood-Spot-Methode zum therapeutischen Drug Monitoring von Clozapin und Quetiapin
Die Technik der Extraktion und Analyse von Stoffen aus getrocknetem Blut ist bereits seit den 1960er Jahren bekannt, wurde bis zur jüngeren Vergangenheit aber eher zu diagnostischen Zwecken angewendet. Durch Fortschritte in der Analytik im Sinne ausgefeilterer Chromatographie und sensitiverer Detektion wurde das Verfahren der Dried-Blood-Spot-Analytik auch für die Spiegelbestimmung von Arzneistoffen interessant. So wurden auch im Bereich des Therapeutischen Drug Monitorings bereits Methoden, beispielsweise für Antibiotika, Antiepileptika, Virostatika und in jüngerer Zeit auch Antidiabetika publiziert. Die Vorteile in der Probenhandhabung und durch geringeren Aufwand bei der Blutentnahme sowie geringeres Probenentnahmevolumen werden durch weitere Fortschritte im Bereich der Analytik vordergründiger.
Ziel war es, ein Extraktionsverfahren zu entwickeln und zu validieren, dass die gemeinsame Quantifizierung der häufig verabreichten Antipsychotika Clozapin und Quetiapin aus einem einzelnen getrockneten Blutstropfen ermöglicht.
Die Extraktion mit einer Mischung aus 99 % Acetonitril und 1 % 1 M Salzsäure und anschließender HPLC-Analyse mit Säulenschaltung und photometrischer Detektion wurde nach den Richtlinien der Gesellschaft für toxikologische und forensische Chemie (GTFCh) (146) validiert. Sie entsprach sämtlichen Anforderungen bezüglich Linearität, Bestimmungsgrenze, Stabilität, Genauigkeit, Extraktionsausbeute und Robustheit.
Somit gilt diese Methode in der Praxis als anwendbar und dürfte, nach Überprüfung der therapeutischen Bereiche für kapillares Vollblut im Vergleich zu den bereits definierten Bereichen für venöse entnommene Serumproben, Eingang in die klinische Praxis finden.
Die BiDi-Studie untersuchte die Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) und diabetischen Vorstufen (Prädiabetes) bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung. Hierzu wurde ein oraler Glukosetoleranztest (oGTT) durchgeführt. Basierend auf Vorstudien, gingen wir von einer bis zu 3-fach erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung aus.
Die bipolaren Patienten (n = 85) wurden aus den Ambulanzen der Universitätskrankenhäuser in Würzburg und Dresden rekrutiert. Die Probanden waren affektiv euthym und seit mindestens 2 Monaten mit unveränderter Medikation (bezüglich Wirkstoff und Dosierung) eingestellt.
Die Prävalenz des T2D lag bei 7 % (n = 6). Die Kriterien für Prädiabetes erfüllten 33 % (n = 28) der Probanden. Im Vergleich mit einer im Verhältnis 1:10 alters-, geschlechts- und BMI-adjustierten Kontrollgruppe (SHIP-Trend) ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes T2D-Risiko bei bipolaren Patienten. Die Prävalenz diabetischer Vorstufen lag in der BiDi-Gruppe sogar signifikant niedriger als in der SHIP-Trend-Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse stehen im Widerspruch zur Hypothese einer erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung, die auf epidemiologischen Studien ohne BMI-Adjustierung der Kontrollgruppen basierte. Demnach scheint der übergewichtige BMI bei bipolaren Patienten der wesentliche Faktor zu sein, der die erhöhte T2D-Prävalenz bedingt. In der BiDi-Studie konnte der übergewichtige BMI (29,15 kg/m²) am ehesten durch eine Vielzahl gleichzeitig verordneter und mit dem Risiko einer Gewichtszunahme einhergehender Psychopharmaka erklärt werden. T2D/Prädiabetes war innerhalb des bipolaren Kollektivs signifikant mit höherem Alter, höherem BMI, größerem Bauchumfang und höherem Summenscore im FINDRISK-Fragebogen assoziiert.
Das serotonerge System bildet schon seit Jahrzehnten einen Schwerpunkt in der psychiatrischen Grundlagenforschung. Seinen weit verzweigten Leitungsbahnen wird eine global-modulatorische Eigenschaft für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen unterschiedlichen Hirnregionen und unterschiedlichen Neurotransmitter-systemen zugeschrieben (Hüther und Rüther, 2000). Darüber hinaus ist die serotonerge Neurotransmission ein Hauptmodulator emotionalen Verhaltens, das Angst und Ängstlichkeit ebenso umfasst wie Aggression und Impulsivität (Lesch et al., 2003). In der vorliegenden Arbeit wurden im Sinne eines Kandidatengenansatzes zwei Assoziationsstudien durchgeführt. Im ersten Teil wurde versucht, eine mögliche Assoziation zwischen der Erkrankung an affektiven Störungen und drei vorbeschriebenen SNPs des FEV-Gens aufzudecken. FEV ist das humane Homolog des in mehreren Tierversuchen untersuchten Pet-1-Gens, dem vor allem eine zentrale Bedeutung in der embryonalen Entwicklung des serotonergen Systems zugeschrieben wird. Zusätzlich wurde ein 286 bp langer Abschnitt des Exon 3 sequenziert, um die Häufigkeit der sieben in diesem Abschnitt beschriebenen SNPs bei unipolar depressiven Patienten abzuschätzen und ggf. neue Varianten zu detektieren. Der zweite Teil untersuchte das Auftreten zweier bereits von anderen Autoren beschriebener SNPs des TPH2-Gen bei an der adulten Form des ADHS leidenden Patienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Die im zentralen serotonergen System dominierende Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2) ist das erste, geschwindigkeitsbegrenzende Enzym der Serotonin-Biosynthese. Die Genotypisierung der einzelnen SNPs erfolgte mit unterschiedlichen Methoden. So kam sowohl die PCR, der Restriktionsenzymverdau, die Minisequenzierung (SNaPshot®) als auch die MALDI-ToF Massenspektrometrie und die Sequenzierung zum Einsatz, die Auftrennung einzelner Schnittprodukte erfolgte durch die Gelelektrophorese.
Die erste Stichprobe umfasste 270 Patienten (davon 179 weiblich) mittleren Alters mit einer Diagnose aus dem affektiven Formenkreis (180 mit bipolar-affektiver Störung gemäß den DSM-IV Kriterien, weitere 90 Patienten mit einer rezidivierenden unipolaren depressiven Störung) sowie 362 (davon 174 weibliche) Kontrollpersonen. Die Stichproben der zweiten Studie umfassten 284 am adulten ADHS (Diagnose nach DSM IV) leidende Patienten (140 davon weiblich) und 120 Kontrollpersonen (61 davon weiblich).
Statistisch wurden die Daten sowohl auf Einzelmarker- als auch auf Haplotypniveau ausgewertet. In beiden Studien konnte keine Assoziation der untersuchten Polymorphismen des FEV- bzw. TPH2-Gens mit der jeweiligen Erkrankung (affektive Störung / adultes ADHS), weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotypniveau, nachgewiesen werden. Die Sequenzierung des 286 bp langen Abschnitts von Exon 3 des FEV-Gens zeigt eine ausgeprägte Konservierung der Sequenz dieses Gens, wie sie auch von anderen Autoren beschrieben wurde.
Die hier untersuchten Kandidatengene FEV und TPH2 sind auch weiterhin interessante Ansatzpunkte für die psychiatrische Grundlagenforschung. Die Aufklärung der genauen Wirkungsweise von FEV und seine Rolle in der Entwicklung des menschlichen serotonergen Systems erscheint jedoch vordergründig, um zunächst Funktion, Interaktionen und mögliche pathogenetische Mechanismen aufzudecken und dann gezielter die Einflüsse bestimmter Polymorphismen zu untersuchen.
Die unipolare Depression ist eine der häufigsten psychiatrischen Erkrankungen und geht mit einem hohen Leidensdruck für die Betroffenen einher. Die Symptomatik der Depression besteht v.a. aus gedrückter Stimmung, Interessenverlust und Antriebslosigkeit und führt bei den Betroffenen zu Einbußen in der sozialen und beruflichen Funktionalität. Daneben leiden die Patienten aber auch unter wechselnden Therapieversuchen u.a. aufgrund von fehlendem Ansprechen auf Medikamente.
Trotz intensiver Forschung sind die Mechanismen der Krankheitsentstehung und die Wirkweise der antidepressiven Therapie nur teilweise verstanden. Genetische Studien identifizierten einige Suszeptibilitätsgene, die jedoch die Erblichkeit der depressiven Erkrankung nicht ausreichend erklären. Diese „missing heritability“ könnte durch epigenetische Faktoren wie z.B. Veränderungen in der DNA-Methylierung bedingt sein. Neben einer ätiopathogenetischen Rolle kommen epigenetische Modifikationen auch als Marker zur Prädiktion des Therapieerfolgs sowie als Korrelat des biologischen Wirkmechanismus der antidepressiven Therapie infrage. Die vorliegende Arbeit untersuchte daher die Pharmakotherapie-Epigenetik eines Suszeptibilitätsgens (SLC6A4, 5 HTT), das den Serotonin-Transporter kodiert. Hierbei wurde die wechselseitige Beziehung zwischen der antidepressiven Pharmakotherapie und der DNA-Methylierung von neun CpG-Dinukleotiden des Serotonin-Transporter-Gens in Hinblick auf den Therapieerfolg analysiert. Dabei kamen molekularbiologische Methoden wie die Bisulfitsequenzierung zur Ermittlung der DNA-Methylierung sowie psychometrische Diagnostik zur Quantifizierung des Therapieansprechens zum Einsatz.
Stationär aufgenommene Patienten mit einer aktuellen depressiven Episode wiesen einen eher geringen durchschnittlichen Methylierungsgrad des Serotonin-Transporter-Gens von 5,5 % auf, wobei die Werte der einzelnen CpG-Dinukleotide von 1,6 % bis 9,8 % reichten. Die mittlere Methylierung zu Studienbeginn sowie die Methylierung der einzelnen CpG-Dinukleotide zeigte dabei keine Korrelation mit dem Therapieerfolg, d.h. der Änderung im Hamilton-Score. Patienten mit hoher und niedriger Methylierung unterschieden sich nicht eindeutig im Wochenverlauf der Hamilton-Scores und auch eine Einteilung der Patienten nach Response bzw. Remission ergab keine Unterschiede der SLC6A4-Methylierung in den jeweiligen Gruppen. Der Methylierungsstatus des 5 HTT-Gens sowie die Methylierungswerte einzelner CpG-Dinukleotide sind demnach diesen Daten zufolge nicht zur Prädiktion des Therapieerfolgs geeignet.
Nach sechswöchiger Psychopharmakotherapie lag die mittlere Methylierung bei 6,0 %, wobei keine signifikante Veränderung nachgewiesen werden konnte. Einzelne CpG-Dinukleotide zeigten jedoch einen Trend zu einer Methylierungszunahme. Die mittlere Methylierungänderung korrelierte nicht mit der Änderung des Hamilton-Scores, nur für CpG6 und CpG9 ergaben sich nominell signifikante positive Korrelationen. Gruppiert nach Response bzw. Remission konnte kein signifikanter Unterschied der mittleren Methylierungsänderungen nachgewiesen werden. Bei Therapie-Respondern schien die Methylierung an den meisten CpG-Dinukleotiden zuzunehmen. Lediglich bei CpG6, CpG8 und CpG9 wiesen Non-Responder eine stärkere Methylierungszunahme auf. Auffällig war v.a. CpG1, das bei Non-Respondern eine nominell signifikante Methylierungsabnahme zeigte. Demnach besteht möglicherweise ein Zusammenhang zwischen der Methylierungsänderung einzelner CpG-Dinukleotide des 5 HTT-Gens unter antidepressiver Therapie und dem Therapieerfolg der Patienten.
In Bezug auf die Pharmakotherapie hatten ausschließlich SSRI einen signifikanten Einfluss auf die Änderung der SLC6A4-Methylierung. Dabei zeigten Patienten unter SSRI-Therapie eine deutliche Methylierungszunahme, die synergistisch mit der Blockade des Serotonin-Transporters wirken könnte. Epigenetische Modifikationen des 5 HTT-Gens kommen folglich als molekularer Wirkmechanismus dieser Behandlung in Betracht und implizieren neue Ansätze für innovative Pharmakotherapeutika.
Die vorliegende Arbeit liefert somit einen Beitrag zum Verständnis der zugrundeliegenden molekularbiologischen Prozesse der antidepressiven Therapie. Zur Sicherung und Replikation der gefundenen Ergebnisse sind jedoch weitere Studien mit größeren und genauestens charakterisierten Stichproben nötig.