Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
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- N-8985-2015 (1)
Subjektiver Tinnitus ist eine akustische Phantomwahrnehmung, d.h. ohne das Vorhandensein einer externen oder internen Geräuschquelle. Diese oft sehr belastende Störung steht aktuellen Studien zufolge in einem Zusammenhang mit pathologisch gesteigerter Aktivität und Erregbarkeit zentral-nervöser auditorischer Strukturen. Derartige Hyperaktivitäten und –exzitabilitäten konnten bereits experimentell durch eine repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) reduziert werden. Die vorliegende randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie ging zwei Fragestellungen nach. Erstens sollte geprüft werden, ob sich das Aktivierungsmuster auf akustische Stimulation im auditorischen Kortex bei Tinnituspatienten von dem gesunder Kontrollpersonen unterscheidet. Zweitens sollte untersucht werden, ob durch eine rTMS eine Tinnitussymptomatik verbessert werden kann und dies in Form einer reduzierten kortikalen Hyperaktivität auch mit der Nah-Infrarot Spektroskopie (NIRS) nachweisbar ist. In der Verum-Gruppe wurden an 10 aufeinanderfolgenden Werktagen täglich je 2000 Stimuli mit einer Frequenz von 1 Hz über dem linken auditorischen Kortex appliziert. Die Tinnitussymptomatik wurde mit dem Tinnitusfragebogen nach Göbel & Hiller (TFB), dem Tinnitus-Handicap-Inventory-Score (THI) und dem Tinnitus-Schweregrad-Fragebogen (TSG) erfasst. Die NIRS-Messungen erfolgten vor und direkt nach der letzten Stimulation mit zwei verschiedenen akustischen Paradigmen und einer motorischen Kontrollaufgabe. Es konnten deutliche Unterschiede bezüglich des Aktivierungsmusters auf akustische Stimulation im auditorischen Kortex zwischen den Tinnituspatienten und gesunden Kontrollpersonen gefunden werden. Die Tinnituspatienten zeigten signifikant stärkere Aktivierungen als die gesunden Kontrollpersonen. Diese Ergebnisse unterstützen die „Hyperexzitabilitätstheorie“ von Melcher et al. (2009). Ferner konnte, wie in der Studie von Melcher et al. (2009), kein Zusammenhang zwischen der Tinnituslateralisation und dem Aktivierungsmuster gefunden werden. Bezüglich der Effektivität der rTMS gegenüber einer Placebo-Stimulation ließ sich kein eindeutiger Therapieerfolg nachweisen. Es konnte zwar anhand von NIRS-Messungen gezeigt werden, dass die rTMS eine kortikale Hyperexzitabilität stärker reduzierte als die Placebo-Stimulation. Es ließ sich jedoch kein Zusammenhang zwischen der geringeren Hyperexzitabilität und einer verbesserten Tinnitussymptomatik finden. Da jedoch die Fallzahlen dieser Studie klein waren, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden. Außerdem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die NIRS eine erfolgversprechende Methode für den objektiven Nachweis Tinnitus-assoziierter zentral-nervöser Veränderungen und möglicherweise auch von Therapieeffekten ist. Sie bietet zahlreiche Vorteile gegenüber anderen bildgebenden Methoden: sie ist einfach in der Handhabung, wiederholt anwendbar, risikoarm, preisgünstig und nicht invasiv. Um die NIRS jedoch als etablierte Nachweismethode in der Klinik einsetzen zu können, sollten weitere Studien mit größeren Fallzahlen generiert werden. Auch sollten optimierte, allgemeingültige akustische Stimulationsparadigmen gefunden werden, um die Ergebnisse künftiger Studien besser miteinander vergleichen zu können.
Background: The DAOA/G30 (D-amino acid oxidase activator) gene complex at chromosomal region 13q32-33 is one of the most intriguing susceptibility loci for the major psychiatric disorders, although there is no consensus about the specific risk alleles or haplotypes across studies. Methods: In a case-control sample of German descent (affective psychosis: n = 248; controls: n = 188) we examined seven single nucleotide polymorphisms (SNPs) around DAOA/G30 (rs3916966, rs1935058, rs2391191, rs1935062, rs947267, rs3918342, and rs9558575) for genetic association in a polydiagnostic approach (ICD 10; Leonhard’s classification). Results: No single marker showed evidence of overall association with affective disorder neither in ICD10 nor Leonhard’s classification. Haplotype analysis revealed no association with recurrent unipolar depression or bipolar disorder according to ICD10, within Leonhard’s classification manic-depression was associated with a 3-locus haplotype (rs2391191, rs1935062, and rs3916966; P = 0.022) and monopolar depression with a 5-locus combination at the DAOA/G30 core region (P = 0.036). Conclusion: Our data revealed potential evidence for partially overlapping risk haplotypes at the DAOA/G30 locus in Leonhard’s affective psychoses, but do not support a common genetic contribution of the DAOA/G30 gene complex to the pathogenesis of affective disorders.
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a genetically complex childhood onset neurodevelopmental disorder which is highly persistent into adulthood. Several chromo-somal regions associated with this disorder were identified previously in genome-wide linkage scans, association (GWA) and copy number variation (CNV) studies. In this work the results of case-control and family-based association studies using a can-didate gene approach are presented. For this purpose, possible candidate genes for ADHD have been finemapped using mass array-based SNP genotyping. The genes KCNIP4, CDH13 and DIRAS2 have been found to be associated with ADHD and, in addition, with cluster B and cluster C personality disorders (PD) which are known to be related to ADHD. Most of the associations found in this work would not withstand correction for multiple testing. However, a replication in several independent populations has been achieved and in conjunction with previous evidence from linkage, GWA and CNV studies, it is assumed that there are true associations between those genes and ADHD. Further investigation of DIRAS2 by quantitative real-time PCR (qPCR) revealed expression in the hippocampus, cerebral cortex and cerebellum of the human brain and a significant increase in Diras2 expression in the mouse brain during early development. In situ hybrid-izations on murine brain slices confirmed the results gained by qPCR in the human brain. Moreover, Diras2 is expressed in the basolateral amygdala, structures of the olfactory system and several other brain regions which have been implicated in the psychopatholo-gy of ADHD. In conclusion, the results of this work provide further support to the existence of a strong genetic component in the pathophysiology of ADHD and related disorders. KCNIP4, CDH13 and DIRAS2 are promising candidates and need to be further examined to get more knowledge about the neurobiological basis of this common disease. This knowledge is essential for understanding the molecular mechanisms underlying the emergence of this disorder and for the development of new treatment strategies.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es die Wirksamkeit einer Behandlung mit Transkranieller Magnetstimulation bei depressiven Patienten zu untersuchen. Der Behandlungserfolg wurde mit depressionsspezfischen Fragebögen, der Testleistung in einer kognitiven Aufgabe und ereigniskorrelierten Potentialen im EEG objektiviert. Es konnte nicht abschließend geklärt werden, ob die Theta-Burst-Stimulation in der Therapie depressiver Patienten geeignet ist. Es fanden sich allerdings Hinweise darauf, dass die präfrontal applizierte Behandlung Veränderungen in den frontal generierten ereigniskorrelierten Potentialen bewirkte.
Unsere Bemühungen die Natur individueller Unterschiede der Emotionsregulation zu verstehen, involviert das Verständnis der Gene. In dieser Arbeit werden Gene (Kandidatengene), die für Proteine als Rezeptoren, Transporter oder Enzyme im Neurotransmitterstoffwechsel Serotonin und Dopamin kodieren, untersucht. Serotonin und Dopamin sind mit Angststörungen in verschiedener Weise assoziiert. Sie sind wichtige Neurotransmitter in Teilen des Gehirns, die mit Angstkonditionierung im Zusammenhang stehen. Polymorphismen in diesen Genen verändern die Struktur und Funktion der Genprodukte und nehmen damit Einfluss auf die Funktion von Hirnstrukturen und -systemen. Phobien sind äußerst intensive und persistente Furchtreaktionen, welche durch spezifische Situationen oder Objekte ausgelöst werden und von dem zwingenden Wunsch begleitet sind, diese Situationen oder Objekte zu vermeiden. Die Intensität der Furchtreaktion erscheint einem Außenstehenden, entsprechend der realen Gefahr dieser Situation, unangemessen und eigentümlich. Zumeist hat der Phobiker selbst auch Einsicht in diese Irrationalität seiner Furchtreaktion, vermag sie aber nicht willentlich unter Kontrolle zu halten. In dieser Arbeit wurden als Beispiel einer assoziierten Angst die Zahnbehandlungsphobie und als Beispiel einer nicht-assoziierten Angst die Spinnenphobie untersucht. Es wurden 53 Zahnbehandlungsängstliche, 52 Spinnenphobiker und 37 Kontrollpersonen mittels Fragebogen (SPF,FAS,STAI trait, DCQ, DFS, ASI, PANAS, R-IDCI) getestet. Die Probanden wurden durch PCR-Analyse von Mundschleimhautabstriche je einem Polymorphismus der untersuchten Kandidatengene zugeordnet. Es handelte sich dabei um die Gene für den Serotonintransporter 5HTT, den Serotoninrezepor 5HT1A, den Dopaminrezeptor DRD4, den Dopamintransporter DAT, BDNF und das in den Katecholaminabbau involvierte COMT-Enzym. Die untersuchten Polymorphismen weisen in der Literatur einen Einfluss auf die Angstausprägungen auf. In der statistischen Auswertung wurde auf signifikante Zusammenhänge zwischen einem Polymorphismus und der Ausprägung einer Phobie geachtet. Desweiteren wurden die verschiedenen Polymorphismen mit den Ergebnissen der Fragebogentests in Zusammenschau gebracht. Ein direkter Einfluss eines der untersuchten Gene auf die Ausprägung einer Phobie konnte nicht nachgewiesen werden. In der Gruppe der Dentalphobiker zeigten sich Hinweise auf einen Einfluss des BDNF G-Allels und des COMT G-Allels auf erhöhte Ängstlichkeit.
In dieser Arbeit wurde mit Hilfe der Ergebnisse der Basisuntersuchung der VITA-Studie untersucht, ob der Längenpolymorphismus des Serotonin Transporters einen Einfluss auf die Entstehung einer Depression im Alter oder einer Demenz hat. Die Ergebnisse zeigten, dass eine Assoziation zwischen dem 5-HTTLPR und einer Depression besteht. Ein Zusammenhang zwischen dem 5-HTTLPR und einer Demenzerkrankung konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.
Schizophrenie und die bipolar-affektive Erkrankung sind mit einer Lebenszeitprävalenz von ca. 1% häufige psychiatrische Krankheitsbilder. Die genaue Ätiologie beider Krankheiten ist bisher noch nicht eindeutig geklärt, allerdings nimmt man jeweils eine multifaktorielle Genese an, bei der eine genetische Anfälligkeit im Zusammenspiel mit Umweltfaktoren zur Krankheitsentstehung führt. Es bestehen für beide Krankheiten diverse pathophysiologische Modelle, besonders interessant ist dabei eine Dysregulation der Neurotransmitter. Neben Dopamin und GABA steht auch Glutamat, ein häufiger exzitatorischer Neurotransmitter im ZNS, im Verdacht, eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Schizophrenie zu spielen. Bei der bipolar-affektiven Erkrankung stehen besonders Veränderungen der monoaminergen Neurotransmission im Vordergrund. Eine Beteiligung des Glutamatsystems wird ebenfalls diskutiert. NOS1AP liegt auf Chromosom 1q22, einem aus Kopplungsstudien bekannten Suszeptibilitätslokus für Schizophrenie. Bereits in diversen anderen Studien wurde Assoziation auf Einzelmarker- und Haplotypebene festgestellt. NOS1AP interagiert mit der NOS-I und führt zu einer Translokation dieses Enzyms ins Zytosol, wodurch es dem Calciumeinstrom durch den glutamatergen NMDA-Rezeptor entzogen wird. Auf diese Weise ist es zu einem geringeren Grad aktiv und produziert weniger NO. Aufgrund der funktionellen Verbindung mit dem NMDA-Rezeptor und der NOS-I, die beide im Verdacht stehen, an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt zu sein, ist NOS1AP ein interessantes Kandidatengen. 14 SNPs im Bereich des NOS1AP-Gens und daraus resultierende Haplotypen wurden mittels Primerextension und MALDI-ToF Massenspektrometrie bei 245 Patienten mit Schizophrenie, 90 Patienten mit bipolar-affektiver Erkrankung und 360 Kontrollpersonen analysiert. Dabei konnte für drei SNPs (rs1538018, rs945713 und rs4306106) jeweils eine nominelle Assoziation mit Schizophrenie festgestellt werden. Auch nach Durchführung eines Permutationstests blieb für rs1538018 und rs945713 ein statistischer Trend bestehen. Bei Betrachtung der Haplotypen ließ sich lediglich nominelle Assoziation eines Haplotyps mit Schizophrenie nachweisen. Die geschlechtsspezifische Analyse ergab für die männlichen Patienten im Permutationstest eine grenzwertig signifikante Assoziation von rs1538018 und rs945713, während zwei Haplotypen nur eine nominelle Assoziation zeigten. Bei den weiblichen Patienten ließ sich weder eine allelische noch eine haplotypische Assoziation nachweisen. Für die bipolar-affektive Erkrankung wurden keine Assoziationen, weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotyp-Ebene festgestellt. Die grenzwertige Assoziation der SNPs mit Schizophrenie macht eine pathogenetische Beteiligung von NOS1AP an Schizophrenie denkbar. Es sind jedoch noch weitere Replikationsstudien, auch in anderen Kollektiven, notwendig, um besser einschätzen zu können, welchen Einfluss NOS1AP tatsächlich für die Krankheitsentstehung hat.
Bei Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) konnten Defizite in der Leistung des Arbeitsgedächtnisses nachgewiesen werden. In zahlreichen funktionell bildgebenden Studien zeigte sich außerdem ein mit dem Arbeitsgedächtnis assoziierter Unterschied in der präfrontalen Aktivierung im Vergleich zu Gesunden. Bisher wurde jedoch noch nicht näher analysiert, ob diese Defizite von der Komponente (visuell-räumliches (SWM) oder visuell-bildliches Arbeitsgedächtnis (OWM)) oder dem Prozess des Arbeitsgedächtnisses (untergeordnete Speichersysteme oder zentrale Exekutive) abhängig sind. Diese Arbeit ist die erste, die mit der funktionellen Nah-Infrarot Spektroskopie (fNIRS) das Arbeitsgedächtnis bei Kindern mit ADHS untersucht. Dabei war das Hauptziel zum einen die Replikation von Gruppenunterschieden in Verhalten und präfrontaler Aktivierung und zum anderen die Gewinnung näherer Informationen über die differentielle Ausprägung der präfrontalen Defizite bei ADHS. Die Stichprobe bestand aus 19 Kindern mit ADHS vom kombinierten Typ (DSM-IV) und 19 Kontrollkindern, die vergleichbar waren nach Alter (8-15 Jahre), Geschlecht, Händigkeit und Intelligenz. Das von uns gewählte Paradigma differenzierte zwischen Aufgaben zum OWM und SWM, innerhalb derer wiederum zwei prozessabhängige Phasen (Speicherung und Abgleich) unterschieden wurden, und enthielt zusätzlich eine Kontrollaufgabe (CON). Die präfrontale Aktivierung wurde mittels fNIRS über die Konzentrationsänderungen der Chromophoren oxygeniertes Hämoglobin (O2Hb) und deoxygeniertes Hämoglobin (HHb) bestimmt. Es zeigte sich ein signifikant unterschiedliches Verhalten abhängig von der Bedingung (CON > SWM > OWM). Eine typische präfrontale Aktivierung des Arbeitsgedächtnisses mit der höchsten Aktivierung im dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) beschränkte sich auf die Abgleichphase. Weder in Hinblick auf das Verhalten noch auf die präfrontale Aktivierung konnten signifikante Gruppenunterschiede nachgewiesen werden. Für das Nichtauftreten von Gruppenunterschieden können verschiedene mögliche Gründe angeführt werden. Unter anderem legten explorative Analysen nahe, dass Kinder mit ADHS und gesunde Kinder unterschiedlichen Reifungsprozessen unterliegen. Auch scheint die chronische Einnahme der ADHS-Standardmedikation einen Einfluss auf die Hirnaktivität zu nehmen. Die Diskussion unserer Ergebnisse stellt zusammen mit der Offenlegung von Kritikpunkten an unserer sowie an vorhergehenden Studien einen wichtigen Ansatzpunkt zur Versuchsoptimierung in zukünftigen Arbeiten dar. Darüber hinaus ist weitere Forschung nötig, um detailliertere Kenntnisse über den Einfluss von Alter, Reifungsprozessen, chronischer MPH-Medikation, ADHS-Subtypen und dem Aufgabendesign zu erlangen.
Prüfungsangst ist in der heutigen Gesellschaft und in den Lerneinrichtungen, wie Schule und Universität, ein sehr relevantes Thema. So gibt jeder sechste Student im Erststudium an, sich mit Lern- und Leistungsproblemen sowie mit Prüfungs- angst auseinanderzusetzen (17. Sozialerhebung des Deutschen Studentenwerks, 2003). Es ist von einem Zusammenhang zwischen Prüfungsangst und Lernstrate- gien auszugehen. Die Vermittlung von Lernstrategien kann zur Prävention von Prüfungsangst beitragen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, bei Studierenden den Zusammenhang zwi- schen der Ausprägung von Prüfungsangst und der Nutzung von Lernstrategien zu untersuchen. Zudem wurde das Ausmaß der Nutzung verschiedener Lernstrate- gien in Abhängigkeit von der Semesterzahl, der Studienrichtung und dem Ge- schlecht untersucht und der Bedarf bei Studierenden hinsichtlich der Vermittlung von Lernstrategien erfasst. Ergänzend wurde der Zusammenhang von Lernstra- tegien und subjektiv wahrgenommenem Studienerfolg beschrieben. Im Rahmen einer Fragebogenuntersuchung im Sommersemester 2008 wurden Studierende der Humanmedizin und des Lehramtes der Universität Würzburg zum Einsatz von Lernstrategien, der Ausprägung von Prüfungsangst, ihrem Be- darf hinsichtlich der Vermittlung von Lernstrategien und ihrem subjektivem Studi- enerfolg befragt. Es wurden Studierende der ersten beiden Semester und ab dem achten Semester untersucht. Die Stichprobe umfasst 345 Studierende. Im Bezug auf die Strategienutzung und das Geschlecht der Studierenden konnten die Ergebnisse aus der Literatur weitgehend repliziert werden. So konnte bestätigt werden, dass Frauen in stärkerem Ausmaß Lernstrategien einsetzen als Männer. Bei der Untersuchung einzelner Lernstrategien konnte gezeigt werden, dass Frauen erwartungsgemäß vermehrt die Lernstrategien „Wiederholen“ „Organisati- on“ und „Lernen mit Studienkollegen“ einsetzen, während Männer vermehrt die Lernstrategie „Kritisches Prüfen“ nutzen. Entgegen den Ergebnissen aus der Lite- ratur zeigte sich in der untersuchten Stichprobe kein Unterschied in der Nutzung der Lernstrategien „Elaboration“ und „Kritisches Prüfen“ zwischen Studierenden in höheren und niedrigeren Semestern. - 94 - Bezüglich des Bedarfs hinsichtlich der Vermittlung von Lernstrategien zeigte sich, dass Studierende in den Anfangssemestern und Studierende mit Prüfungsangst einen stärkeren Bedarf bekunden. Lehramtsstudierende äußern in allen unter- suchten Semestern einen starken Bedarf. Insbesondere für die genannten Grup- pen von Studierenden sollten Angebote zur Vermittlung von Lernstrategien ge- macht werden. Bei der Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Studienerfolg und Prü- fungsangst konnte gezeigt werden, dass Studierende mit starker Prüfungsangst ihren Studienerfolg schlechter einschätzen als Studierende mit geringer Prü- fungsangst. Auf Basis dieser Ergebnisse erscheint es sinnvoll, in der Praxis für Medizinstudie- rende vor allem in den Anfangssemestern gezielt Beratungs- und Lehrangebote anzubieten, da sie diesbezüglich einen stärkeren Bedarf bekundet haben. Für Lehramtsstudierende sollte hingegen eine Lernstrategievermittlung über das ge- samte Studium angeboten werden.
Evidence of hemispheric asymmetries in schizophrenia has been reported from different research areas. Asymmetries in evoked potential P300 topography are still controversial because of inconsistent findings. In the present study. previous results of abnormal lateralization of P300 were replicated in stabilized residual Schizophrenie patients. Auditory P300 was recorded during an odd ball task in which subjeets detected rare target stimuli. Schizophrenie patients had the P300 peak shifted to the right hemisphere and differed signifieantly from age- and sex-matched normal control subjects who had left-lateralized P300 peaks. A comparison of different methods of assessment and analysis of the topographical features of the P300 electric fields showed that the extraction of reference-independent descriptors of P300 topography is a reliable and sensitive method for statistical handling of the maps. The results suggest left hemispheric dysfunction during cognitive tasks in a subgroup of Schizophrenie patients. Inconsistencies between previous sturlies are likely to be due to heterogeneous patient groups, which may have included patients in an acute Schizophrenie episode or patients in clinical remission. lnvestigation of the clinical meaning of P300 alterations requires careful psychopathological definition of the patient groups.