Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie (ab 2004)
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Sonstige beteiligte Institutionen
- Zentrallabor, Universitätsklinikum Würzburg (2)
- Apotheke, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Department of Medicinal Chemistry, University of Vienna, Althanstraße 14, 1090 Vienna, Austria (1)
- Department of Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics, University of Vienna, Althanstraße 14, 1090 Vienna, Austria (1)
- EMBL Mouse Biology Unit, Monterotondo, Italien (1)
- Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (ZIKF), Würzburg (1)
- Klinik für Anästhesiologie, Universität Mainz (1)
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie des Universitätsklinikums Würzburg (1)
- Klinikum Fulda gAG (1)
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship (1)
Background
Intensive Care Resources are heavily utilized during the COVID-19 pandemic. However, risk stratification and prediction of SARS-CoV-2 patient clinical outcomes upon ICU admission remain inadequate. This study aimed to develop a machine learning model, based on retrospective & prospective clinical data, to stratify patient risk and predict ICU survival and outcomes.
Methods
A Germany-wide electronic registry was established to pseudonymously collect admission, therapeutic and discharge information of SARS-CoV-2 ICU patients retrospectively and prospectively. Machine learning approaches were evaluated for the accuracy and interpretability of predictions. The Explainable Boosting Machine approach was selected as the most suitable method. Individual, non-linear shape functions for predictive parameters and parameter interactions are reported.
Results
1039 patients were included in the Explainable Boosting Machine model, 596 patients retrospectively collected, and 443 patients prospectively collected. The model for prediction of general ICU outcome was shown to be more reliable to predict “survival”. Age, inflammatory and thrombotic activity, and severity of ARDS at ICU admission were shown to be predictive of ICU survival. Patients’ age, pulmonary dysfunction and transfer from an external institution were predictors for ECMO therapy. The interaction of patient age with D-dimer levels on admission and creatinine levels with SOFA score without GCS were predictors for renal replacement therapy.
Conclusions
Using Explainable Boosting Machine analysis, we confirmed and weighed previously reported and identified novel predictors for outcome in critically ill COVID-19 patients. Using this strategy, predictive modeling of COVID-19 ICU patient outcomes can be performed overcoming the limitations of linear regression models.
Trial registration “ClinicalTrials” (clinicaltrials.gov) under NCT04455451.
Objective
Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) is the key endogenous inhibitor of fibrinolysis, and enhances clot formation after injury. In traumatic brain injury, dysregulation of fibrinolysis may lead to sustained microthrombosis and accelerated lesion expansion. In the present study, we hypothesized that PAI-1 mediates post-traumatic malfunction of coagulation, with inhibition or genetic depletion of PAI-1 attenuating clot formation and lesion expansion after brain trauma.
Methods
We evaluated PAI-1 as a possible new target in a mouse controlled cortical impact (CCI) model of traumatic brain injury. We performed the pharmacological inhibition of PAI-1 with PAI-039 and stimulation by tranexamic acid, and we confirmed our results in PAI-1–deficient animals.
Results
PAI-1 mRNA was time-dependently upregulated, with a 305-fold peak 12 hours after CCI, which effectively counteracted the 2- to 3-fold increase in cerebral tissue-type/urokinase plasminogen activator expression. PAI-039 reduced brain lesion volume by 26% at 24 hours and 43% at 5 days after insult. This treatment also attenuated neuronal apoptosis and improved neurofunctional outcome. Moreover, intravital microscopy demonstrated reduced post-traumatic thrombus formation in the pericontusional cortical microvasculature. In PAI-1–deficient mice, the therapeutic effect of PAI-039 was absent. These mice also displayed 13% reduced brain damage compared with wild type. In contrast, inhibition of fibrinolysis with tranexamic acid increased lesion volume by 25% compared with vehicle.
Interpretation
This study identifies impaired fibrinolysis as a critical process in post-traumatic secondary brain damage and suggests that PAI-1 may be a central endogenous inhibitor of the fibrinolytic pathway, promoting a procoagulatory state and clot formation in the cerebral microvasculature. Ann Neurol 2019;85:667–680
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) stellt eine selektiv durchlässige Barriere dar, die den Austausch von Stoffen zwischen Blut und ZNS kontrolliert und so neuroprotektiv wirkt. Sie verhindert allerdings nicht nur die Passage toxischer Metaboliten, sondern verwehrt auch vielen therapeutischen Wirkstoffen den Zugang zum Gehirn. Die Forschung an Methoden zum Erreichen höherer Arzneimittelkonzentrationen im Gehirn ist deshalb essenziell für die Behandlung zerebraler Erkrankungen wie dem zerebral metastasierten Mammakarzinom. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, Wirkstoffe zu identifizieren, die die Permeabilität der BHS erhöhen.
Die Substanzdatenbank LO1208 von Sigma-Aldrich wurde im Rahmen eines HTS auf ihre permeabilitätsbeeinflussenden Eigenschaften untersucht. Hierbei konnten
31 Substanzen identifiziert werden, welche die Permeabilität von BLECs um mindestens 50 % erhöhen. Aus diesen wurden 4-Amino-1,8-naphthalimid (PARP-Inhibitor) und GW2974 (TKI) für eine genauere Analyse ausgewählt. Als dritter Wirkstoff wurde Ibuilast (Inhibitor der PDE4, des MIF sowie des Toll-like-Rezeptor-4) untersucht, wobei dieser keine signifikante Veränderung der Permeabilität bewirkt. Die Messung des TEERs und der Permeabilität für Fluorescein bestätigten die Ergebnisse aus dem HTS, welches demnach zukünftig für Permeabilitätstests eingesetzt werden kann. Die Zellviabilität wird durch 4 Amino-1,8-naphthalmid nicht beeinflusst. GW2974 und Ibudilast zeigen bei
500 µM einen toxischen Einfluss auf MCF-7-Zellen. BLECs werden durch 100 µM GW2974 gehemmt. Es konnte gezeigt werden, dass die erhöhte Permeabilität mit einer Veränderung der TJ-Proteinexpression einhergeht. 4-Amino-1,8-naphthalimid senkt die Expression von Occludin auf mRNA- und Proteinebene. GW2974 vermindert zusätzlich die Expression von VE-Cadherin, Claudin-5 und ZO-1. Darüber hinaus wurde die Wirkung auf Effluxpumpen untersucht. Die Ergebnisse der mRNA- und Protein-expression weichen voneinander ab, weshalb eine genauere Untersuchung der Translationsvorgänge sinnvoll erscheint. Glut-1 wird in GW2974 behandelten Zellen überexprimiert, was auf eine erhöhte Aktivität der BLECs hinweist.
GW2974 und 4-Amino-1,8-naphthalimid könnten durch ihre permeabilitätssteigernde Wirkung die Ansprechrate einer systemischen Behandlung von PatientInnen mit einem zerebral metastasierten Mammakarzinom erhöhen und somit ihre Prognose verbessern. Detaillierte Studien zu Kombinationstherapien, den notwendigen Wirkstoff-konzentrationen und eventuellen negativen neurologischen Wirkungen sollten erwogen werden.
Bei Großschadensereignissen oder Katastrophen arbeiten die Einsatzkräfte verschiedener Organisationen und Krankenhäuser zusammen, um die Schadenslage zu bewältigen. Für die Koordinierung dieser Einsätze benötigen die Führungskräfte ein möglichst genaues Bild der aktuellen Lage. Auch im Rahmen der SARS-CoV-2- Pandemie war eine Übersicht über die Versorgungslage der Krankenhäuser erforderlich, um mögliche lokale Ressourcenengpässe frühzeitig zu erkennen und durch geeignete Maßnahmen zu beheben. Zu diesem Zweck wurde in Bayern im November 2021 das Windmühlen-Modell eingeführt. Basierend auf einer Online-Plattform meldeten die zuständigen Bezirkskoordinierenden der bayerischen Regierungsbezirke täglich die Versorgungslage ihrer Kliniken anhand der Komponenten Personal, Material und Raum. Außerdem gab es die Möglichkeit zur Dokumentation von Patientenverlegungen. Die über die Windmühlen-Onlineplattform gesammelten Lagemeldungen und dokumentierten Verlegungen des Zeitraums von 21. November 2021 bis 20. Februar 2022 wurden in der vorliegenden Arbeit detailliert aufbereitet. Zusätzlich wurden die erfassten Daten statistisch ausgewertet und mit den örtlichen 7-Tage-Inzidenzwerten des SARS-CoV-2-Virus verglichen. Durch das Windmühlen-Modell konnten Unterschiede in der Versorgungslage zwischen den Regierungsbezirken sehr effektiv sichtbar gemacht werden. Insgesamt waren Intensivstationen deutlich stärker belastet als Normalstationen. Die Versorgungsqualität war in Covid-Bereichen stärker beeinträchtigt als auf Stationen ohne Covid-Patienten. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Windmühlen-Lagemeldungen nicht allein die regionalen Inzidenzwerte, sondern die tatsächliche Versorgungssituation vor Ort abbilden. Die dokumentierten Interhospitaltransfers erfolgten von Regionen mit hohen Inzidenzwerten und schlechter Ressourcenverfügbarkeit in Bezirke mit weniger kritischer Versorgungslage. Damit konnten aus den Windmühlen-Lagemeldungen auch konkrete Handlungskonsequenzen, wie strategische Patientenverlegungen, abgeleitet werden. Lagemeldungen sind wichtig für die abgestimmte Zusammenarbeit verschiedener Stellen bei der Bewältigung einer Krise. Die etablierten Systeme zur Lageerfassung sind meist quantitativ ausgelegt und nur wenig skalierbar. Die Anwendung in einem neuen Kontext erfordert oft zeitaufwändige Anpassungen. Im Gegensatz dazu bietet das Windmühlen-Modell eine skalierbare, eher qualitativ ausgerichtete Lagedarstellung und ist aufgrund seines unkomplizierten Aufbaus innerhalb kürzester Zeit für eine Nutzung in verschiedensten Schadenslagen adaptierbar.
Vorliegende Untersuchung am Universitätsklinikum Würzburg sowie die Befragung von Anästhesisten/Anästhesistinnen im Raum der 3 DACH-Länder zeigen, dass bildgebende Verfahren bei Säuglingen mit einer niedrigen Rate an Komplikationen, zumeist in medikamentöser Sedierung mit Propofol, durchgeführt werden. Wie international üblich ist im Säuglingsalter die Magnetresonanztomographie das bildgebende Verfahren der Wahl und wird, mit überzeugender Häufigkeit, erfolgreich durchgeführt.
Die Untersuchung am Universitätsklinikum Würzburg legt nahe, dass männliche Säuglinge häufiger eine Bildgebung benötigen und häufiger höheren ASA-Kategorie zugeschrieben werden. Dabei scheinen sie auch häufiger Komplikationen zu erleben und bedürfen daher besonderer Aufmerksamkeit. Eine eventuelle Alternative zur Sedierung kann dabei die „feed-and-sleep“ Methode darstellen. In unserer Umfrage konnten wir erheben, dass diese Methode bisher wenig verbreitet ist, obwohl in diesem Zusammenhang eventuell Abläufe und Prozesszeiten strukturiert und optimiert werden können, da beispielsweise die Nachüberwachung entfällt. Vorstellbar wäre beispielsweise, mehrere Säuglinge zum gleichen Zeitpunkt ins MRT zu bestellen, um gegebenenfalls den am frühesten eingeschlafenen Säugling vorzuziehen. Diese Methode sollte zukünftig Einzug in die wissenschaftliche Untersuchung von bildgebenden Verfahren bei Säuglingen finden.
Die Umfrage im deutschsprachigen Raum zeigt eine Leitlinien-gerechte Betreuung von Säuglingen für bildgebende Verfahren, die mit einer hohen Qualität, und zumeist erfolgreich von erfahrenen Anästhesisten/Anästhesistinnen durchgeführt wird. Eventuelle Verbesserungen können im Bereich der Ausbildung nachfolgender Ärztinnen/Ärzte und in der häufigeren Verwendung der „feed-and-sleep“ Methode liegen, die vielen Kollegen/Kolleginnen bekannt ist, aber nur selten durchgeführt wird.
Ziel ist eine qualitativ hochwertige, schnellstmöglich durchgeführte Bildgebung, die ohne oder mit der niedrigst möglichen Dosierung eines sedierenden Medikamentes zu erreichen ist.
Introduction
IgG4 autoantibodies against paranodal proteins are known to induce acute-onset and often severe sensorimotor autoimmune neuropathies. How autoantibodies reach their antigens at the paranode in spite of the myelin barrier is still unclear.
Methods
We performed in vitro incubation experiments with patient sera on unfixed and unpermeabilized nerve fibers and in vivo intraneural and intrathecal passive transfer of patient IgG to rats, to explore the access of IgG autoantibodies directed against neurofascin-155 and contactin-1 to the paranodes and their pathogenic effect.
Results
We found that in vitro incubation resulted in weak paranodal binding of anti-contactin-1 autoantibodies whereas anti-neurofascin-155 autoantibodies bound to the nodes more than to the paranodes. After short-term intraneural injection, no nodal or paranodal binding was detectable when using anti-neurofascin-155 antibodies. After repeated intrathecal injections, nodal more than paranodal binding could be detected in animals treated with anti-neurofascin-155, accompanied by sensorimotor neuropathy. In contrast, no paranodal binding was visible in rats intrathecally injected with anti-contactin-1 antibodies, and animals remained unaffected.
Conclusion
These data support the notion of different pathogenic mechanisms of anti-neurofascin-155 and anti-contactin-1 autoantibodies and different accessibility of paranodal and nodal structures.
Introduction
In patients with peripheral neuropathies (PNP), neuropathic pain is present in 50% of the cases, independent of the etiology. The pathophysiology of pain is poorly understood, and inflammatory processes have been found to be involved in neuro-degeneration, -regeneration and pain. While previous studies have found a local upregulation of inflammatory mediators in patients with PNP, there is a high variability described in the cytokines present systemically in sera and cerebrospinal fluid (CSF). We hypothesized that the development of PNP and neuropathic pain is associated with enhanced systemic inflammation.
Methods
To test our hypothesis, we performed a comprehensive analysis of the protein, lipid and gene expression of different pro- and anti-inflammatory markers in blood and CSF from patients with PNP and controls.
Results
While we found differences between PNP and controls in specific cytokines or lipids, such as CCL2 or oleoylcarnitine, PNP patients and controls did not present major differences in systemic inflammatory markers in general. IL-10 and CCL2 levels were related to measures of axonal damage and neuropathic pain. Lastly, we describe a strong interaction between inflammation and neurodegeneration at the nerve roots in a specific subgroup of PNP patients with blood-CSF barrier dysfunction.
Conclusion
In patients with PNP systemic inflammatory, markers in blood or CSF do not differ from controls in general, but specific cytokines or lipids do. Our findings further highlight the importance of CSF analysis in patients with peripheral neuropathies.
Background
Recent data from the randomized SUSTAIN CSX trial could not confirm clinical benefits from perioperative selenium treatment in high-risk cardiac surgery patients. Underlying reasons may involve inadequate biosynthesis of glutathione peroxidase (GPx3), which is a key mediator of selenium's antioxidant effects. This secondary analysis aimed to identify patients with an increase in GPx3 activity following selenium treatment. We hypothesize that these responders might benefit from perioperative selenium treatment.
Methods
Patients were selected based on the availability of selenium biomarker information. Four subgroups were defined according to the patient's baseline status, including those with normal kidney function, reduced kidney function, selenium deficiency, and submaximal GPx3 activity.
Results
Two hundred and forty-four patients were included in this analysis. Overall, higher serum concentrations of selenium, selenoprotein P (SELENOP) and GPx3 were correlated with less organ injury. GPx3 activity at baseline was predictive of 6-month survival (AUC 0.73; p = 0.03). While selenium treatment elevated serum selenium and SELENOP concentrations but not GPx3 activity in the full patient cohort, subgroup analyses revealed that GPx3 activity increased in patients with reduced kidney function, selenium deficiency and low to moderate GPx3 activity. Clinical outcomes did not vary between selenium treatment and placebo in any of these subgroups, though the study was not powered to conclusively detect differences in outcomes.
Conclusions
The identification of GPx3 responders encourages further refined investigations into the treatment effects of selenium in high-risk cardiac surgery patients.
Background
Iron deficiency (ID) is the leading cause of anemia worldwide. The prevalence of preoperative ID ranges from 23 to 33%. Preoperative anemia is associated with worse outcomes, making it important to diagnose and treat ID before elective surgery. Several studies indicated the effectiveness of intravenous iron supplementation in iron deficiency with or without anemia (ID(A)). However, it remains challenging to establish reliable evidence due to heterogeneity in utilized study outcomes. The development of a core outcome set (COS) can help to reduce this heterogeneity by proposing a minimal set of meaningful and standardized outcomes. The aim of our systematic review was to identify and assess outcomes reported in randomized controlled trials (RCTs) and observational studies investigating iron supplementation in iron-deficient patients with or without anemia.
Methods
We searched MEDLINE, CENTRAL, and ClinicalTrials.gov systematically from 2000 to April 1, 2022. RCTs and observational studies investigating iron supplementation in patients with a preoperative diagnosis of ID(A), were included. Study characteristics and reported outcomes were extracted. Outcomes were categorized according to an established outcome taxonomy. Quality of outcome reporting was assessed with a pre-specified tool. Reported clinically relevant differences for sample size calculation were extracted.
Results
Out of 2898 records, 346 underwent full-text screening and 13 studies (five RCTs, eight observational studies) with sufficient diagnostic inclusion criteria for iron deficiency with or without anemia (ID(A)) were eligible. It is noteworthy to mention that 49 studies were excluded due to no confirmed diagnosis of ID(A). Overall, 111 outcomes were structured into five core areas including nine domains. Most studies (92%) reported outcomes within the ‘blood and lymphatic system’ domain, followed by “adverse event” (77%) and “need for further resources” (77%). All of the latter reported on the need for blood transfusion. Reported outcomes were heterogeneous in measures and timing. Merely, two (33%) of six prospective studies were registered prospectively of which one (17%) showed no signs of selective outcome reporting.
Conclusion
This systematic review comprehensively depicts the heterogeneity of reported outcomes in studies investigating iron supplementation in ID(A) patients regarding exact definitions and timing. Our analysis provides a systematic base for consenting to a minimal COS.
Systematic review registration
PROSPERO CRD42020214247
Background
Based on low-quality evidence, current nutrition guidelines recommend the delivery of high-dose protein in critically ill patients. The EFFORT Protein trial showed that higher protein dose is not associated with improved outcomes, whereas the effects in critically ill patients who developed acute kidney injury (AKI) need further evaluation. The overall aim is to evaluate the effects of high-dose protein in critically ill patients who developed different stages of AKI.
Methods
In this post hoc analysis of the EFFORT Protein trial, we investigated the effect of high versus usual protein dose (≥ 2.2 vs. ≤ 1.2 g/kg body weight/day) on time-to-discharge alive from the hospital (TTDA) and 60-day mortality and in different subgroups in critically ill patients with AKI as defined by the Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria within 7 days of ICU admission. The associations of protein dose with incidence and duration of kidney replacement therapy (KRT) were also investigated.
Results
Of the 1329 randomized patients, 312 developed AKI and were included in this analysis (163 in the high and 149 in the usual protein dose group). High protein was associated with a slower time-to-discharge alive from the hospital (TTDA) (hazard ratio 0.5, 95% CI 0.4–0.8) and higher 60-day mortality (relative risk 1.4 (95% CI 1.1–1.8). Effect modification was not statistically significant for any subgroup, and no subgroups suggested a beneficial effect of higher protein, although the harmful effect of higher protein target appeared to disappear in patients who received kidney replacement therapy (KRT). Protein dose was not significantly associated with the incidence of AKI and KRT or duration of KRT.
Conclusions
In critically ill patients with AKI, high protein may be associated with worse outcomes in all AKI stages. Recommendation of higher protein dosing in AKI patients should be carefully re-evaluated to avoid potential harmful effects especially in patients who were not treated with KRT.
Trial registration: This study is registered at ClinicalTrials.gov (NCT03160547) on May 17th 2017.