Medizinische Klinik und Poliklinik I
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- Medizinische Klinik und Poliklinik II (19)
- Neurologische Klinik und Poliklinik (17)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Zentraleinheit Klinische Massenspektrometrie (4)
- Johns Hopkins School of Medicine (2)
- Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, U.S. (2)
- Apotheke, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Center for Interdisciplinary Clinical Research, Würzburg University, Würzburg, Germany (1)
- Datenintegrationszentrum Würzburg (DIZ) (1)
- Hospital Augsburg, Augsburg, Germany (1)
- Interdisziplinäre Biomaterial- und Datenbank Würzburg (ibdw) (1)
- Interdisziplinäres Amyloidosezentrum Nordbayern (1)
- Johns Hopkins University School of Medicine (1)
We assessed the prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in patients with moderate chronic kidney disease (CKD) under nephrological care in Germany. In the German Chronic Kidney Disease (GCKD) study, 5217 patients under nephrology specialist care were enrolled from 2010 to 2012 in a prospective observational cohort study. Inclusion criteria were an estimated glomerular filtration rate (eGFR) of 30–60 mL/min/1.73 m2 or overt proteinuria in the presence of an eGFR>60 mL/min/1.73 m2. Office blood pressure was measured by trained study personnel in a standardized way and hypertension awareness and medication were assessed during standardized interviews. Blood pressure was considered as controlled if systolic < 140 and diastolic < 90 mmHg. In 5183 patients in whom measurements were available, mean blood pressure was 139.5 ± 20.4 / 79.3 ± 11.8 mmHg; 4985 (96.2%) of the patients were hypertensive. Awareness and treatment rates were > 90%. However, only 2456 (49.3%) of the hypertensive patients had controlled blood pressure. About half (51.0%) of the patients with uncontrolled blood pressure met criteria for resistant hypertension. Factors associated with better odds for controlled blood pressure in multivariate analyses included younger age, female sex, higher income, low or absent proteinuria, and use of certain classes of antihypertensive medication. We conclude that blood pressure control of CKD patients remains challenging even in the setting of nephrology specialist care, despite high rates of awareness and medication use.
Context
The adrenal cortex produces specific steroid hormones including steroid sulfates such as dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), the most abundant steroid hormone in the human circulation. Steroid sulfation involves a multistep enzyme machinery that may be impaired by inborn errors of steroid metabolism. Emerging data suggest a role of steroid sulfates in the pathophysiology of adrenal tumors and as potential biomarkers.
Evidence Acquisition
Selective literature search using “steroid,” “sulfat*,” “adrenal,” “transport,” “mass spectrometry” and related terms in different combinations.
Evidence Synthesis
A recent study highlighted the tissue abundance of estrogen sulfates to be of prognostic impact in adrenocortical carcinoma tissue samples using matrix-assisted laser desorption ionization mass spectrometry imaging. General mechanisms of sulfate uptake, activation, and transfer to substrate steroids are reasonably well understood. Key aspects of this pathway, however, have not been investigated in detail in the adrenal; these include the regulation of substrate specificity and the secretion of sulfated steroids. Both for the adrenal and targeted peripheral tissues, steroid sulfates may have relevant biological actions beyond their cognate nuclear receptors after desulfation. Impaired steroid sulfation such as low DHEAS in Cushing adenomas is of diagnostic utility, but more comprehensive studies are lacking. In bioanalytics, the requirement of deconjugation for gas-chromatography/mass-spectrometry has precluded the study of steroid sulfates for a long time. This limitation may be overcome by liquid chromatography/tandem mass spectrometry.
Conclusions
A role of steroid sulfation in the pathophysiology of adrenal tumors has been suggested and a diagnostic utility of steroid sulfates as biomarkers is likely. Recent analytical developments may target sulfated steroids specifically.
Aims/Introduction
In the EMPA-REG OUTCOME® trial, empagliflozin added to standard of care improved clinically relevant kidney outcomes by 39%, slowed progression of chronic kidney disease, and reduced albuminuria in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease. This exploratory analysis investigated the effects of empagliflozin on the kidneys in Asian patients.
Materials and Methods
Participants in the EMPA-REG OUTCOME® trial were randomized (1:1:1) to empagliflozin 10 mg, 25 mg or a placebo. In patients of Asian race, we analyzed incident or worsening nephropathy (progression to macroalbuminuria, doubling of serum creatinine, initiation of renal-replacement therapy or renal death) and its components, estimated glomerular filtration rate (eGFR) and urine albumin-to-creatinine ratio changes, and renal safety.
Results
Of 7,020 treated patients, 1,517 (26.1%) were Asian. In this subgroup, consistent with the overall trial population, empagliflozin reduced the risk of incident or worsening nephropathy (hazard ratio 0.64, 95% confidence interval 0.49–0.83), progression to macroalbuminuria (hazard ratio 0.64, 95% confidence interval 0.49–0.85) and the composite of doubling of serum creatinine, initiation of renal-replacement therapy or renal death (hazard ratio 0.48, 95% confidence interval 0.25–0.92). Furthermore, empagliflozin-treated participants showed slower eGFR decline versus placebo, and showed rapid urine albumin-to-creatinine ratio reduction at week 12, maintained through week 164, with effects most pronounced in those with baseline microalbuminuria or macroalbuminuria. The kidney safety profile of empagliflozin in the Asian subgroup was similar to the overall trial population.
Conclusions
In Asian patients from the EMPA-REG OUTCOME® trial, empagliflozin improved kidney outcomes, slowed eGFR decline and lowered albuminuria versus placebo, consistent with the overall trial population findings.
Background
The p.Asn215Ser or p.N215S GLA variant has been associated with late-onset cardiac variant of Fabry disease.
Methods
To expand on the scarce phenotype data, we analyzed natural history data from 125 p.N215S patients (66 females, 59 males) enrolled in the Fabry Registry (NCT00196742) and compared it with data from 401 patients (237 females, 164 males) harboring mutations associated with classic Fabry disease. We evaluated interventricular septum thickness (IVST), left ventricular posterior wall thickness (LVPWT), estimated glomerular filtration rate and severe clinical events.
Results
In p.N215S males, mildly abnormal mean IVST and LVPWT values were observed in patients aged 25–34 years, and values gradually increased with advancing age. Mean values were similar to those of classic males. In p.N215S females, these abnormalities occurred primarily in patients aged 55–64 years. Severe clinical events in p.N215S patients were mainly cardiac (males 31%, females 8%) while renal and cerebrovascular events were rare. Renal impairment occurred in 17% of p.N215S males (mostly in patients aged 65–74 years), and rarely in females (3%).
Conclusion
p.N215S is a disease-causing mutation with severe clinical manifestations found primarily in the heart. Cardiac involvement may become as severe as in classic Fabry patients, especially in males.
Aims
Despite recent advances in the treatment of chronic heart failure (HF), mortality and hospitalizations still remain high. Additional therapies to improve mortality and morbidity are urgently needed. The efficacy of cardiac glycosides – although regularly used for HF treatment – remains unclear. DIGIT-HF was designed to demonstrate that digitoxin on top of standard of care treatment improves mortality and morbidity in patients with HF and a reduced ejection fraction (HFrEF).
Methods
Patients with chronic HF, New York Heart Association (NYHA) functional class III–IV and left ventricular ejection fraction (LVEF) ≤ 40%, or patients in NYHA functional class II and LVEF ≤ 30% are randomized 1:1 in a double-blind fashion to treatment with digitoxin (target serum concentration 8–18 ng/mL) or matching placebo. Randomization is stratified by centre, sex, NYHA functional class (II, III, or IV), atrial fibrillation, and treatment with cardiac glycosides at baseline. A total of 2190 eligible patients will be included in this clinical trial (1095 per group). All patients receive standard of care treatment recommended by expert guidelines upon discretion of the treating physician. The primary outcome is a composite of all-cause mortality or hospital admission for worsening HF (whatever occurs first). Key secondary endpoints are all-cause mortality, hospital admission for worsening HF, and recurrent hospital admission for worsening HF.
Conclusion
The DIGIT-HF trial will provide important evidence, whether the cardiac glycoside digitoxin reduces the risk for all-cause mortality and/or hospital admission for worsening HF in patients with advanced chronic HFrEF on top of standard of care treatment.
Activation of the immune system in heart failure (HF) has been recognized for over 20 years. Initially, experimental studies demonstrated a maladaptive role of the immune system. However, several phase III trials failed to show beneficial effects in HF with therapies directed against an immune activation. Preclinical studies today describe positive and negative effects of immune activation in HF. These different effects depend on timing and aetiology of HF. Therefore, herein we give a detailed review on immune mechanisms and their importance for the development of HF with a special focus on commonalities and differences between different forms of cardiomyopathies. The role of the immune system in ischaemic, hypertensive, diabetic, toxic, viral, genetic, peripartum, and autoimmune cardiomyopathy is discussed in depth. Overall, initial damage to the heart leads to disease specific activation of the immune system whereas in the chronic phase of HF overlapping mechanisms occur in different aetiologies.
Aims
Vitamin D deficiency is prevalent in heart failure (HF), but its relevance in early stages of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is unknown. We tested the association of 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] serum levels with mortality, hospitalizations, cardiovascular risk factors, and echocardiographic parameters in patients with asymptomatic diastolic dysfunction (DD) or newly diagnosed HFpEF.
Methods and results
We measured 25(OH)D serum levels in outpatients with risk factors for DD or history of HF derived from the DIAST-CHF study. Participants were comprehensively phenotyped including physical examination, echocardiography, and 6 min walk test and were followed up to 5 years. Quality of life was evaluated by the Short Form 36 (SF-36) questionnaire. We included 787 patients with available 25(OH)D levels. Median 25(OH)D levels were 13.1 ng/mL, mean E/e′ medial was 13.2, and mean left ventricular ejection fraction was 59.1%. Only 9% (n = 73) showed a left ventricular ejection fraction <50%. Fifteen per cent (n = 119) of the recruited participants had symptomatic HFpEF. At baseline, participants with 25(OH)D levels in the lowest tertile (≤10.9 ng/L; n = 263) were older, more often symptomatic (oedema and fatigue, all P ≤ 0.002) and had worse cardiac [higher N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and left atrial volume index, both P ≤ 0.023], renal (lower glomerular filtration rate, P = 0.012), metabolic (higher uric acid levels, P < 0.001), and functional (reduced exercise capacity, 6 min walk distance, and SF-36 physical functioning score, all P < 0.001) parameters. Increased NT-proBNP, uric acid, and left atrial volume index and decreased SF-36 physical functioning scores were independently associated with lower 25(OH)D levels. There was a higher risk for lower 25(OH)D levels in association with HF, DD, and atrial fibrillation (all P ≤ 0.004), which remained significant after adjusting for age. Lower 25(OH)D levels (per 10 ng/mL decrease) tended to be associated with higher 5 year mortality, P = 0.05, hazard ratio (HR) 1.55 [1.00; 2.42]. Furthermore, lower 25(OH)D levels (per 10 ng/mL decrease) were related to an increased rate of cardiovascular hospitalizations, P = 0.023, HR = 1.74 [1.08; 2.80], and remained significant after adjusting for age, P = 0.046, HR = 1.63 [1.01; 2.64], baseline NT-proBNP, P = 0.048, HR = 1.62 [1.01; 2.61], and other selected baseline characteristics and co-morbidities, P = 0.043, HR = 3.60 [1.04; 12.43].
Conclusions
Lower 25(OH)D levels were associated with reduced functional capacity in patients with DD or HFpEF and were significantly predictive for an increased rate of cardiovascular hospitalizations, also after adjusting for age, NT-proBNP, and selected baseline characteristics and co-morbidities.
Long-term effects of migalastat therapy in clinical practice are currently unknown. We evaluated migalastat efficacy and biomarker changes in a prospective, single-center study on 14 patients with Fabry disease (55 ± 14 years; 11 men). After 1 year of open-label migalastat therapy, patients showed significant changes in alpha-galactosidase-A activity (0.06–0.2 nmol/minute/mg protein; P = 0.001), left ventricular myocardial mass index (137–130 g/m2; P = 0.037), and serum creatinine (0.94–1.0 mg/dL; P = 0.021), accounting for deterioration in estimated glomerular filtration rate (87–78 mL/minute/1.73 m2; P = 0.012). The enzymatic increase correlated with myocardial mass reduction (r = −0.546; P = 0.044) but not with renal function (r = −0.086; P = 0.770). Plasma globotriaosylsphingosine was reduced in therapy-naive patients (10.9–6.0 ng/mL; P = 0.021) and stable (9.6–12.1 ng/mL; P = 0.607) in patients switched from prior enzyme-replacement therapy. These first real-world data show that migalastat substantially increases alpha-galactosidase-A activity, stabilizes related serum biomarkers, and improves cardiac integrity in male and female patients with amenable Fabry disease mutations.
Contrast and non-contrast MRI based characterization of myocardium by T1-mapping will be of paramount importance to obtain biomarkers, e.g. fibrosis, which determines the risk of heart failure patients.
T1-mapping by the standard post-processing of the modified look-locker inversion recovery (MOLLI) lacks of accuracy when trying to reduce its duration, which on the other hand, is highly desirable in patients with heart failure. The recently suggested inversion group fitting (IGF) technique, which considers more parameters for fitting, has a superior accuracy for long T1 times despite a shorter duration. However, for short T1 values, the standard method has a superior precision. A conditional fitting routine is proposed which ideally takes advantage of both algorithms.
Materials and methods
All measurements were performed on a 1.5 T clinical scanner (ACHIEVA, Philips Healthcare, The Netherlands) using a MOLLI 5(n)3(n)3 prototype with n(heart beats) being a variable waiting time between inversion experiments. Phantom experiments covered a broad range of T1 times, waiting times and heart rates. A saturation recovery experiment served as a gold standard for T1 measurement. All data were analyzed with the standard MOLLI, the IGF fit and the conditional fitting routine and the obtained T1 values were compared with the gold standard. In vivo measurements were performed in a healthy volunteer and a total of 34 patients with normal findings, dilative cardiomyopathy and amyloidosis.
Results
Theoretical analysis and phantom experiments provided a threshold value for an apparent IGF
determining processing with IGF post processing for values above, or switching to the standard technique for values below. This was validated in phantoms and patients measurements. A reduction of the waiting time to 1 instead of 3 heart beats between the inversion experiments showed reliable results. The acquisition time was reduced from 17 to 13 heart beats. The in vivo measurements showed ECV values between 25% (18–33%; SD 0.03) in the healthy, 30% (22–40%; SD 0.04) in patients with DCM and 45% (30–60%; SD 0.9) in patients with amyloidosis.
Conclusion
The adopted post-processing algorithm determines long T1 values with high accuracy and short T1 values while maintaining a high precision. Based on reduction of waiting time, and independence of heart rate, it shortens breath hold duration and allows fast T1-mapping, which is frequently a prerequisite in patients with cardiac diseases.
Background
Enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant human α-galactosidase has been available for the treatment of Fabry disease since 2001 in Europe and 2003 in the USA. Treatment outcomes with ERT are dependent on baseline patient characteristics, and published data are derived from heterogeneous study populations.
Methods
We conducted a comprehensive systematic literature review of all original articles on ERT in the treatment of Fabry disease published up until January 2017. This article presents the findings in adult male patients.
Results
Clinical evidence for the efficacy of ERT in adult male patients was available from 166 publications including 36 clinical trial publications. ERT significantly decreases globotriaosylceramide levels in plasma, urine, and in different kidney, heart, and skin cell types, slows the decline in estimated glomerular filtration rate, and reduces/stabilizes left ventricular mass and cardiac wall thickness. ERT also improves nervous system, gastrointestinal, pain, and quality of life outcomes.
Conclusions
ERT is a disease-specific treatment for patients with Fabry disease that may provide clinical benefits on several outcomes and organ systems. Better outcomes may be observed when treatment is started at an early age prior to the development of organ damage such as chronic kidney disease or cardiac fibrosis. Consolidated evidence suggests a dose effect. Data described in male patients, together with female and paediatric data, informs clinical practice and therapeutic goals for individualized treatment.
Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder associated with pain triggered by heat or febrile infections. We modelled this condition by measuring the cytokine expression of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from FD patients in vitro upon stimulation with heat and lipopolysaccharide (LPS). We enrolled 67 FD patients and 37 healthy controls. We isolated PBMC, assessed their gene expression of selected pro- and anti-inflammatory cytokines, incubated them with heat, LPS, globotriaosylceramide (Gb3), and tumor necrosis factor-α (TNF), and measured TNF secretion in the supernatant and intracellular Gb3 accumulation, respectively. We found increased TNF, interleukin (IL-)1β, and toll-like receptor 4 (TLR4) gene expression in FD men (p < .05 to p < .01). TNF and IL-10 were higher, and IL-4 was lower in the subgroup of FD men with pain compared to controls (p < .05 to p < .01). Hereby, TNF was only increased in FD men with pain and classical mutations (p < .05) compared to those without pain. PBMC from FD patients secreted more TNF upon stimulation with LPS (p < .01) than control PBMC. Incubation with Gb3 and an additional α-galactosidase A inhibitor did not further increase TNF secretion, but incubation with TNF greatly increased the Gb3 load in FD PBMC compared to controls (p < .01). Also, LPS incubation and heat challenge (40 °C) increased Gb3 accumulation in PBMC of patients compared to baseline (p < .05 each), while no alterations were observed in control PBMC. Our data show that TNF holds a crucial role in the pathophysiology of FD associated pain, which may open a novel perspective for analgesic treatment in FD pain.
Background
Heterozygous females with Fabry disease have a wide range of clinical phenotypes depending on the nature of their mutation and their X-chromosome inactivation pattern; it is therefore important to examine outcomes of enzyme replacement therapy (ERT) in the female patient population specifically. This paper presents the findings of a systematic literature review of treatment outcomes with ERT in adult female patients.
Methods
A comprehensive systematic literature review was conducted through January 2017 to retrieve published papers with original data on ERT in the treatment of Fabry disease. The review included all original articles that presented ERT outcomes data on patients with Fabry disease, irrespective of the study type.
Results
Clinical evidence for the efficacy of ERT in female patients was available from 67 publications including six clinical trial publications, and indicates significant reductions in plasma and urine globotriaosylceramide (GL-3) accumulation (in female patients with elevated pre-treatment levels) and improvements in cardiac parameters and quality of life (QoL). To date, data are insufficient to conclude on the effects of ERT on the nervous system, gastrointestinal manifestations, and pain in female patients with Fabry disease.
Conclusions
This review of available literature data demonstrates that ERT in adult female patients with Fabry disease has a beneficial effect on GL-3 levels and cardiac outcomes. The current evidence also suggests that ERT may improve QoL in this patient population, though further studies are needed to examine these results.
Background
Fabry disease is caused by a deficiency of the lysosomal enzyme α-galactosidase, resulting in progressive accumulation of globotriaosylceramide (GL-3). The disease can manifest early during childhood and adolescence. Enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant human α-galactosidase is the first specific treatment for Fabry disease and has been available in Europe since 2001. This paper presents the findings of a systematic literature review of clinical outcomes with ERT in paediatric patients with Fabry disease.
Methods
A comprehensive systematic review of published literature on ERT in Fabry disease was conducted in January 2017. The literature analysis included all original articles reporting outcomes of ERT in paediatric patients.
Results
Treatment-related outcomes in the paediatric population were reported in six publications derived from open-label clinical trials and in 10 publications derived from observational or registry-based studies. ERT was shown to significantly reduce plasma and urine GL-3 levels in paediatric patients with Fabry disease. The effect of ERT on GL-3 clearance from renal podocytes appeared to be agalsidase dose-dependent. ERT relieved pain and improved gastrointestinal symptoms and quality of life.
Conclusions
Based on the published literature, the use of ERT in paediatric patients can significantly clear GL-3 accumulation, ameliorate the early symptoms of Fabry disease, and improve quality of life. Treatment with ERT in paediatric patients with Fabry disease may be important to prevent further disease progression and overt organ damage.
Damage of mitochondrial DNA (mtDNA) with reduction in copy number has been proposed as a biomarker for mitochondrial dysfunction and oxidative stress. Chronic kidney disease (CKD) is associated with increased mortality and risk of cardiovascular disease, but the underlying mechanisms remain incompletely understood. Here we investigated the prognostic role of mtDNA copy number for cause-specific mortality in 4812 patients from the German Chronic Kidney Disease study, an ongoing prospective observational national cohort study of patients with CKD stage G3 and A1-3 or G1-2 with overt proteinuria (A3) at enrollment. MtDNA was quantified in whole blood using a plasmid-normalized PCR-based assay. At baseline, 1235 patients had prevalent cardiovascular disease. These patients had a significantly lower mtDNA copy number than patients without cardiovascular disease (fully-adjusted model: odds ratio 1.03, 95% confidence interval [CI] 1.01-1.05 per 10 mtDNA copies decrease). After four years of follow-up, we observed a significant inverse association between mtDNA copy number and all-cause mortality, adjusted for kidney function and cardiovascular disease risk factors (hazard ratio 1.37, 95% CI 1.09-1.73 for quartile 1 compared to quartiles 2-4). When grouped by causes of death, estimates pointed in the same direction for all causes but in a fully-adjusted model decreased copy numbers were significantly lower only in infection-related death (hazard ratio 1.82, 95% CI 1.08-3.08). A similar association was observed for hospitalizations due to infections in 644 patients (hazard ratio 1.19, 95% CI 1.00-1.42 in the fully-adjusted model). Thus, our data support a role of mitochondrial dysfunction in increased cardiovascular disease and mortality risks as well as susceptibility to infections in patients with CKD.
Lowering LDL cholesterol reduces cardiovascular risk independently of presence of inflammation
(2018)
Markers of inflammation, including plasma C-reactive protein (CRP), are associated with an increased risk of cardiovascular disease, and it has been suggested that this association is causal. However, the relationship between inflammation and cardiovascular disease has not been extensively studied in patients with chronic kidney disease. To evaluate this, we used data from the Study of Heart and Renal Protection (SHARP) to assess associations between circulating CRP and LDL cholesterol levels and the risk of vascular and non-vascular outcomes. Major vascular events were defined as nonfatal myocardial infarction, cardiac death, stroke or arterial revascularization, with an expanded outcome of vascular events of any type. Higher baseline CRP was associated with an increased risk of major vascular events (hazard ratio per 3x increase 1.28; 95% confidence interval 1.19-1.38). Higher baseline LDL cholesterol was also associated with an increased risk of major vascular events (hazard ratio per 0.6 mmol/L higher LDL cholesterol; 1.14, 1.06-1.22). Higher baseline CRP was associated with an increased risk of a range of non-vascular events (1.16, 1.12-1.21), but there was a weak inverse association between baseline LDL cholesterol and non-vascular events (0.96, 0.92-0.99). The efficacy of lowering LDL cholesterol with simvastatin/ezetimibe on major vascular events, in the randomized comparison, was similar irrespective of CRP concentration at baseline. Thus, decisions to offer statin-based therapy to patients with chronic kidney disease should continue to be guided by their absolute risk of atherosclerotic events. Estimation of such risk may include plasma biomarkers of inflammation, but there is no evidence that the relative beneficial effects of reducing LDL cholesterol depends on plasma CRP concentration.
Fabry disease is an X-linked inherited, progressive disorder of lipid metabolism resulting from the deficient activity of the enzyme α-galactosidase. Enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant agalsidase, with intravenous infusions of either agalsidase beta or agalsidase alfa, is available and clinical experience now exceeds 15 years. There are very few randomised, placebo-controlled clinical trials evaluating the outcomes of ERT. Data are often derived from observational, registry-based studies and case reports. Pooled analysis of data from different sources may be limited by the heterogeneity of the patient populations, outcomes and treatment. Therefore, comprehensive systematic literature reviews of unpooled data are needed to determine the effects of ERT on disease outcomes. A systematic literature search was conducted in the Embase and PubMed (MEDLINE) databases to retrieve original articles that evaluated outcomes of ERT in patients with Fabry disease; the outcome data were analysed unpooled. The literature analysis included the full range of published literature including observational studies and case series/case reports. Considerable heterogeneity was found among the studies, with differences in sample size, statistical methods, ERT regimens and patient demographic and clinical characteristics. We have demonstrated the value of performing an unpooled systematic literature review of all published evidence of ERT outcomes in Fabry disease, highlighting that in a rare genetic disorder like Fabry disease, which is phenotypically diverse, different patient populations can require different disease management and therapeutic goals depending on age, genotype, and disease severity/level of organ involvement. In addition, these findings are valuable to guide the design and reporting of new clinical studies.
Background
Plasma or urinary metanephrines are recommended for screening of pheochromocytomas and paragangliomas (PPGLs). Measurements of urinary free rather than deconjugated metanephrines and additional measurements of methoxytyramine represent other developments. For all measurements there is need for reference intervals.
Methods
Plasma free, urinary free and urinary deconjugated O-methylated catecholamine metabolites were measured by LC-MS/MS in specimens from 590 hypertensives and normotensives. Reference intervals were optimized using data from 2,056 patients tested for PPGLs.
Results
Multivariate analyses, correcting for age and body surface area, indicated higher plasma and urinary metanephrine in males than females and sex differences in urinary normetanephrine and free methoxytyramine that largely reflected body size variation. There were positive associations of age with plasma metabolites, but negative relationships with urinary free metanephrine and methoxytyramine. Plasma and urinary normetanephrine were higher in hypertensives than normotensives, but differences were small. Optimization of reference intervals using the data from patients tested for PPGLs indicated that age was the most important consideration for plasma normetanephrine and sex most practical for urinary metabolites.
Conclusion
This study clarifies impacts of demographic and anthropometric variables on catecholamine metabolites, verifies use of age-specific reference intervals for plasma normetanephrine and establishes sex-specific reference intervals for urinary metabolites.
Die systolische Ejektionszeit (SET) und die prä-Ejektionszeit (pET) sind Zeitintervalle, die sich zuverlässig mittels transthorakaler Echokardiographie erheben lassen und wichtige Aspekte in der kardialen Leistungsdiagnostik abbilden. Gleichwohl gibt es bislang für diese systolischen Zeitintervalle keine Normwerte. Die vorliegende Arbeit analysierte echokardiographische Daten von 4965 ProbandInnen der STAAB-Studie, einer umfänglich phänotypisierten populationsbasierten Kohortenstudie mit dem Ziel der Erstellung von Normwerten für die systolischen Zeitintervalle sowie der Identifizierung und Quantifizierung ihrer Determinanten mittels multivariable Regressionsanalysen.
Aufgrund der starken Abhängigkeit der SET von der Herzfrequenz wurde die herzfrequenzkorrigierte SETc eingeführt, die in Anlehnung an die QTc-Zeit nach Fridericia berechnet wurde ("SET" /∛("RR-Intervall" )). Die Normwerte wurden anhand der gesunden Untergruppe (definiert durch Abwesenheit von kardiovaskulären Risikofaktoren oder Erkrankungen; N=966) aus STAAB generiert. Dem starken Einfluss von Geschlecht und Alter wurde dabei Rechnung getragen, indem für SET, SETc und pET alters- und geschlechtsspezifische Referenzwerte berechnet wurden. SETc war stark korreliert mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion sowie enddiastolischem Volumen und Schlagvolumen. Zudem zeigte sich ein deutlicher Zusammenhang von SETc mit spezifischen Markern der Nachlast (Ea und Ees).
Aus der großen Liste der klinischen Marker, die in STAAB erhoben wurden, ergab sich eine größere Anzahl von Einflussfaktoren. Bedeutsame Determinanten der systolischen Zeitintervalle waren insbesondere das metabolische Syndrom (sowie dessen Komponenten), das Rauchverhalten und die Einnahme von β Blockern.
Die Ergebnisse zeigen, dass die systolischen Zeitintervalle, insbesondere SETc, reliable Informationen über das kardiale Kontraktionsverhalten liefern können. Derzeit werden neue Substanzklassen untersucht, die unter anderem über die Modifizierung von SET wirken sollen. Hier zu nennen sind insbesondere Myosin-Aktivatoren bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Pumpfunktion wie zum Beispiel Omecamtiv Mecarbil oder Myosin-Inhibitoren bei Hypertropher Obstruktiver Kardiomyopathie. Die hierzu laufenden Studien betrachten auch die Effekte dieser Medikamente auf die systolischen Zeitintervalle als bedeutsame Surrogate der klinischen Effekte und letztlich der Prognose. Die nun vorliegenden Normwerte dieser Zeitintervalle erlauben es, die pathologisch veränderten Werte bei diesen spezifischen Krankheitsbildern und klinischen Studien besser einzuordnen und zu verstehen.
Heat Shock Protein 90 as a Prognostic Marker and Therapeutic Target for Adrenocortical Carcinoma
(2019)
Background: Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare tumor entity with restricted therapeutic opportunities. HSP90 (Heat Shock Protein 90) chaperone activity is fundamental for cell survival and contributes to different oncogenic signaling pathways. Indeed, agents targeting HSP90 function have shown therapeutic efficacy in several cancer types. We have examined the expression of HSP90 in different adrenal tumors and evaluated the use of HSP90 inhibitors in vitro as possible therapy for ACC.
Methods: Immunohistochemical expression of HSP90 isoforms was investigated in different adrenocortical tumors and associated with clinical features. Additionally, a panel of N-terminal (17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17-AAG), luminespib, and ganetespib) and C-terminal (novobiocin and silibinin) HSP90 inhibitors were tested on various ACC cell lines.
Results: Within adrenocortical tumors, ACC samples exhibited the highest expression of HSP90β. Within a cohort of ACC patients, HSP90β expression levels were inversely correlated with recurrence-free and overall survival. In functional assays, among five different compounds tested luminespib and ganetespib induced a significant decrease in cell viability in single as well as in combined treatments with compounds of the clinically used EDP-M scheme (etoposide, doxorubicin, cisplatin, mitotane). Inhibition of cell viability correlated furthermore with a decrease in proliferation, in cell migration and an increase in apoptosis. Moreover, analysis of cancer pathways indicated a modulation of the ERK1/2—and AKT—pathways by luminespib and ganetespib treatment.
Conclusions: Our findings emphasize HSP90 as a marker with prognostic impact and promising target with N-terminal HSP90 inhibitors as drugs with potential therapeutic efficacy toward ACC.
Der primäre Hyperaldosteronismus (PA) stellt aktuell den häufigsten Grund für das Vorliegen einer sekundären Hypertonie dar. Der in der Bestätigungsdiagnostik verwendete Kochsalzbelastungstest basiert dabei auf einem fehlenden Absinken der Aldosteronkonzentration im Testverlauf bei Patient:innen mit PA im Vergleich zu Patient:innen mit essentieller Hypertonie (EH). Die Konzentrationsbestimmung erfolgte bisher mittels Immunoassay. Mit der LC-MS/MS steht jedoch mittlerweile eine weitere wichtige analytische Methode in der quantitativen Bestimmung von Steroidhormonen zur Verfügung, welche in dieser Arbeit im Hinblick auf den Kochsalzbelastungstest untersucht wurde. Hohe Bedeutung kommt außerdem der Subtypdifferenzierung des PA zu, da die Ätiologie der Erkrankung wegweisend für die Art der Therapie ist.
Das Ziel dieser Studie war einerseits die Ermittlung eines LC-MS/MS-spezifischen Aldosteron-Cut-off-Wertes im Kochsalzbelastungstest und die Evaluation des Nutzens der Bestimmung von Steroidprofilen in der Diagnostik des PA.
Zum anderen wurde der diagnostische Nutzen des Orthostasetests zur Unterscheidung von unilateraler und bilateraler Genese bei vorliegendem PA untersucht. Im Rahmen dieser Studien wurden 187 bzw. 158 Patient:innen analysiert, die zwischen 2009 und 2019 bei Verdacht auf oder Vorliegen eines PA im Universitätsklinikum Würzburg vorstellig wurden. Die Diagnose wurde gemäß der aktuellen Leitlinie anhand der Ergebnisse des Kochsalzbelastungstests, NNVKs, Bildgebung und postoperativen Outcomes gestellt. Mithilfe der LC-MS/MS wurden erneut die Aldosteronkonzentrationen der aufbewahrten Serumproben des Kochsalzbelastungstests, sowie ein erweitertes Steroidpanel bestimmt. Unter Verwendung einer ROC-Analyse wurden die jeweils bestehenden Cut-off-Werte optimiert bzw. neu ermittelt. Die mittels Immunoassay bestimmten Aldosteronkonzentrationen lagen um 28 ng/L höher als die mittels LC-MS/MS bestimmten Konzentrationen. Trotzdem lag der neu ermittelte LC-MS/MS-spezifische Aldosteron-Cut-off-Wert für den
Kochsalzbelastungstest bei 69 ng/L und damit höher als der für den Immunoassay geltende, optimierte Aldosteron-Cut-off von 54 ng/L. Unter Verwendung des LC-MS/MS- spezifischen Cut-off-Werts erreichte der Kochsalzbelastungstest eine Sensitivität von 78,6% bei einer Spezifität von 89,3%. Die Sensitivität des Immunoassay-spezifischen Cut-off-Werts betrug 95,2% bei einer Spezifität von 86,9%.
Das Bestimmen des gesamten Steroidprofils führte zu keiner zusätzlichen diagnostischen Information bei Durchführung des Kochsalzbelastungstests.
Bei Betrachtung der gesamten Patient:innenkohorte erreichte der Orthostasetest, basierend auf einem Absinken der Plasmaaldosteronkonzentration nach 4h in Orthostase um ≥ 28% eine Sensitivität von 36,7% bei einer Spezifität von 100%. Wurde das Vorliegen eines gültigen Tests (Cortisolabfall nach 4h ≥ 10%) oder das Vorliegen einer unilateralen Raumforderung in der Bildgebung vorausgesetzt, stieg die Sensitivität des Orthostasetests auf 51,4% bzw. 51,6% bei gleichbleibend hoher Spezifität von 100% an. Abschließend lässt sich sagen, dass der Orthostasetest keine Alternative zum NNVK darstellt, jedoch als einfache, nicht invasive Methode der zusätzlichen Orientierung zur Untersuchung der Ätiologie des PAs dienen kann. Eine prospektive Evaluation der jeweils neu ermittelten Cut-off-Werte wird notwendig sein, um deren Anwendbarkeit im klinischen Alltag zu überprüfen. Außerdem könnte die Bestimmung der Hybridsteroide 18-Oxocortisol und 18-Hydroxycortisol wegweisend für die Genese des PA sein.
In diese monozentrische retrospektive Studie eingeschlossen wurden insgesamt 132 Patienten mit Schock, darunter 75 Patienten mit kardiogenem- und 57 Patienten mit septischem Schock. Um potentielle Prädiktoren für die Krankenhaussterblichkeit zu finden, wurden folgende Paramater untersucht: Alter, Geschlecht, BMI, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Vorerkrankungen, Vitalparameter bei Aufnahme inkl. Schockindex, laborchemische Parameter inkl. BGA, maximaler Laktatanstieg im Verlauf, Interventionen inklusive Reanimation, Beatmung, Akutrevaskularisation und Anlage von mechanischen Kreislaufunterstützungssystemen, Katecholamintherapie und hämodynamisches Monitoring mit dem PiCCO-Verfahren. Hauptergebnis unserer Studie ist eine erhebliche Krankenhaussterblichkeit von 50% bei einem mittleren Aufenthalt von 14 Tagen ohne signifikanten Unterschied zwischen kardiogenem- (45%) und septischem Schock (55%), obgleich Patienten mit kardiogenem Schock signifikant älter und häufiger kardiovaskulär vorerkrankt waren. Prädiktoren für die Krankenhaussterblichkeit waren bei Patienten mit kardiogenem Schock die Höhe des maximalen Laktatanstiegs, das Auftreten eines akuten Nierenversagens, die Höhe der Transaminasen als Marker einer Schockleber, die fehlende Möglichkeit einer Akutrevaskularisation und die Höhe des Troponins als Marker für das Ausmaß des Myokardschadens. Prädiktoren für die Krankenhaussterblichkeit im septischen Schock waren ebenfalls die Höhe des maximalen Laktatanstiegs, die Notwendigkeit einer Reanimation, sowie Höhe des ELWI. Die übrigen klinischen, laborchemischen und hämodynamischen Parameter waren weder beim kardiogenen- noch beim septischen Schock prädiktiv für die Mortalität. Die beste Strategie zur Senkung der hohen Mortalität beider Schockformen besteht in der Prophylaxe des jeweiligen Schockgeschehens. Bei bereits in Gang gesetzten Circulus vitiosus, müssen zukünftige Studien klären, welches hämodynamische Monitoring zusammen mit klinischen Befunden und ggf. Bildgebung ein optimiertes Volumen- und Katecholamin-Management erlaubt. Bei Patienten mit kardiogenem Schock bleibt zu klären, ob die in unserer Studie gefundene erhebliche Krankenhaussterblichkeit von 45% durch den gezielten Einsatz moderner, perkutan implantierbarer Kreislaufunterstützungssysteme gebessert werden kann. Bei Patienten mit septischem Schock ist insbesondere bei pneumogener Sepsis das rechtzeitige Erkennen und die Therapie eines ARDS eine bleibende Herausforderung. Zukünftige Studien an größeren Patientenkollektiven müssen klären, ob die Bestimmung des ELWI mit dem PiCCO-Verfahren hilfreich ist, die Entstehung eines ARDS frühzeitig erkennen und behandeln zu können.
We previously identified peptides that are actively transported across the intact tympanic membrane (TM) of rats with infected middle ears. To assess the possibility that this transport would also occur across the human TM, we first developed and validated an assay to evaluate transport in vitro using fragments of the TM. Using this assay, we demonstrated the ability of phage bearing a TM-transiting peptide to cross freshly dissected TM fragments from infected rats or from uninfected rats, guinea pigs and rabbits. We then evaluated transport across fragments of the human TM that were discarded during otologic surgery. Human trans-TM transport was similar to that seen in the animal species. Finally, we found that free peptide, unconnected to phage, was transported across the TM at a rate comparable to that seen for peptide-bearing phage. These studies provide evidence supporting the concept of peptide-mediated drug delivery across the intact TM and into the middle ears of patients.
Increased sympathetic noradrenergic signaling is crucially involved in fear and anxiety as defensive states. MicroRNAs regulate dynamic gene expression during synaptic plasticity and genetic variation of microRNAs modulating noradrenaline transporter gene (SLC6A2) expression may thus lead to altered central and peripheral processing of fear and anxiety. In silico prediction of microRNA regulation of SLC6A2 was confirmed by luciferase reporter assays and identified hsa-miR-579-3p as a regulating microRNA. The minor (T)-allele of rs2910931 (MAFcases = 0.431, MAFcontrols = 0.368) upstream of MIR579 was associated with panic disorder in patients (pallelic = 0.004, ncases = 506, ncontrols = 506) and with higher trait anxiety in healthy individuals (pASI = 0.029, pACQ = 0.047, n = 3112). Compared to the major (A)-allele, increased promoter activity was observed in luciferase reporter assays in vitro suggesting more effective MIR579 expression and SLC6A2 repression in vivo (p = 0.041). Healthy individuals carrying at least one (T)-allele showed a brain activation pattern suggesting increased defensive responding and sympathetic noradrenergic activation in midbrain and limbic areas during the extinction of conditioned fear. Panic disorder patients carrying two (T)-alleles showed elevated heart rates in an anxiety-provoking behavioral avoidance test (F(2, 270) = 5.47, p = 0.005). Fine-tuning of noradrenaline homeostasis by a MIR579 genetic variation modulated central and peripheral sympathetic noradrenergic activation during fear processing and anxiety. This study opens new perspectives on the role of microRNAs in the etiopathogenesis of anxiety disorders, particularly their cardiovascular symptoms and comorbidities.
Die vorliegende Arbeit thematisiert die Aktivität des autonomen Nervensystems im Vergleich vor versus nach bariatrischer Operation bei ProbandInnen mit morbider Adipositas. Wir untersuchten, ob die Operation und der damit einhergehende Gewichtsverlust drei Monate nach dem bariatrischen Eingriff zu einer Veränderung der Aktivität des autonomen Nervensystems im thorakalen und im motorischen/peripheren Kompartiment führt. Als Parameter dienen für das thorakale Kompartiment die Herzfrequenzvariabilität und für das periphere/motorische Kompartiment vaskuläre (lnRHI und AI) und sudomotorische (Schweißvolumen, Antwortlatenz) Parameter.
Unsere Ergebnisse im thorakalen Kompartiment zeigen einen Anstieg der Herzfrequenzvariabilität 3 Monate nach bariatrischer Operation. Wir schließen uns daher der Hypothese an, die mit morbider Adipositas assoziierte Erhöhung der sympathischen Aktivität im thorakalen Kompartiment könne durch bariatrische Operationen reversibel sein. Im peripheren/motorischen Kompartiment können wir keine eindeutige Veränderung der Aktivität des autonomen Nervensystems vor versus nach bariatrischer Operation beobachten. Andere Studien konnten hierzu deutlichere Ergebnisse erheben, die ebenfalls eine erhöhte sympathische Aktivität im motorischen Kompartiment zeigten, welche nach bariatrischer Operation reversibel war.
Insgesamt können wir die These einer autonomen Imbalance bei Adipositas sowie einer Verringerung der sympathischen Aktivität im thorakalen Kompartiment nach bariatrischer Operation unterstützen. Die Veränderungen im autonomen Nervensystem leisten möglicherweise einen Beitrag zur Verbesserung der kardiovaskulären Gesundheit und der metabolischen Situation nach der bariatrischen Operation.
Metastatic pheochromocytoma and paraganglioma: signs and symptoms related to catecholamine secretion
(2021)
Background
The presence or future development of metastatic pheochromocytomas or paragangliomas (mPPGLs) can be difficult to diagnose or predict at initial presentation. Since production of catecholamines from mPPGLs is different from non-metastatic tumors (non-mPPGLs), this study aimed to clarify whether presenting catecholamine-related signs and symptoms (cSS) might also differ.
Methods
The study included 249 patients, 43 with mPPGL and 206 with non-mPPGL. Clinical data at the time of biochemical diagnosis (i.e. at entry into the study) were used to generate a cumulative score of cSS for each patient.
Results
Patients with mPPGL were significantly younger (43.3 ± 14 vs. 48.9 ± 16.1 years) and included a lower proportion of females (39.5% vs. 60.7%) than patients with non-mPPGLs. Frequencies of signs and symptoms did not differ between the two groups. Patients with mPPGLs had lower (P < 0.001) urinary excretion of epinephrine (3.5 (IQR, 1.9—6.5) µg/day) than those with non-mPPGLs (19.1 (IQR, 4.3—70.2) µg/day). There was no difference in urinary excretion of norepinephrine. In patients with mPPGLs a high cSS score was associated with high urinary excretion of norepinephrine and normetanephrine. In contrast, in patients with non-mPPGLs, a high cSS was associated with high urinary excretion of epinephrine and metanephrine.
Conclusion
Although presenting signs and symptoms were associated with production of norepinephrine in patients with mPPGLs and of epinephrine in patients with non-mPPGLs, there were no differences in signs and symptoms between the two groups. Therefore, consideration of signs and symptoms does not appear helpful for distinguishing patients with and without mPPGLs.
Purpose
The subclassification of adrenal cancers according to the WHO classification in ordinary, myxoid, oncocytic, and sarcomatoid as well as pediatric types is well established, but the criteria for each subtype are not sufficiently determined and the relative frequency of the different types of adrenal cancers has not been studied in large cohorts. Therefore, our large collection of surgically removed adrenal cancers should be reviewed o establish the criteria for the subtypes and to find out the frequency of the various types.
Methods
In our series of 521 adrenal cancers the scoring systems of Weiss et al., Hough et al., van Slooten et al. and the new Helsinki score system were used for the ordinary type of cancer (97% of our series) and the myxoid type (0.8%). For oncocytic carcinomas (2%), the scoring system of Bisceglia et al. was applied.
Results
Discrepancies between benign and malignant diagnoses from the first thee classical scoring systems are not rare (22% in our series) and could be resolved by the Helsinki score especially by Ki-67 index (more than 8% unequivocally malignant). Since all our cancer cases are positive in the Helsinki score, this system can replace the three elder systems. For identification of sarcomatoid cancer as rarest type in our series (0.2%), the scoring systems are not practical but additional immunostainings used for soft tissue tumors and in special cases molecular pathology are necessary to differentiate these cancers from adrenal sarcomas. According to the relative frequencies of the different subtypes of adrenal cancers the main type is the far most frequent (97%) followed by the oncocytic type (2%), the myxoid type (0.8%) and the very rare sarcomatoid type (0.2%).
Conclusions
The Helsinki score is the best for differentiating adrenal carcinomas of the main, the oncocytic, and the myxoid type in routine work. Additional scoring systems for these carcinomas are generally not any longer necessary. Signs of proliferation (mitoses and Ki-67 index) and necroses are the most important criteria for diagnosis of malignancy.
Context
Primary aldosteronism (PA) is the most frequent form of endocrine hypertension. Besides its deleterious impact on cardiovascular target organ damage, PA is considered to cause osteoporosis.
Patients and methods
We assessed bone turnover in a subset of 36 postmenopausal women with PA. 18 patients had unilateral PA and were treated by adrenalectomy, whereas 18 patients had bilateral PA and received mineralocorticoid receptor antagonist (MRA) therapy respectively. 18 age- and BMI-matched females served as controls. To estimate bone remodeling, we measured the bone turnover markers intact procollagen 1 N-terminal propeptide, bone alkaline phosphatase, osteocalcin and tartrate resistant acid phosphatase 5b in plasma by chemiluminescent immunoassays at time of diagnosis and one year after initiation of treatment.
Study design
Observational longitudinal cohort study.
Setting
Tertiary care hospital.
Results
Compared with controls, patients with PA had mildly elevated osteocalcin at baseline (p = 0.013), while the other bone markers were comparable between both groups. There were no differences between the unilateral and the bilateral PA subgroup. One year after initiation of MRA treatment with spironolactone bone resorption and bone formation markers had significantly decreased in patients with bilateral PA. In contrast, patients adrenalectomized because of unilateral PA showed no significant change of bone turnover markers.
Conclusion
This study shows that aldosterone excess in postmenopausal women with PA is not associated with a relevant increase of bone turnover markers at baseline. However, we observed a significant decrease of bone markers in patients treated with spironolactone, but not in patients treated by adrenalectomy.
Purpose
Pheochromocytomas and Paragangliomas (PPGL) result in chronic catecholamine excess and serious health complications. A recent study obtained a metabolic signature in plasma from PPGL patients; however, its targeted nature may have generated an incomplete picture and a broader approach could provide additional insights. We aimed to characterize the plasma metabolome of PPGL patients before and after surgery, using an untargeted approach, and to broaden the scope of the investigated metabolic impact of these tumors.
Design
A cohort of 36 PPGL patients was investigated. Blood plasma samples were collected before and after surgical tumor removal, in association with clinical and tumor characteristics.
Methods
Plasma samples were analyzed using untargeted nuclear magnetic resonance (NMR) spectroscopy metabolomics. The data were evaluated using a combination of uni- and multi-variate statistical methods.
Results
Before surgery, patients with a nonadrenergic tumor could be distinguished from those with an adrenergic tumor based on their metabolic profiles. Tyrosine levels were significantly higher in patients with high compared to those with low BMI. Comparing subgroups of pre-operative samples with their post-operative counterparts, we found a metabolic signature that included ketone bodies, glucose, organic acids, methanol, dimethyl sulfone and amino acids. Three signals with unclear identities were found to be affected.
Conclusions
Our study suggests that the pathways of glucose and ketone body homeostasis are affected in PPGL patients. BMI-related metabolite levels were also found to be altered, potentially linking muscle atrophy to PPGL. At baseline, patient metabolomes could be discriminated based on their catecholamine phenotype.
Therapy options for adrenal insufficiency and recommendations for the management of adrenal crisis
(2021)
Adrenal insufficiency (AI) is a life-threatening condition requiring life-long glucocorticoid (GC) substitution therapy, as well as stress adaptation to prevent adrenal crises. The number of individuals with primary and secondary adrenal insufficiency in Europe is estimated to be 20–50/100.000. A growing number of AI cases are due to side effects of GC treatment used in different treatment strategies for cancer and to immunotherapy in cancer treatment. The benefit of hormone replacement therapy is evident but long-term adverse effects may arise due to the non-physiological GC doses and treatment regimens used. Given multiple GC replacement formulations available comprising short-acting, intermediate, long-acting and novel modified-release hydrocortisone as well as subcutaneous formulations, this review offers a concise summary on the latest therapeutic improvements for treatment of AI and prevention of adrenal crises. As availability of various glucocorticoid formulations and access to expert centers across Europe varies widely, European Reference Networks on rare endocrine conditions aim at harmonizing treatment and ensure access to specialized patient care for individual case-by-case treatment decisions. To improve the availability across Europe to cost effective oral and parenteral formulations of hydrocortisone will save lives.
Differences between immunotherapy-induced and primary hypophysitis—a multicenter retrospective study
(2022)
Objective
Immune checkpoint inhibitors can cause various immune-related adverse events including secondary hypophysitis. We compared clinical characteristics of immunotherapy-induced hypophysitis (IIH) and primary hypophysitis (PH)
Design
Retrospective multicenter cohort study including 56 patients with IIH and 60 patients with PH.
Methods
All patients underwent extensive endocrine testing. Data on age, gender, symptoms, endocrine dysfunction, MRI, immunotherapeutic agents and autoimmune diseases were collected.
Results
Median time of follow-up was 18 months in IIH and 69 months in PH. The median time from initiation of immunotherapy to IIH diagnosis was 3 months. IIH affected males more frequently than PH (p < 0.001) and led to more impaired pituitary axes in males (p < 0.001). The distribution of deficient adenohypophysial axes was comparable between both entities, however, central hypocortisolism was more frequent (p < 0.001) and diabetes insipidus considerably less frequent in IIH (p < 0.001). Symptoms were similar except that visual impairment occurred more rarely in IIH (p < 0.001). 20 % of IIH patients reported no symptoms at all. Regarding MRI, pituitary stalk thickening was less frequent in IIH (p = 0.009). Concomitant autoimmune diseases were more prevalent in PH patients before the diagnosis of hypophysitis (p = 0.003) and more frequent in IIH during follow-up (p = 0.002).
Conclusions
Clinically, IIH and PH present with similar symptoms. Diabetes insipidus very rarely occurs in IIH. Central hypocortisolism, in contrast, is a typical feature of IIH. Preexisting autoimmunity seems not to be indicative of developing IIH.
Background: Monitoring the vital signs of delirious patients in an intensive care unit (ICU) is challenging, as they might (un-)intentionally remove devices attached to their bodies. In mock-up scenarios, we systematically assessed whether a motion detector (MD) attached to the bed may help in identifying emergencies. Methods: We recruited 15 employees of the ICU and equipped an ICU bed with an MD (IRON Software GmbH, Grünwald, Germany). Participants were asked to replay 22 mock-up scenes of one-minute duration each: 12 scenes with movements and 10 without movements, of which 5 were emergency scenes (“lying dead-still, with no or very shallow breathing”). Blinded recordings were presented to an evaluation panel consisting of an experienced ICU nurse and a physician, who was asked to assess and rate the presence of motions. Results: Fifteen participants (nine women; 173 ± 7.0 cm; 78 ± 19 kg) joined the study. In total, 286 out of 330 scenes (86.7%) were rated correctly. Ratings were false negative (FN: “no movements detected, but recorded”) in 7 out of 180 motion scenes (3.9%). Ratings were false positive (FP: “movements detected, but not recorded”) in 37 out of 150 scenes (24.7%), more often in men than women (26 out of 60 vs. 11 out of 90, respectively; p < 0.001). Of note, in 16 of these 37 FP-rated scenes, a vibrating mobile phone was identified as a potential confounder. The emergency scenes were correctly rated in 64 of the 75 runs (85.3%); 10 of the 11 FP-rated scenes occurred in male subjects. Conclusions: The MD allowed for identifying motions of test subjects with high sensitivity (96%) and acceptable specificity (75%). Accuracy might increase further if activities are recorded continuously under real-world conditions.
Adrenocortical carcinoma (ACC) represents a rare tumor entity with limited treatment options and usually rapid tumor progression in case of metastatic disease. As further treatment options are needed and ACC metastases are sensitive to external beam radiation, novel theranostic approaches could complement established therapeutic concepts. Recent developments focus on targeting adrenal cortex-specific enzymes like the theranostic twin [\(^{123/131}\)I]IMAZA that shows a good image quality and a promising therapeutic effect in selected patients. But other established molecular targets in nuclear medicine such as the C-X-C motif chemokine receptor 4 (CXCR4) could possibly enhance the therapeutic regimen as well in a subgroup of patients. The aims of this review are to give an overview of innovative radiopharmaceuticals for the treatment of ACC and to present the different molecular targets, as well as to show future perspectives for further developments since a radiopharmaceutical with a broad application range is still warranted.
Serum liquid chromatography–tandem mass spectrometry (LC–MS/MS) steroid profiling is used for the diagnosis of adrenocortical carcinoma (ACC). Guidelines recommend endocrine work-up in addition to radiological imaging for follow-up in ACC, but data on this topic are scarce. Patients were included in this retrospective study if pre-therapeutic hormone values, regular tumour evaluation by imaging, steroid measurements by LC–MS/MS, and details on therapies were available. The utility of steroid profiles in detecting recurrence or disease progression was assessed, whereby “endocrine progress” was defined by an elevation of at least 3 of 13 analysed hormones. Cohort A included 47 patients after R0 resection, of whom 15 experienced recurrence and 32 did not. In cohort B, 52 patients with advanced disease (including 7 patients of cohort A with recurrence) could be evaluated on 74 visits when progressive disease was documented. In 20 of 89 cases with documented disease progression, “endocrine progress” was detectable prior to radiological progress. In these cases, recurrence/progression was detected at a median of 32 days earlier by steroid measurement than by imaging, with 11-deoxycortisol and testosterone being the most sensitive markers. Notably, these patients had significantly larger tumour burden. In conclusion, steroid profiling by LC–MS/MS is of value in detecting recurrent/progressive disease in ACC.
Safety and tolerability of SGLT2 inhibitors in cardiac amyloidosis — a clinical feasibility study
(2024)
Sodium-glucose transport protein 2 inhibitors (SGLT2i) slow the progression of renal dysfunction and improve the prognosis of patients with heart failure. Amyloidosis constitutes an important subgroup for which evidence is lacking. Amyloidotic fibrils originating from misfolded transthyretin and light chains are the causal agents in ATTR and AL amyloidosis. In these most frequent subtypes, cardiac involvement is the most common organ manifestation. Because cardiac and renal function frequently deteriorate over time, even under best available treatment, SGLT2i emerge as a promising treatment option due to their reno- and cardioprotective properties. We retrospectively analyzed patients with cardiac amyloidosis, who received either dapagliflozin or empagliflozin. Out of 79 patients, 5.1% had urinary tract infections; 2 stopped SGLT2i therapy; and 2.5% died unrelated to the intake of SGLT2i. No genital mycotic infections were observed. As expected, a slight drop in the glomerular filtration rate was noted, while the NYHA functional status, cardiac and hepatic function, as well as the 6 min walk distance remained stable over time. These data provide a rationale for the use of SGLT2i in patients with amyloidosis and concomitant cardiac or renal dysfunction. Prospective randomized data are desired to confirm safety and to prove efficacy in this increasingly important group of patients.
Objectives
The spectrum of giant cell arteritis (GCA) and polymyalgia rheumatica (PMR) represents highly inflammatory rheumatic diseases. Patients mostly report severe physical impairment. Possible consequences for mental health have been scarcely studied. The aim of this study was to investigate psychological well-being in the context of GCA and PMR.
Methods
Cross-sectional study with N = 100 patients with GCA and/or PMR (GCA-PMR). Patient-reported outcomes (PROs) were measured using the Short Form 36 Version 2 (SF-36v2) and visual analog scale (VAS) assessment. Moreover, the Patient Health Questionnaire 9 (PHQ-9) was used in 35 of 100 patients to detect depression. To compare PROs with physician assessment, VAS was also rated from physician perspective. To assess a possible association with inflammation itself, serological parameters of inflammation (C-reactive protein [CRP], erythrocyte sedimentation rate [ESR]) were included.
Results
In all scales of the SF-36v2 except General Health (GH) and in the physical and mental sum score (PCS, MCS), a significant impairment compared to the German reference collective was evident (MCS: d = 0.533, p < 0.001). In the PHQ-9 categorization, 14 of the 35 (40%) showed evidence of major depression disorder. VAS Patient correlated significantly with PHQ-9 and SF-36 in all categories, while VAS Physician showed only correlations to physical categories and not in the mental dimensions. Regarding inflammatory parameters, linear regression showed CRP to be a complementary significant positive predictor of mental health subscale score, independent of pain.
Conclusion
PRO show a relevant impairment of mental health up to symptoms of major depression disorder. The degree of depressive symptoms is also distinctly associated with the serological inflammatory marker CRP.
Purpose
Over the course of COVID-19 pandemic, evidence has accumulated that SARS-CoV-2 infections may affect multiple organs and have serious clinical sequelae, but on-site clinical examinations with non-hospitalized samples are rare. We, therefore, aimed to systematically assess the long-term health status of samples of hospitalized and non-hospitalized SARS-CoV-2 infected individuals from three regions in Germany.
Methods
The present paper describes the COVIDOM-study within the population-based cohort platform (POP) which has been established under the auspices of the NAPKON infrastructure (German National Pandemic Cohort Network) of the national Network University Medicine (NUM). Comprehensive health assessments among SARS-CoV-2 infected individuals are conducted at least 6 months after the acute infection at the study sites Kiel, Würzburg and Berlin. Potential participants were identified and contacted via the local public health authorities, irrespective of the severity of the initial infection. A harmonized examination protocol has been implemented, consisting of detailed assessments of medical history, physical examinations, and the collection of multiple biosamples (e.g., serum, plasma, saliva, urine) for future analyses. In addition, patient-reported perception of the impact of local pandemic-related measures and infection on quality-of-life are obtained.
Results
As of July 2021, in total 6813 individuals infected in 2020 have been invited into the COVIDOM-study. Of these, about 36% wished to participate and 1295 have already been examined at least once.
Conclusion
NAPKON-POP COVIDOM-study complements other Long COVID studies assessing the long-term consequences of an infection with SARS-CoV-2 by providing detailed health data of population-based samples, including individuals with various degrees of disease severity.
Trial registration
Registered at the German registry for clinical studies (DRKS00023742).
Ziel dieser Studie war es, zu eruieren, ob die DSE zur Unterscheidung einer TS- von einer PSAS beitragen kann. Ebenfalls untersuchten wir, ob es bestimmte echokardiographische Prädiktoren für eine TS- und eine PSAS gibt und ob die LVEF bei Patienten mit einer LGAS eine entscheidende Rolle spielt. Methoden: Es wurde bei 130 Patienten mit einer asymptomatischen AS im Uniklinikum Würzburg zwischen Januar 2011 und Dezember 2016 sowohl eine TTE als auch eine DSE durchgeführt. Mittels TTE wurden verschiedene echokardiographische Daten erhoben und falls die Patienten eine AVAi 0,6 cm2/m2 und eine PGmean < 40 mmHg aufwiesen, wurden sie in die Studie eingeschlossen. Sie wurden in zwei Gruppen aufgeteilt, je nachdem ob sie eine LGAS mit einer LVEF 50% oder < 50% aufwiesen. Bei allen Patienten wurde in der DSE die AVAproj berechnet und sie wurden daraufhin in zwei Untergruppen aufgeteilt, Patienten mit einer AVAproj 1 cm2 wurden der Gruppe mit einer hochgradigen LGAS (TS-LGAS) und Patienten mit einer AVAproj > 1cm2 der Gruppe mit einer pseudo-hochgradigen LGAS (PS-LGAS) zugeteilt. Alle Patientendaten wurden manuell ausgewertet. Das klinische Follow Up fand frühestens ein Jahr nach der DSE statt und bestand aus einem Telefoninterview oder einer klinischen Untersuchung. Ergebnisse: Die DSE ist zur Diagnose einer TS-LGAS bei Patienten mit einer erhaltenen LVEF von großem Nutzen. Die in der TTE gemessene AVA ist ein unabhängiger Prädiktor für eine TS-LGAS bei Patienten mit erhaltener und reduzierter LVEF. Eine verringerte MAPSE und eine reduzierte TDI-s´ sprechen bei Patienten mit erhaltener LVEF für eine TS-LGAS. Bei Patienten mit reduzierter LVEF weisen ein erhöhter sPAP und eine verringerte AV Geschwindigkeits Ratio auf eine TS-LGAS hin. Bei Zweifeln können weitere bildgebende Verfahren zur Diagnosefindung hinzugezogen werden.
Diese retrospektive Studie an der Universitätsklinik Würzburg diente der Beurteilung der longitudinalen Funktion in Bezug auf die Gesamtmortalität bei Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Die Gruppierung erfolgte anhand der jeweiligen Baseline LVEF. Eine weitere Unterteilung erfolgte in eine ischämische oder nicht-ischämische Genese der HF. Die Subgruppen wurden anhand der Baseline klinischen Charakteristika sowie der echokardiographischen Parameter verglichen. Hier ließ sich ein relativ ähnliches Patientenklientel mit vergleichbarem Alter, Geschlecht, BMI sowie kardialen Risikofaktoren zeigen. Signifikante Unterschiede ergab der Vergleich des NYHA-Stadiums, der Nierenfunktion sowie des Auftretens von Myokardinfarkten.
Die Veränderung der LVEF über die Zeit hat einen zentralen Stellenwert zur Evaluation des Outcomes von Patienten mit HFmrEF und HFrEF. Eine Verbesserung der LVEF fand sich signifikant häufiger bei HFrEF Patienten als bei HFmrEF Patienten, welche über die Zeit signifikant häufiger eine stabile LVEF aufwiesen.
Außerdem war nach Auswertung der Überlebenskurven nach Kaplan-Meier in HFmrEF Patienten eine verbesserte oder unveränderte LVEF über die Zeit mit einem besseren Überleben verbunden, vor allem bei Patienten mit ischämischer Ätiologie. In der HFrEF Gruppe konnte gezeigt werden, dass sowohl Patienten mit ischämischer als auch mit nicht-ischämischer Ätiologie bei Vorliegen einer verbesserten oder unveränderten LVEF über die Zeit ein besseres Outcome aufwiesen.
Eine erniedrigte MAPSE bedeutete vor allem bei HFmrEF Patienten mit nicht-ischämischer Ätiologie ein schlechteres Outcome.
Die Ergebnisse dienten unter anderem der weiteren Charakterisierung der HFmrEF und HFrEF Gruppe sowie der Identifikation von Faktoren zur Beurteilung der Veränderung der LVEF über die Zeit und der Prognose des Langzeitüberlebens beider Gruppen. Ziel für die Zukunft sollte sein, auch für HFmrEF Patienten evidenzbasierte Herzinsuffizienz Therapien zu etablieren.
Hintergrund: Die therapeutischen Optionen für das gering differenzierte (PDTC) und anaplastische (ATC) Schilddrüsenkarzinom sind limitiert, weshalb diese Erkrankungen überwiegend mit einer schlechten Prognose einhergehen. Lenvatinib (LEN) ist ein Multityrosinkinase-Inhibitor, der unter anderem die Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) 1-4 inhibiert und zur Therapie des fortgeschrittenen radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinoms zugelassen ist. Es zeigt sich nur ein geringes Ansprechen auf die Monotherapie bei ATCs, wobei neuere Studien eine therapeutische Überlegenheit der Kombination aus LEN und dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (PEM) beschreiben.
Material und Methoden: Die Expression von PD-L1 wurde in ATC (n=93)- und PDTC (n=47)-Primärtumorgewebe von 1997-2019 aus fünf deutschen (Universitäts-)Kliniken mittels Immunhistochemie analysiert und mit dem Tumor Proportion Score (TPS) quantifiziert. Der Nachweis von FGFR1-4-mRNA wurde bei 31 ATC- und 14 PDTC-Gewebeproben mittels RNAscope In-situ-Hybridisierung quantifiziert. Als Kontrollgruppe wurde normales Schilddrüsengewebe (NT) und Gewebe von papillären Schilddrüsenkarzinomen (PTC) verwendet. Der primäre Endpunkt war das krankheitsspezifische Überleben (DSS).
Ergebnisse: Eine PD-L1-Expression mit einem TPS ≥50% konnte in 42% der ATC- und in 26% der PDTC-Proben nachgewiesen werden. Die mediane PD-L1-Expression war in ATC-(TPS 30%) signifikant höher im Vergleich zu PDTC-Proben (5%; p<0,01) und NT (0%; p<0,001). 53% der PDTC-Proben zeigten eine PD-L1-Expression ≤5%. Die Expression von FGFR-mRNA war in allen Proben sehr gering, wobei die kombinierte FGFR1-4-Expression in PDTC- und ATC-Gewebe im Vergleich zu normalem Schilddrüsengewebe signifikant höher war (jeweils p<0,001). Es ergab sich keine Assoziation zwischen der PD-L1- und FGFR1-4-Expression mit dem krankheitsspezifischen Überleben.
Schlussfolgerung: Eine hohe PD-L1-Expression in einem großen Anteil der ATCs und einem Viertel der PDTCs, könnte auf eine Rationale zur Therapieentscheidung für Immuncheckpoint-Inhibioren hinweisen. Die FGFR-Expression war in allen Schilddrüsenkarzinomen sehr gering. Der klinisch beobachtete Synergismus von PEM und LEN könnte durch immunmodulatorische Effekte hervorgerufen werden.
Background
Adrenal incidentalomas with cortisol autonomy are associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. Specific data on the clinical and biochemical course of affected patients are lacking.
Methods
Retrospective study from a tertiary referral centre in Germany. After exclusion of overt hormone excess, malignancy and glucocorticoid medication, patients with adrenal incidentalomas were stratified according to serum cortisol after 1 mg dexamethasone: autonomous cortisol secretion (ACS), >5.0; possible ACS (PACS), 1.9-5.0; non-functioning adenomas (NFA), ≤1.8 µg/dl.
Results
A total of 260 patients were enrolled (147 women (56.5%), median follow-up 8.8 (2.0-20.8) years). At initial diagnosis, median age was 59.5 (20-82) years, and median tumour size was 27 (10-116) mm. Bilateral tumours were more prevalent in ACS (30.0%) and PACS (21.9%) than in NFA (8.1%). Over time, 40/124 (32.3%) patients had a shift of their hormonal secretion pattern (NFA to PACS/ACS, n=15/53; PACS to ACS, n=6/47; ACS to PACS, n=11/24; PACS to NFA, n=8/47). However, none of the patients developed overt Cushing’s syndrome. Sixty-one patients underwent adrenalectomy (NFA, 17.9%; PACS, 24.0%; ACS, 39.0%). When non-operated patients with NFA were compared to PACS and ACS at last follow-up, arterial hypertension (65.3% vs. 81.9% and 92.0%; p<0.05), diabetes (23.8% vs. 35.6% and 40.0%; p<0.01), and thromboembolic events (PACS: HR 3.43, 95%-CI 0.89-13.29; ACS: HR 5.96, 95%-CI 1.33-26.63; p<0.05) were significantly less frequent, along with a trend towards a higher rate of cardiovascular events in case of cortisol autonomy (PACS: HR 2.23, 95%-CI 0.94-5.32; ACS: HR 2.60, 95%-CI 0.87-7.79; p=0.1). Twenty-five (12.6%) of the non-operated patients died, with higher overall mortality in PACS (HR 2.6, 95%-CI 1.0-4.7; p=0.083) and ACS (HR 4.7, 95%-CI 1.6-13.3; p<0.005) compared to NFA. In operated patients, prevalence of arterial hypertension decreased significantly (77.0% at diagnosis to 61.7% at last follow-up; p<0.05). The prevalence of cardiovascular events and mortality did not differ significantly between operated and non-operated patients, whereas thromboembolic events were significantly less frequent in the surgical treatment group.
Conclusion
Our study confirms relevant cardiovascular morbidity in patients with adrenal incidentalomas (especially those with cortisol autonomy). These patients should therefore be monitored carefully, including adequate treatment of typical cardiovascular risk factors. Adrenalectomy was associated with a significantly decreased prevalence of hypertension. However, more than 30% of patients required reclassification according to repeated dexamethasone suppression tests. Thus, cortisol autonomy should ideally be confirmed before making any relevant treatment decision (e.g. adrenalectomy).
Ultra-high field cardiac MRI in large animals and humans for translational cardiovascular research
(2023)
A key step in translational cardiovascular research is the use of large animal models to better understand normal and abnormal physiology, to test drugs or interventions, or to perform studies which would be considered unethical in human subjects. Ultrahigh field magnetic resonance imaging (UHF-MRI) at 7 T field strength is becoming increasingly available for imaging of the heart and, when compared to clinically established field strengths, promises better image quality and image information content, more precise functional analysis, potentially new image contrasts, and as all in-vivo imaging techniques, a reduction of the number of animals per study because of the possibility to scan every animal repeatedly. We present here a solution to the dual use problem of whole-body UHF-MRI systems, which are typically installed in clinical environments, to both UHF-MRI in large animals and humans. Moreover, we provide evidence that in such a research infrastructure UHF-MRI, and ideally combined with a standard small-bore UHF-MRI system, can contribute to a variety of spatial scales in translational cardiovascular research: from cardiac organoids, Zebra fish and rodent hearts to large animal models such as pigs and humans. We present pilot data from serial CINE, late gadolinium enhancement, and susceptibility weighted UHF-MRI in a myocardial infarction model over eight weeks. In 14 pigs which were delivered from a breeding facility in a national SARS-CoV-2 hotspot, we found no infection in the incoming pigs. Human scanning using CINE and phase contrast flow measurements provided good image quality of the left and right ventricle. Agreement of functional analysis between CINE and phase contrast MRI was excellent. MRI in arrested hearts or excised vascular tissue for MRI-based histologic imaging, structural imaging of myofiber and vascular smooth muscle cell architecture using high-resolution diffusion tensor imaging, and UHF-MRI for monitoring free radicals as a surrogate for MRI of reactive oxygen species in studies of oxidative stress are demonstrated. We conclude that UHF-MRI has the potential to become an important precision imaging modality in translational cardiovascular research.
Purpose: This study analyses a large number of cancer patients with CIEDs for device malfunction and premature battery depletion by device interrogation after each radiotherapy fraction and compares different guidelines in regard to patient safety. Methods: From 2007 to 2022, a cohort of 255 patients was analyzed for CIED malfunctions via immediate device interrogation after every RT fraction. Results: Out of 324 series of radiotherapy treatments, with a total number of 5742 CIED interrogations, nine device malfunctions (2.8%) occurred. Switching into back-up/safety mode and software errors occurred four times each. Once, automatic read-out could not be performed. The median prescribed cumulative dose at planning target volume (PTV) associated with CIED malfunction was 45.0 Gy (IQR 36.0–64.0 Gy), with a median dose per fraction of 2.31 Gy (IQR 2.0–3.0 Gy). The median maximum dose at the CIED at time of malfunction was 0.3 Gy (IQR 0.0–1.3 Gy). No correlation between CIED malfunction and maximum photon energy (p = 0.07), maximum dose at the CIED (p = 0.59) nor treatment localization (p = 0.41) could be detected. After excluding the nine malfunctions, premature battery depletion was only observed three times (1.2%). Depending on the national guidelines, 1–9 CIED malfunctions in this study would have been detected on the day of occurrence and in none of the cases would patient safety have been compromised. Conclusion: Radiation-induced malfunctions of CIEDs and premature battery depletion are rare. If recommendations of national safety guidelines are followed, only a portion of the malfunctions would be detected directly after occurrence. Nevertheless, patient safety would not be compromised.
Air pollution is associated with morbidity and mortality worldwide. We investigated the impact of improved air quality during the economic lockdown during the SARS-Cov2 pandemic on emergency room (ER) admissions in Germany. Weekly aggregated clinical data from 33 hospitals were collected in 2019 and 2020. Hourly concentrations of nitrogen and sulfur dioxide (NO2, SO2), carbon and nitrogen monoxide (CO, NO), ozone (O3) and particulate matter (PM10, PM2.5) measured by ground stations and meteorological data (ERA5) were selected from a 30 km radius around the corresponding ED. Mobility was assessed using aggregated cell phone data. A linear stepwise multiple regression model was used to predict ER admissions. The average weekly emergency numbers vary from 200 to over 1600 cases (total n = 2,216,217). The mean maximum decrease in caseload was 5 standard deviations. With the enforcement of the shutdown in March, the mobility index dropped by almost 40%. Of all air pollutants, NO2 has the strongest correlation with ER visits when averaged across all departments. Using a linear stepwise multiple regression model, 63% of the variation in ER visits is explained by the mobility index, but still 6% of the variation is explained by air quality and climate change.
Psychosocial factors affect mental health and health-related quality of life (HRQL) in a complex manner, yet gender differences in these interactions remain poorly understood. We investigated whether psychosocial factors such as social support and personal and work-related concerns impact mental health and HRQL differentially in women and men during the first year of the COVID-19 pandemic. Between June and October 2020, the first part of a COVID-19-specific program was conducted within the “Characteristics and Course of Heart Failure Stages A-B and Determinants of Progression (STAAB)” cohort study, a representative age- and gender-stratified sample of the general population of Würzburg, Germany. Using psychometric networks, we first established the complex relations between personal social support, personal and work-related concerns, and their interactions with anxiety, depression, and HRQL. Second, we tested for gender differences by comparing expected influence, edge weight differences, and stability of the networks. The network comparison revealed a significant difference in the overall network structure. The male (N = 1370) but not the female network (N = 1520) showed a positive link between work-related concern and anxiety. In both networks, anxiety was the most central variable. These findings provide further evidence that the complex interplay of psychosocial factors with mental health and HRQL decisively depends on gender. Our results are relevant for the development of gender-specific interventions to increase resilience in times of pandemic crisis.
Long-term sequelae in hospitalized Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) patients may result in limited quality of life. The current study aimed to determine health-related quality of life (HRQoL) after COVID-19 hospitalization in non-intensive care unit (ICU) and ICU patients. This is a single-center study at the University Hospital of Wuerzburg, Germany. Patients eligible were hospitalized with COVID-19 between March 2020 and December 2020. Patients were interviewed 3 and 12 months after hospital discharge. Questionnaires included the European Quality of Life 5 Dimensions 5 Level (EQ-5D-5L), patient health questionnaire-9 (PHQ-9), the generalized anxiety disorder 7 scale (GAD-7), FACIT fatigue scale, perceived stress scale (PSS-10) and posttraumatic symptom scale 10 (PTSS-10). 85 patients were included in the study. The EQ5D-5L-Index significantly differed between non-ICU (0.78 ± 0.33 and 0.84 ± 0.23) and ICU (0.71 ± 0.27; 0.74 ± 0.2) patients after 3- and 12-months. Of non-ICU 87% and 80% of ICU survivors lived at home without support after 12 months. One-third of ICU and half of the non-ICU patients returned to work. A higher percentage of ICU patients was limited in their activities of daily living compared to non-ICU patients. Depression and fatigue were present in one fifth of the ICU patients. Stress levels remained high with only 24% of non-ICU and 3% of ICU patients (p = 0.0186) having low perceived stress. Posttraumatic symptoms were present in 5% of non-ICU and 10% of ICU patients. HRQoL is limited in COVID-19 ICU patients 3- and 12-months post COVID-19 hospitalization, with significantly less improvement at 12-months compared to non-ICU patients. Mental disorders were common highlighting the complexity of post-COVID-19 symptoms as well as the necessity to educate patients and primary care providers about monitoring mental well-being post COVID-19.
Highlights
• Loss of DNAJC19's DnaJ domain disrupts cardiac mitochondrial structure, leading to abnormal cristae formation in iPSC-CMs.
• Impaired mitochondrial structures lead to an increased mitochondrial respiration, ROS and an elevated membrane potential.
• Mutant iPSC-CMs show sarcomere dysfunction and a trend to more arrhythmias, resembling DCMA-associated cardiomyopathy.
Background
Dilated cardiomyopathy with ataxia (DCMA) is an autosomal recessive disorder arising from truncating mutations in DNAJC19, which encodes an inner mitochondrial membrane protein. Clinical features include an early onset, often life-threatening, cardiomyopathy associated with other metabolic features. Here, we aim to understand the metabolic and pathophysiological mechanisms of mutant DNAJC19 for the development of cardiomyopathy.
Methods
We generated induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) of two affected siblings with DCMA and a gene-edited truncation variant (tv) of DNAJC19 which all lack the conserved DnaJ interaction domain. The mutant iPSC-CMs and their respective control cells were subjected to various analyses, including assessments of morphology, metabolic function, and physiological consequences such as Ca\(^{2+}\) kinetics, contractility, and arrhythmic potential. Validation of respiration analysis was done in a gene-edited HeLa cell line (DNAJC19tv\(_{HeLa}\)).
Results
Structural analyses revealed mitochondrial fragmentation and abnormal cristae formation associated with an overall reduced mitochondrial protein expression in mutant iPSC-CMs. Morphological alterations were associated with higher oxygen consumption rates (OCRs) in all three mutant iPSC-CMs, indicating higher electron transport chain activity to meet cellular ATP demands. Additionally, increased extracellular acidification rates suggested an increase in overall metabolic flux, while radioactive tracer uptake studies revealed decreased fatty acid uptake and utilization of glucose. Mutant iPSC-CMs also showed increased reactive oxygen species (ROS) and an elevated mitochondrial membrane potential. Increased mitochondrial respiration with pyruvate and malate as substrates was observed in mutant DNAJC19tv HeLa cells in addition to an upregulation of respiratory chain complexes, while cellular ATP-levels remain the same. Moreover, mitochondrial alterations were associated with increased beating frequencies, elevated diastolic Ca\(^{2+}\) concentrations, reduced sarcomere shortening and an increased beat-to-beat rate variability in mutant cell lines in response to β-adrenergic stimulation.
Conclusions
Loss of the DnaJ domain disturbs cardiac mitochondrial structure with abnormal cristae formation and leads to mitochondrial dysfunction, suggesting that DNAJC19 plays an essential role in mitochondrial morphogenesis and biogenesis. Moreover, increased mitochondrial respiration, altered substrate utilization, increased ROS production and abnormal Ca\(^{2+}\) kinetics provide insights into the pathogenesis of DCMA-related cardiomyopathy.
Background
Guideline-directed medical therapy (GDMT) is the cornerstone in the treatment of patients with heart failure and reduced ejection fraction (HFrEF) and novel substances such as sacubitril/valsartan (S/V) and sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors (SGLT2i) have demonstrated marked clinical benefits. We investigated their implementation into real-world HF care in Germany before, during, and after the COVID-19 pandemic period.
Methods
The IQVIA LRx data set is based on ∼80% of 73 million people covered by the German statutory health insurance. Prescriptions of S/V were used as a proxy for HFrEF. Time trends were analysed between Q1/2016 and Q2/2023 for prescriptions for S/V alone and in combination therapy with SGLT2i.
Findings
The number of patients treated with S/V increased from 5260 in Q1/2016 to 351,262 in Q2/2023. The share of patients with combination therapy grew from 0.6% (29 of 5260) to 14.2% (31,128 of 219,762) in Q2/2021, and then showed a steep surge up to 54.8% (192,429 of 351,262) in Q2/2023, coinciding with the release of the European Society of Cardiology (ESC) guidelines for HF in Q3/2021. Women and patients aged >80 years were treated less often with combined therapy than men and younger patients. With the start of the COVID-19 pandemic, the number of patients with new S/V prescriptions dropped by 17.5% within one quarter, i.e., from 26,855 in Q1/2020 to 22,145 in Q2/2020, and returned to pre-pandemic levels only in Q1/2021.
Interpretation
The COVID-19 pandemic was associated with a 12-month deceleration of S/V uptake in Germany. Following the release of the ESC HF guidelines, the combined prescription of S/V and SGLT2i was readily adopted. Further efforts are needed to fully implement GDMT and strengthen the resilience of healthcare systems during public health crises.
Die Aortenklappenstenose stellt eine der häufigsten Herzklappenerkrankungen der westlichen Welt mit steigender Inzidenz dar. Mithilfe der kathetergestützten Aortenklappenimplantation (TAVI) ist es heutzutage möglich, auch chirurgisch inoperable PatientInnen mit einer Klappenprothese zielgerichtet zu behandeln. Ziel dieser Arbeit war es, klinische und echokardiografische Prädiktoren der Gesamtmortalität sowie des Kurz- (30 Tage) und Langzeitüberlebens (12 Monate) nach TAVI zu ermitteln.
Es wurden zahlreiche klinische und echokardiografische Parameter bei 618 PatientInnen, die zwischen Juli 2009 und Oktober 2018 eine TAVI erhielten, untersucht. Anschließend erfolgte ein Follow-up mittels Telefoninterview oder hausärztlicher Auskunft. Es folgten statistische Analysen zur Ermittlung signifikanter Unterschiede zwischen verstorbenen und lebenden PatientInnen. Abschließend wurden mögliche Prädiktoren der Mortalität mithilfe multivariabler Cox Regressionmodelle identifiziert.
In den Analysen ergaben sich zahlreiche signifikante Unterschiede zwischen Lebenden und Verstorbenen. Klinische Prädiktoren, die ein höheres Risiko der Gesamt- sowie Langzeitmortalität anzeigen, sind der Zugangsweg (transapikal), pAVK, Vorhofflimmern, erhöhte CRP-Level sowie eine Amiodaroneinnahme. Letztere erwies sich als der einzige Prädiktor der Kurzzeitmortalität. Als echokardiografische Prädiktoren (nach Adjustierung bezüglich klinischer Parameter) der Gesamtmortalität präsentieren sich eine erniedrigte TAPSE (≤14mm), erniedrigte septale MAPSE (≤6mm) sowie erhöhtes septales E/e‘ (≥28). Dieses ist auch ein Prädiktor des Lang- und Kurzzeitüberlebens. Zusätzlich zeigt ein sPAP-Anstieg pro 5mmHg eine erhöhte Kurzzeitsterblichkeit an.
Für die Mortalität nach einem TAVI-Eingriff sind neben kardiovaskulären Komorbiditäten auch echokardiografisch messbare kardiale Faktoren entscheidend, insbesondere eine systolische Dysfunktion (erniedrigte TAPSE und MAPSE), diastolische Dysfunktion (erhöhter Füllungsdruckindex E/e‘) sowie erhöhte pulmonalarterielle Drücke (sPAP). Wenn PatientInnen schon vor dem Eingriff diese pathologischen Werte zeigen, sind sie als einem „Hochrisikokollektiv“ zugehörig aufzufassen, was in der Aufklärung wie auch Vor- und in der Nachsorge solcher PatientInnen zukünftig Berücksichtigung finden sollte.
Der kathetergestützte Aortenklappenersatz nimmt auch bei Patienten mit niedrigem OP-Risiko einen zunehmend größeren Stellenwert zur Behandlung der hochgradigen Aortenklappenstenose ein.45 Umso wichtiger ist es, die einzelnen Schritte der Intervention zu optimieren. In einigen Arbeiten wurde bereits die Vordilatation als obsolet bezeichnet, da sie lediglich die OP-Zeit verlängere und Komplikationen wie Schlaganfälle und AV-Blockierungen begünstige.22,52,53,57,59 Ziel dieser Studie war es, die Vor- und Nachteile der Vordilatation zu untersuchen. Hierzu wurden 625 Patienten, die im Zeitraum von 2016-2020 eine TAVI am UKW erhielten, retrospektiv analysiert (323 mit, 302 ohne Vordilatation). Es wurden demographische sowie prä-, peri- und post-interventionelle Daten analysiert. Statistisch signifikante Unterschiede wurden bei den Schlaganfällen beobachtet (p=0,01), die mit 2,2% lediglich bei Patienten mit Vordilatation auftraten, sodass bei einem hohen Schlaganfallrisiko hierauf verzichtet werden sollte. Zusätzlich war in der Gruppe mit Vordilatation die passagere Schrittmacherabhängigkeit signifikant häufiger (p=0,01). Alle anderen Komplikationen waren nicht signifikant. In beiden Gruppen zeigte sich zu >95% ein Device-Success, sodass der Verzicht auf eine Prädilatation nicht mit einem schlechteren Outcome assoziiert und somit sicher ist.53,57,58,59,61
Die Auswertung der TTE-Daten zeigte, dass eine Prädilatation durchgeführt wurde, wenn die Klappe signifikant höhergradig stenosiert war (Pmean 50,17 vs. 46,79mmHG). Ferner wurde bei leichtgradigen Aortenklappeninsuffizienzen signifikant häufiger auf eine Vordilatation verzichtet (p=0,04). Eine Vordilatation kann also bei komplexeren anatomischen Verhältnissen sinnvoll sein, um einen optimalen Klappensitz zu gewährleisten.52,53 Nach TAVI zeigte sich die LV-EF in der Gruppe mit Prädilatation signifikant höher (p=0,002). Höhergradige Aortenklappeninsuffizienzen scheinen nicht durch eine Vordilatation begünstigt zu sein, die AI°II wurde nur bei 4 Patienten ohne Vordilatation beobachtet. In den postinterventionellen EKG-Daten zeigten sich in der Gruppe ohne Vordilatation signifikant häufiger Linksschenkelblöcke sowie ein AVB °II, Typ II, was vermutlich durch die fehlende Vorbereitung der Klappe und den damit assoziierten ungünstigeren Prothesensitz zu erklären ist.53 Die Nachdilatation wurde nicht durch eine vorausgegangene Vordilatation beeinflusst. Bezüglich der implantierten Klappenarten wurde die S3 Ultra signifikant häufiger bei Patienten ohne Vordilatation eingesetzt. Die in vielen Arbeiten beschriebene kürzere OP-Dauer ließ sich in dieser Studie nicht bestätigen.52,53,56 Stattdessen war bei TAVIs ohne Vordilatation die Eingriffsdauer im Schnitt 4min länger (p=0,11). Es bestätigte sich, dass bei einer Prädilatation signifikant mehr Kontrastmittel verwendet wurde (p=0,001) und die Strahlenbelastung höher war. Dies ist insbesondere für Patienten mit einer Niereninsuffizienz von Bedeutung.42 Ob eine Vordilatation durchgeführt wird, sollte also individuell aufgrund der Begleiterkrankungen und Risikofaktoren entschieden werden.
A growing body of literature reports on the upregulation of C-X-C motif chemokine receptor 4 (CXCR4) in a variety of cancer entities, rendering this receptor as suitable target for molecular imaging and endoradiotherapy in a theranostic setting. For instance, the CXCR4-targeting positron emission tomography (PET) agent [\(^{68}\)Ga]PentixaFor has been proven useful for a comprehensive assessment of the current status quo of solid tumors, including adrenocortical carcinoma or small-cell lung cancer. In addition, [\(^{68}\)Ga]PentixaFor has also provided an excellent readout for hematological malignancies, such as multiple myeloma, marginal zone lymphoma, or mantle cell lymphoma. PET-based quantification of the CXCR4 capacities in vivo allows for selecting candidates that would be suitable for treatment using the theranostic equivalent [\(^{177}\)Lu]/[\(^{90}\)Y]PentixaTher. This CXCR4-directed theranostic concept has been used as a conditioning regimen prior to hematopoietic stem cell transplantation and to achieve sufficient anti-lymphoma/-tumor activity in particular for malignant tissues that are highly sensitive to radiation, such as the hematological system. Increasing the safety margin, pretherapeutic dosimetry is routinely performed to determine the optimal activity to enhance therapeutic efficacy and to reduce off-target adverse events. The present review will provide an overview of current applications for CXCR4-directed molecular imaging and will introduce the CXCR4-targeted theranostic concept for advanced hematological malignancies.
Background: Large Cell Neuroendocrine Carcinoma (LCNEC) is a rare subtype of lung cancer with poor clinical outcomes. Data on recurrence-free survival (RFS) in early and locally advanced pure LCNEC after complete resection (R0) are lacking. This study aims to evaluate clinical outcomes in this subgroup of patients and to identify potential prognostic markers. Methods: Retrospective multicenter study including patients with pure LCNEC stage I-III and R0 resection. Clinicopathological characteristics, RFS, and disease-specific survival (DSS) were evaluated. Univariate and multivariate analyses were performed. Results: 39 patients (M:F = 26:13), with a median age of 64 years (44–83), were included. Lobectomy (69.2%), bilobectomy (5.1%), pneumonectomy (18%), and wedge resection (7.7%) were performed mostly associated with lymphadenectomy. Adjuvant therapy included platinum-based chemotherapy and/or radiotherapy in 58.9% of cases. After a median follow-up of 44 (4–169) months, the median RFS was 39 months with 1-, 2- and 5-year RFS rates of 60.0%, 54.6%, and 44.9%, respectively. Median DSS was 72 months with a 1-, 2- and 5-year rate of 86.8, 75.9, and 57.4%, respectively. At multivariate analysis, age (cut-off 65 years old) and pN status were independent prognostic factors for both RFS (HR = 4.19, 95%CI = 1.46–12.07, p = 0.008 and HR = 13.56, 95%CI 2.45–74.89, p = 0.003, respectively) and DSS (HR = 9.30, 95%CI 2.23–38.83, p = 0.002 and HR = 11.88, 95%CI 2.28–61.84, p = 0.003, respectively). Conclusion: After R0 resection of LCNEC, half of the patients recurred mostly within the first two years of follow-up. Age and lymph node metastasis could help to stratify patients for adjuvant therapy.
Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist eine seltene Tumorerkrankung der Nebennierenrinde. Die Prognose ist im Allgemeinen ungünstig und vom Tumorstadium sowie von weiteren tumor- und patientenspezifischen Faktoren abhängig. Die chirurgische Komplettresektion stellt das bisher einzige kurative Behandlungsverfahren dar.
Dabei gibt es bisher für sonstige Lokaltherapien beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC kaum umfangreiche Daten, welche die entsprechende lokale Wirksamkeit belegen. Neben der Operation stellt die Strahlentherapie eine bisher effektive Therapieoption bei verschiedenen anderen Tumorerkrankungen hinsichtlich Tumorkontrolle, Verträglichkeit und Zugänglichkeit dar. Allerdings ist diese Option in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC als Lokaltherapie bislang nicht mit zufriedenstellenden Datensätzen umfänglich untersucht.
Ziel dieser Studie war es, anhand einer retrospektiven Datenanalyse aus dem European Network for the Study of Adrenal Tumours (ENSAT) den Stellenwert der Strahlentherapie als Lokaltherapie beim fortgeschrittenen bzw. rezidivierten ACC zu untersuchen. Es wurden insgesamt 132 Fälle hinsichtlich strahlentherapeutischer Dosis, Lokalkontrolle, progressionsfreiem Überleben, Gesamtüberleben, objektivem Ansprechen, Verträglichkeit und Risikofaktoren untersucht.
Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Anwendung einer hohen biologischen Effektivdosis mit einer verbesserten lokalen Tumorkontrolle einhergeht. Insgesamt zeigte sich eine gute Verträglichkeit der strahlentherapeutischen Behandlung. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass wahrscheinlich weitere Risikofaktoren mit Rezidiven dieser Tumorart einhergehen, allerdings weitere Untersuchungen (z.B. randomisierte prospektive Studien) erfordern. Letztendlich stellt diese Arbeit auch die angewandten Dosis- und Fraktionierungskonzepte der vergangenen Jahrzente bei der Behandlung des ACC dar.
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic multisystemic autosomal dominant disorder determining reduced life expectancy due to higher risk of developing benign and malignant tumors. Low levels of vitamin D and reduced bone mineral density (BMD) have been reported in young patients with NF1. However, correlation between vitamin D and NF1 phenotype needs to be elucidated. Aim of this study was to assess vitamin D levels and bone metabolism in NF1 patients, analyzing potential correlations with clinical phenotype. A cross-sectional study was carried out in a monocentric series of NF1 patients, evaluating genotype, clinical phenotype, BMD, biochemical evaluation with focus on serum 25OH-vitamin D, parathyroid hormone (PTH), calcium and phosphate levels. Correlations between clinical manifestations, neurofibromas, and vitamin D status have been studied in comparison with healthy controls. 31 NF1 adult patients were matched for sex, age and body mass index with 31 healthy controls. A significantly difference in vitamin D level emerged in NF1 patients compared to controls. Interestingly low vitamin D levels correlated with a more aggressive phenotype and with a bigger size of neurofibromas. These data underline that vitamin D deficiency/insufficiency may play a role in clinical severity of neurofibromas in patients with NF1, suggesting the need to check bone status and replace vitamin D in these patients.
Background
CXCR4-directed positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) has been used as a diagnostic tool in patients with solid tumors. We aimed to determine a potential correlation between tumor burden and radiotracer accumulation in normal organs.
Methods
Ninety patients with histologically proven solid cancers underwent CXCR4-targeted [\(^{68}\)Ga]Ga-PentixaFor PET/CT. Volumes of interest (VOIs) were placed in normal organs (heart, liver, spleen, bone marrow, and kidneys) and tumor lesions. Mean standardized uptake values (SUV\(_{mean}\)) for normal organs were determined. For CXCR4-positive tumor burden, maximum SUV (SUV\(_{max}\)), tumor volume (TV), and fractional tumor activity (FTA, defined as SUV\(_{mean}\) x TV), were calculated. We used a Spearman's rank correlation coefficient (ρ) to derive correlative indices between normal organ uptake and tumor burden.
Results
Median SUV\(_{mean}\) in unaffected organs was 5.2 for the spleen (range, 2.44 – 10.55), 3.27 for the kidneys (range, 1.52 – 17.4), followed by bone marrow (1.76, range, 0.84 – 3.98), heart (1.66, range, 0.88 – 2.89), and liver (1.28, range, 0.73 – 2.45). No significant correlation between SUV\(_{max}\) in tumor lesions (ρ ≤ 0.189, P ≥ 0.07), TV (ρ ≥ -0.204, P ≥ 0.06) or FTA (ρ ≥ -0.142, P ≥ 0.18) with the investigated organs was found.
Conclusions
In patients with solid tumors imaged with [\(^{68}\)Ga]Ga-PentixaFor PET/CT, no relevant tumor sink effect was noted. This observation may be of relevance for therapies with radioactive and non-radioactive CXCR4-directed drugs, as with increasing tumor burden, the dose to normal organs may remain unchanged.
Background
International guidelines emphasise the role of radiotherapy (RT) for the management of advanced adrenocortical carcinoma (ACC). However, the evidence for this recommendation is very low.
Methods
We retrospectively analysed all patients who received RT for advanced ACC in five European centres since 2000. Primary endpoint: time to progression of the treated lesion (tTTP). Secondary endpoints: best objective response, progression-free survival (PFS), overall survival (OS), adverse events, and the establishment of predictive factors by Cox analyses.
Results
In total, 132 tumoural lesions of 80 patients were treated with conventional RT (cRT) of 50–60 Gy (n = 20) or 20–49 Gy (n = 69), stereotactic body RT of 35–50 Gy (SBRT) (n = 36), or brachytherapy of 12–25 Gy (BT) (n = 7). Best objective lesional response was complete (n = 6), partial (n = 52), stable disease (n = 60), progressive disease (n = 14). Median tTTP was 7.6 months (1.0–148.6). In comparison to cRT\(_{20-49Gy}\), tTTP was significantly longer for cRT\(_{50-60Gy}\) (multivariate adjusted HR 0.10; 95% CI 0.03–0.33; p < 0.001) and SBRT (HR 0.31; 95% CI 0.12–0.80; p = 0.016), but not for BT (HR 0.66; 95% CI 0.22–1.99; p = 0.46). Toxicity was generally mild and moderate with three grade 3 events. No convincing predictive factors could be established.
Conclusions
This largest published study on RT in advanced ACC provides clear evidence that RT is effective in ACC.
FGF/FGFR signaling regulates embryogenesis, angiogenesis, tissue homeostasis and wound repair by modulating proliferation, differentiation, survival, migration and metabolism of target cells. Understandably, compelling evidence for deregulated FGF signaling in the development and progression of different types of tumors continue to emerge and FGFR inhibitors arise as potential targeted therapeutic agents, particularly in tumors harboring aberrant FGFR signaling. There is first evidence of a dual role of the FGF/FGFR system in both organogenesis and tumorigenesis, of which this review aims to provide an overview. FGF-1 and FGF-2 are expressed in the adrenal cortex and are the most powerful mitogens for adrenocortical cells. Physiologically, they are involved in development and maintenance of the adrenal gland and bind to a family of four tyrosine kinase receptors, among which FGFR1 and FGFR4 are the most strongly expressed in the adrenal cortex. The repeatedly proven overexpression of these two FGFRs also in adrenocortical cancer is thus likely a sign of their participation in proliferation and vascularization, though the exact downstream mechanisms are not yet elucidated. Thus, FGFRs potentially offer novel therapeutic targets also for adrenocortical carcinoma, a type of cancer resistant to conventional antimitotic agents.
Einleitung:
In dieser Arbeit wurde die Auswirkung der Fettgewebesurrogate Halsumfang (HU), Taillenumfang (TU) und Body Mass Index (BMI) auf die Prognose bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht.
Methoden:
Datengrundlage dieser Arbeit war die German Chronic Kidney Disease (GCKD) Beobachtungsstudie. Eingeschlossen wurden Erwachsene mit GFR 30-60 ml/min/1,73m² oder GFR > 60 ml/min/1,73m² mit offensichtlicher Proteinurie. Ausschlusskriterien waren: nicht-kaukasische Ethnie, Organtransplantation, Malignome und Herzinsuffizienz NYHA IV. Untersuchte kombinierte Endpunkte (EP) waren: 1) 4P-MACE (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod, pAVK-Ereignis) 2) Tod jeglicher Ursache 3) Nierenversagen (Dialyse, Transplantation). Es wurden Cox-Regressionen mit HU, TU, und BMI für jeden EP, adjustiert für Alter, Geschlecht, Nikotinkonsum, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, LDL-Cholesterin, GFR, Urin-Albumin/Kreatinin Ratio (UACR) und CRP berechnet. Interaktionsterme des jeweiligen Surrogats mit dem Geschlecht wurden eingeschlossen.
Ergebnisse:
Von den 4537 analysierten Studienteilnehmern, waren 59% Männer mit einem Durchschnittsalter von 60 (±12) Jahren, einer mittleren GFR von 50 (±18) ml/min/1,73m² und einem UACR-Median von 49 (10–374) mg/g. Der mittlere HU war 42,7 (±3,6) cm bei Männern und 37,2 (±3,7) cm bei Frauen, der mittlere TU 107,6 (±13,6) cm bei Männern und 97,0 (±16,3) cm bei Frauen und der mittlere BMI 29,7 (±5,9) kg/m². Die mittlere Beobachtungszeit betrug 6,5 Jahre. Der TU war signifikant mit Tod assoziiert, mit einer HR von 1,014 pro cm (95% KI 1,005–1,024). HU war signifikant mit Tod bei Frauen assoziiert, Interaktionsterm HR 1,080 pro cm (95% KI 1,009–1,155). Der BMI hatte keinen signifikanten Einfluss auf untersuchte EP.
Schlussfolgerung:
Bei Patienten mit mittel- bis schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion steigern ein erhöhter TU (bei beiden Geschlechtern), sowie bei Frauen ein erhöhter HU das Risiko für Tod jeglicher Ursache.
Adoptive immunotherapy using chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells is an effective treatment for hematological malignancies that are refractory to conventional chemotherapy. To address a wider variety of cancer entities, there is a need to identify and characterize additional target antigens for CAR-T cell therapy. The two members of the receptor tyrosine kinase-like orphan receptor family, ROR1 and ROR2, have been found to be overexpressed on cancer cells and to correlate with aggressive cancer phenotypes. Recently, ROR1-specific CAR-T cells have entered testing in phase I clinical trials, encouraging us to assess the suitability of ROR2 as a novel target for CAR-T cell therapy. To study the therapeutic potential of targeting ROR2 in solid and hematological malignancies, we selected two representative cancer entities with high unmet medical need: renal cell carcinoma and multiple myeloma.
Our data show that ROR2 is commonly expressed on primary samples and cell lines of clear cell renal cell carcinoma and multiple myeloma. To study the efficacy of ROR2-specific CAR T cell therapy, we designed two CAR constructs with 10-fold binding affinity differences for the same epitope of ROR2. We found both cell products to exhibit antigen-specific anti-tumor reactivity in vitro, including tumor cell lysis, secretion of the effector cytokines interleukin-2 (IL-2) and interferon-gamma (IFNγ), and T cell proliferation. In vivo studies revealed ROR2 specific CAR-T cells to confer durable responses, significant survival benefits and long-term persistence of CAR-expressing T cells. Overall, there was a trend towards more potent anti-tumor efficacy upon treatment with T cells that expressed the CAR with higher affinity for ROR2, both in vitro and in vivo.
We performed a preclinical safety and toxicology assessment comprising analyses of ROR2 expression in healthy human and murine tissues, cross-reactivity, and adoptive T cell transfer in immunodeficient mice. We found ROR2 expression to be conserved in mice, and low-level expression was detectable in the male and female reproductive system as well as parts of the gastrointestinal tract. CAR-T cells targeting human ROR2 were found to elicit similarly potent reactivity upon recognition of murine ROR2. In vivo analyses showed transient tissue-specific enrichment and activation of ROR2-specific CAR-T cells in organs with high blood circulation, such as lung, liver, or spleen, without evidence for clinical toxicity or tissue damage as determined by histological analyses.
Furthermore, we humanized the CAR binding domain of ROR2-specific CAR-T cells to mitigate the risk of adverse immune reactions and concomitant CAR-T cell rejection. Functional analyses confirmed that humanized CARs retained their specificity and functionality against ROR2-positive tumor cells in vitro.
In summary, we show that ROR2 is a prevalent target in RCC and MM, which can be addressed effectively with ROR2-specific CAR-T cells in preclinical models. Our preliminary toxicity studies suggest a favorable safety profile for ROR2-specific CAR-T cells. These findings support the potential to develop ROR2-specific CAR-T cells clinically to obtain cell products with broad utility.
Acute and chronic cardiac disorders predispose to alterations in cognitive performance, ranging from mild cognitive impairment to overt dementia. Although this association is well-established, the factors inducing and accelerating cognitive decline beyond ageing and the intricate causal pathways and multilateral interdependencies involved remain poorly understood. Dysregulated and persistent inflammatory processes have been implicated as potentially causal mediators of the adverse consequences on brain function in patients with cardiac disease. Recent advances in positron emission tomography disclosed an enhanced level of neuroinflammation of cortical and subcortical brain regions as an important correlate of altered cognition in these patients. In preclinical and clinical investigations, the thereby involved domains and cell types of the brain are gradually better characterized. Microglia, resident myeloid cells of the central nervous system, appear to be of particular importance, as they are extremely sensitive to even subtle pathological alterations affecting their complex interplay with neighboring astrocytes, oligodendrocytes, infiltrating myeloid cells, and lymphocytes. Here, we review the current evidence linking cognitive impairment and chronic neuroinflammation in patients with various selected cardiac disorders including the aspect of chronic neuroinflammation as a potentially druggable target.
Wie diese und auch weitere Studien gezeigt haben, ist die Prävalenz der PatientInnen mit einer LVEF zwischen 36-49% und einem begleitenden LSB nicht zu unterschätzen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zum einen, zu untersuchen, ob ein LSB einen signifikanten Einfluss auf die Mortalität und kardiovaskuläre Sterblichkeit bei sowohl HFmrEF- als auch HFrEF-PatientInnen hat und zum anderen, ob es einen Zusammenhang zwischen einem LSB und der Nierenfunktion gibt.
Methoden: Unsere retrospektive Studie untersuchte 2152 PatientInnen mit echokardiographisch bestätigter HI, die sich zwischen 2009 und 2017 in der Universitätsklinik Würzburg vorstellten. Das mittleres Alter betrug 69 Jahre (±13 Jahre) und 72,5% der HFmrEF-Gruppe und 75,7% der HFrEF-Gruppe waren männlich. Jeder Patient erhielt ein durchschnittliches Follow-Up-von 25 Monaten (13-39 Monate). Zunächst wurden beide Gruppen direkt bezüglich des Vorhandenseins eines LSB miteinander verglichen. Die mit in die Studie aufgenommenen PatientInnen wurden anschließend in zwei größere Gruppen eingeteilt. Dabei konnten 1011 PatientInnen der HFmrEF-Gruppe zugeteilt werden, 125 PatientInnen mit und 886 ohne LSB. In der HFrEF-Gruppe befanden sich 1141 PatientInnen, 281 mit und 860 ohne LSB. Die HFrEF-Gruppe wurde zudem erneut hinsichtlich der Nierenfunktion aufgeteilt. Von den 1141 HFrEF-PatientInnen wurden 648 in die Gruppe mit erhaltener Nierenfunktion aufgeteilt und 493 HFrEF-PatientInnen in die Gruppe mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Ergebnisse: In der HFmrEF-Subgruppe zeigten sich keine relevanten Auswirkungen durch das Vorhandensein oder Fehlen eines LSB auf die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität. Auch in der HFrEF-Gruppe hatte das Vorhandensein eines LSB keine signifikante Relevanz für die Gesamtmortalität (34,5% vs. 31,6%, p=0,165). Das Risiko an einem kardiovaskulären Ereignis zu versterben war allerdings für HFrEF-PatientInnen mit LSB deutlich höher als für PatientInnen ohne LSB (86,3% vs. 82,2%, p=0,041). Nach Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, KHK sowie Schlaganfall war der Einfluss eines LSB nicht mehr signifikant. Es zeigte sich jedoch, dass HFrEF-PatientInnen mit LSB und normaler Nierenfunktion eine mehr als zweifach erhöhte kardiovaskuläre Sterblichkeit haben (8,2% vs. 16,2%, p=0,002). Nach dieser Feststellung wurde gesondert auf weitere Komorbiditäten als mögliche Einflussfaktoren eingegangen. Unabhängig von dem Vorhandensein eines LSB hatten PatientInnen mit eingeschränkter Nierenfunktion eine deutlich erhöhte Mortalität verglichen mit PatientInnen ohne Nierendysfunktion. Hingegen beeinflusste ein LSB bei HFrEF-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion das Überleben deutlich. LSB-PatientInnen mit erhaltener Nierenfunktion verstarben häufiger an einem kardiovaskulären Ereignis als HFrEF-PatientInnen mit normaler Nierenfunktion ohne LSB (86,3% vs. 82,2%, p=0,041). Um diese Untersuchung weiter zu vertiefen, wurde die HFrEF-Gruppe anhand der EF erneut in drei Subgruppen eingeteilt. Hierbei konnte eindeutig festgestellt werden, dass PatientInnen mit LSB, erhaltener Nierenfunktion und einer BLEF ≤ 30% vor Adjustierung von Alter, Geschlecht, BMI, Schlaganfall und KHK signifikant häufiger kardiovaskulär verstarben als PatientInnen ohne LSB. Des Weiteren fiel besonders die Subgruppe mit einer BLEF zwischen 36 und 39% auf. Denn vor Adjustierung der kardiovaskulären Mortalität zeigte sich ein signifikant erhöhte Mortalitätsrate für PatientInnen mit LSB. Nach Adjustierung der Einflussfaktoren war der prozentuale Anteil immer noch erhöht, lediglich nicht mehr signifikant. Somit gibt diese Studie den Anreiz, weitere prospektive Studien mit einem größeren Stichprobenumfang durchzuführen, um diese Annahme zu bestätigen. Zudem sollte in weiteren Studien untersucht werden, ob speziell für HFrEF-PatientInnen mit LSB und einer EF zwischen 36 und 39% eine CRT einen positiven therapeutischen Effekt bringen könnte.
We assume that a specific health constraint, e.g., a certain aspect of bodily function or quality of life that is measured by a variable X, is absent (or irrelevant) in a healthy reference population (Ref0), and it is materially present and precisely measured in a diseased reference population (Ref1). We further assume that some amount of this constraint of interest is suspected to be present in a population under study (SP). In order to quantify this issue, we propose the introduction of an intuitive measure, the population comparison index (PCI), that relates the mean value of X in population SP to the mean values of X in populations Ref0 and Ref1. This measure is defined as PCI[X] = (mean[X|SP] − mean[X|Ref0])/(mean[X|Ref1] − mean[X|Ref0]) × 100[%], where mean[X|.] is the average value of X in the respective group of individuals. For interpretation, PCI[X] ≈ 0 indicates that the values of X in the population SP are similar to those in population Ref0, and hence, the impairment measured by X is not materially present in the individuals in population SP. On the other hand, PCI[X] ≈ 100 means that the individuals in SP exhibit values of X comparable to those occurring in Ref1, i.e., the constraint of interest is equally present in populations SP and Ref1. A value of 0 < PCI[X] < 100 indicates that a certain percentage of the constraint is present in SP, and it is more than in Ref0 but less than in Ref1. A value of PCI[X] > 100 means that population SP is even more affected by the constraint than population Ref1.
Usability of a mHealth solution using speech recognition for point-of-care diagnostic management
(2023)
The administrative burden for physicians in the hospital can affect the quality of patient care. The Service Center Medical Informatics (SMI) of the University Hospital Würzburg developed and implemented the smartphone-based mobile application (MA) ukw.mobile1 that uses speech recognition for the point-of-care ordering of radiological examinations. The aim of this study was to examine the usability of the MA workflow for the point-of-care ordering of radiological examinations. All physicians at the Department of Trauma and Plastic Surgery at the University Hospital Würzburg, Germany, were asked to participate in a survey including the short version of the User Experience Questionnaire (UEQ-S) and the Unified Theory of Acceptance and Use of Technology (UTAUT). For the analysis of the different domains of user experience (overall attractiveness, pragmatic quality and hedonic quality), we used a two-sided dependent sample t-test. For the determinants of the acceptance model, we employed regression analysis. Twenty-one of 30 physicians (mean age 34 ± 8 years, 62% male) completed the questionnaire. Compared to the conventional desktop application (DA) workflow, the new MA workflow showed superior overall attractiveness (mean difference 2.15 ± 1.33), pragmatic quality (mean difference 1.90 ± 1.16), and hedonic quality (mean difference 2.41 ± 1.62; all p < .001). The user acceptance measured by the UTAUT (mean 4.49 ± 0.41; min. 1, max. 5) was also high. Performance expectancy (beta = 0.57, p = .02) and effort expectancy (beta = 0.36, p = .04) were identified as predictors of acceptance, the full predictive model explained 65.4% of its variance. Point-of-care mHealth solutions using innovative technology such as speech-recognition seem to address the users’ needs and to offer higher usability in comparison to conventional technology. Implementation of user-centered mHealth innovations might therefore help to facilitate physicians’ daily work.
Background
The importance of chronic kidney disease (CKD) and anaemia has not been comprehensively studied in asymptomatic patients at risk for heart failure (HF) versus those with symptomatic HF. We analysed the prevalence, characteristics and prognostic impact of both conditions across American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) precursor and HF stages A–D.
Methods and results
2496 participants from three non-pharmacological German Competence Network HF studies were categorized by ACC/AHA stage; stage C patients were subdivided into C1 and C2 (corresponding to NYHA classes I/II and III, respectively). Overall, patient distribution was 8.1%/35.3%/32.9% and 23.7% in ACC/AHA stages A/B/C1 and C2/D, respectively. These subgroups were stratified by the absence ( – ) or presence ( +) of CKD (estimated glomerular filtration rate [eGFR] < 60 mL/min/1.73m2) and anaemia (haemoglobin in women/men < 12/ < 13 g/dL). The primary outcome was all-cause mortality at 5-year follow-up. Prevalence increased across stages A/B/C1 and C2/D (CKD: 22.3%/23.6%/31.6%/54.7%; anaemia: 3.0%/7.9%/21.7%/33.2%, respectively), with concordant decreases in median eGFR and haemoglobin (all p < 0.001). Across all stages, hazard ratios [95% confidence intervals] for all-cause mortality were 2.1 [1.8–2.6] for CKD + , 1.7 [1.4–2.0] for anaemia, and 3.6 [2.9–4.6] for CKD + /anaemia + (all p < 0.001). Population attributable fractions (PAFs) for 5-year mortality related to CKD and/or anaemia were similar across stages A/B, C1 and C2/D (up to 33.4%, 30.8% and 34.7%, respectively).
Conclusions
Prevalence and severity of CKD and anaemia increased across ACC/AHA stages. Both conditions were individually and additively associated with increased 5-year mortality risk, with similar PAFs in asymptomatic patients and those with symptomatic HF.
Purpose
A successful focused surgical approach in primary hyperparathyroidism (pHPT) relies on accurate preoperative localization of the parathyroid adenoma (PA). Most often, ultrasound is followed by [\(^{99m}\)Tc]-sestamibi scintigraphy, but the value of this approach is disputed. Here, we evaluated the diagnostic approach in patients with surgically treated pHPT in our center with the aim to further refine preoperative diagnostic procedures.
Methods
A single-center retrospective analysis of patients with pHPT from 01/2005 to 08/2021 was carried out followed by evaluation of the preoperative imaging modalities to localize PA. The localization of the PA had to be confirmed intraoperatively by the fresh frozen section and significant dropping of the intraoperative parathyroid hormone (PTH) levels.
Results
From 658 patients diagnosed with pHPT, 30 patients were excluded from the analysis because of surgery for recurrent or persistent disease. Median age of patients was 58.0 (13–93) years and 71% were female. Neck ultrasound was carried out in 91.7% and localized a PA in 76.6%. In 23.4% (135/576) of the patients, preoperative neck ultrasound did not detect a PA. In this group, [\(^{99m}\)Tc]-sestamibi correctly identified PA in only 25.4% of patients. In contrast, in the same cohort, the use of [\(^{11}\)C]-methionine or [\(^{11}\)C]-choline PET resulted in the correct identification of PA in 79.4% of patients (OR 13.23; 95% CI 5.24–33.56).
Conclusion
[\(^{11}\)C]-Methionine or [\(^{11}\)C]-choline PET/CT are superior second-line imaging methods to select patients for a focused surgical approach when previous ultrasound failed to identify PA.
Background
An intragastric balloon is used to cause weight loss in super-obese patients (BMI > 60 kg/m\(^2\)) prior to bariatric surgery. Whether weight loss from intragastric balloon influences that from bariatric surgery is poorly studied.
Methods
In this retrospective, single-center study, the effects of intragastric balloon in 26 patients (BMI 69.26 ± 6.81) on weight loss after bariatric surgery (primary endpoint), postoperative complications within 30 days, hospital readmission, operation time, and MTL30 (secondary endpoints) were evaluated. Fifty-two matched-pair patients without intragastric balloon prior to bariatric surgery were used as controls.
Results
Intragastric balloon resulted in a weight loss of 17.3 ± 14.1 kg (BMI 5.75 ± 4.66 kg/m\(^2\)) with a nadir after 5 months. Surgical and postoperative outcomes including complications were comparable between both groups. Total weight loss was similar in both groups (29.0% vs. 32.2%, p = 0.362). Direct postoperative weight loss was more pronounced in the control group compared to the gastric balloon group (29.16 ± 7.53% vs 23.78 ± 9.89% after 1 year, p < 0.05 and 32.13 ± 10.5% vs 22.21 ± 10.9% after 2 years, p < 0.05), who experienced an earlier nadir and started to regain weight during the follow-up.
Conclusion
A multi-stage therapeutic approach with gastric balloon prior to bariatric surgery in super-obese patients may be effective to facilitate safe surgery. However, with the gastric balloon, pre-treated patients experienced an attenuated postoperative weight loss with an earlier nadir and earlier body weight regain. This should be considered when choosing the appropriate therapeutic regime and managing patients’ expectations.
Background
Patients with coronary heart disease (CHD) with and without diabetes mellitus have an increased risk of recurrent events requiring multifactorial secondary prevention of cardiovascular risk factors. We compared prevalences of cardiovascular risk factors and its determinants including lifestyle, pharmacotherapy and diabetes mellitus among patients with chronic CHD examined within the fourth and fifth EUROASPIRE surveys (EA-IV, 2012–13; and EA-V, 2016–17) in Germany.
Methods
The EA initiative iteratively conducts European-wide multicenter surveys investigating the quality of secondary prevention in chronic CHD patients aged 18 to 79 years. The data collection in Germany was performed during a comprehensive baseline visit at study centers in Würzburg (EA-IV, EA-V), Halle (EA-V), and Tübingen (EA-V).
Results
384 EA-V participants (median age 69.0 years, 81.3% male) and 536 EA-IV participants (median age 68.7 years, 82.3% male) were examined. Comparing EA-IV and EA-V, no relevant differences in risk factor prevalence and lifestyle changes were observed with the exception of lower LDL cholesterol levels in EA-V. Prevalence of unrecognized diabetes was significantly lower in EA-V as compared to EA-IV (11.8% vs. 19.6%) while the proportion of prediabetes was similarly high in the remaining population (62.1% vs. 61.0%).
Conclusion
Between 2012 and 2017, a modest decrease in LDL cholesterol levels was observed, while no differences in blood pressure control and body weight were apparent in chronic CHD patients in Germany. Although the prevalence of unrecognized diabetes decreased in the later study period, the proportion of normoglycemic patients was low. As pharmacotherapy appeared fairly well implemented, stronger efforts towards lifestyle interventions, mental health programs and cardiac rehabilitation might help to improve risk factor profiles in chronic CHD patients.
Background
Remote monitoring of patients with New York Heart Association (NYHA) functional class III heart failure (HF) using daily transmission of pulmonary artery (PA) pressure values has shown a reduction in HF-related hospitalizations and improved quality of life in patients.
Objectives
PASSPORT-HF is a prospective, randomized, open, multicenter trial evaluating the effects of a hemodynamic-guided, HF nurse-led care approach using the CardioMEMS™ HF-System on clinical end points.
Methods and results
The PASSPORT-HF trial has been commissioned by the German Federal Joint Committee (G-BA) to ascertain the efficacy of PA pressure-guided remote care in the German health-care system. PASSPORT-HF includes adult HF patients in NYHA functional class III, who experienced an HF-related hospitalization within the last 12 months. Patients with reduced ejection fraction must be on stable guideline-directed pharmacotherapy. Patients will be randomized centrally 1:1 to implantation of a CardioMEMS™ sensor or control. All patients will receive post-discharge support facilitated by trained HF nurses providing structured telephone-based care. The trial will enroll 554 patients at about 50 study sites. The primary end point is a composite of the number of unplanned HF-related rehospitalizations or all-cause death after 12 months of follow-up, and all events will be adjudicated centrally. Secondary end points include device/system-related complications, components of the primary end point, days alive and out of hospital, disease-specific and generic health-related quality of life including their sub-scales, and laboratory parameters of organ damage and disease progression.
Conclusions
PASSPORT-HF will define the efficacy of implementing hemodynamic monitoring as a novel disease management tool in routine outpatient care.
Trial registration
ClinicalTrials.gov; NCT04398654, 13-MAY-2020.
Begleitend zu einer Herzinsuffizienz vorliegende Komorbiditäten haben sowohl auf den Krankheitsverlauf als auch auf die Behandlung und Prognose solcher Patienten einen entscheidenden Einfluss.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) anhand von elf begleitend zur Herzinsuffizienz vorliegenden Komorbiditäten einer von sechs Phänogruppen zuzuteilen und diese Phänogruppen prognostisch einzuschätzen. Dies wurde nach Vorlage der polytomen latenten Klassenanalyse (poLCA) von David Kao et al., veröffentlicht im Jahr 2015 im European Journal of Heart Failure, durchgeführt. Mithilfe einer poLCA können innerhalb einer Population Subgruppen mit ähnlichen Merkmalsausprägungen identifiziert werden. Die Patienten der vorliegenden Arbeit stammten aus dem Kollektiv des AHF (Acute-Heart-Failure-) Registers der Universitätsklinik Würzburg. Zusätzlich wurde mit denselben elf Variablen eine von der Vergleichspublikation unabhängige poLCA für die Patienten des AHF-Registers erstellt, sowie eine dritte poLCA, die zusätzlich die Höhe des NT-proBNP berücksichtigte.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass die poLCA von Kao et al. durchaus auf andere Studienpopulationen übertragen werden kann, um Patienten mit HFpEF im klinischen Alltag mit wenig Aufwand prognostisch einschätzen zu können. Mehr statistisch signifikante Ergebnisse wurden allerdings bei Anwendung einer eigenen poLCA für das AHF-Register erzielt. Die Höhe des NT-proBNP hatte signifikanten Einfluss auf die Prognose und Klassenzuteilung eines Patienten.
Purpose
In selected cases of severe Cushing’s syndrome due to uncontrolled ACTH secretion, bilateral adrenalectomy appears unavoidable. Compared with unilateral adrenalectomy (for adrenal Cushing’s syndrome), bilateral adrenalectomy has a perceived higher perioperative morbidity. The aim of the current study was to compare both interventions in endogenous Cushing’s syndrome regarding postoperative outcomes.
Methods
We report a single-center, retrospective cohort study comparing patients with hypercortisolism undergoing bilateral vs. unilateral adrenalectomy during 2008–2021. Patients with adrenal Cushing’s syndrome due to adenoma were compared with patients with ACTH-dependent Cushing’s syndrome (Cushing’s disease and ectopic ACTH production) focusing on postoperative morbidity and mortality as well as long-term survival.
Results
Of 83 patients with adrenalectomy for hypercortisolism (65.1% female, median age 53 years), the indication for adrenalectomy was due to adrenal Cushing’s syndrome in 60 patients (72.2%; 59 unilateral and one bilateral), and due to hypercortisolism caused by Cushing’s disease (n = 16) or non-pituitary uncontrolled ACTH secretion of unknown origin (n = 7) (27.7% of all adrenalectomies). Compared with unilateral adrenalectomy (n = 59), patients with bilateral adrenalectomy (n = 24) had a higher rate of severe complications (0% vs. 33%; p < 0.001) and delayed recovery (median: 10.2% vs. 79.2%; p < 0.001). Using the MTL30 marker, patients with bilateral adrenalectomy fared worse than patients after unilateral surgery (MTL30 positive: 7.2% vs. 25.0% p < 0.001). Postoperative mortality was increased in patients with bilateral adrenalectomy (0% vs. 8.3%; p = 0.081).
Conclusion
While unilateral adrenalectomy for adrenal Cushing’s syndrome represents a safe and definitive therapeutic option, bilateral adrenalectomy to control ACTH-dependent extra-adrenal Cushing’s syndrome or Cushing’s disease is a more complicated intervention with a mortality of nearly 10%.
Die Letalität des Myokardinfarktes ist in Deutschland rückläufig, die Bedeutung von Folgeerkrankungen des Myokardinfarktes nimmt daher zu. Durch pathologische Umbauprozesse (Remodeling) nach Myokardinfarkten kann die Mechanik des linken Ventrikels beeinträchtigt werden, sodass eine ischämische Kardiomyopathie entsteht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss von Myokardinfarkten auf die Wandbewegungsgeschwindigkeit des linken Ventrikels mittels Tissue Phase Mapping untersucht. Tissue Phase Mapping ist eine MRT-basierte Untersuchungstechnik, welche die Wandbewegung des linken Ventrikels als Gewebegeschwindigkeit mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung in drei Dimensionen quantifiziert. Bisher durchgeführte Tissue Phase Mapping-Studien bei Infarktpatienten werden in ihrer Aussagekraft durch eine veraltete Sequenztechnik und ein heterogenes Patientenkollektiv limitiert. In dieser Arbeit wurden daher selektiv Patienten mit stattgehabtem Vorderwandinfarkt mit einem bisher unveröffentlichten aktuellen Tissue Phase Mapping-Protokoll untersucht und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Hierbei wurden statistisch signifikante pathologische Veränderungen der lokalen myokardialen Rotation und der diastolischen Expansion in radialer Richtung in postischämisch vernarbten Segmenten identifiziert. Aus anderen MRT-basierten Messmethoden (unter anderem Strain-Encoded Magnetic Resonance und Displacement Encoding With Stimulated Echos) ist bereits bekannt, dass die Rotationsbewegung in postischämisch vernarbten Segmenten pathologisch verändert ist. In dieser Arbeit wurde jedoch erstmals eine Reduktion und zum Teil eine Umkehr der lokalen myokardialen Rotation in vernarbten Segmenten mittels Tissue Phase Mapping nachgewiesen. Limitationen dieser Arbeit sind insbesondere die hohe Messzeit und die Anfälligkeit der Untersuchungstechnik für Bewegungsartefakte. Zudem konnten in anderen Studien Veränderungen der linksventrikulären Mechanik in vernarbten Segmenten mittels Strain-Parametern mit höherer Sensitivität erfasst werden. Nichtsdestotrotz könnten Weiterentwicklungen des Tissue Phase Mappings in Zukunft dazu beitragen, die linksventrikuläre Mechanik im Rahmen des Remodelings besser zu verstehen und die ischämische Kardiomyopathie früher zu diagnostizieren.
Hintergrund und Fragestellung
Die Entwöhnung von Beatmungsgeräten wird nicht immer auf der primär behandelnden Intensivstation abgeschlossen. Die Weiterverlegung in andere Behandlungseinrichtungen stellt einen sensiblen Abschnitt in der Behandlung und Rehabilitation des Weaningpatienten dar. Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung des Überleitungsmanagements und des Interhospitaltransfers von Weaningpatienten unter besonderer Berücksichtigung der Dokumentationsqualität.
Methodik
Es erfolge eine retrospektive Datenanalyse eines Jahrs (2018) auf 2 Intensivstationen eines Universitätsklinikums. Eingeschlossen wurden alle beatmeten Patienten mit folgenden Tracerdiagnosen: COPD, Asthma, Polytrauma, Pneumonie, Sepsis, ARDS und Reanimation (Beatmung > 24 h).
Ergebnisse
Insgesamt konnten 750 Patienten in die Untersuchung eingeschlossen werden (Alter 64 [52, 8–76; Median, IQR]; 32 % weiblich). Davon waren 48 (6,4 %) Patienten zum Zeitpunkt der Verlegung nicht entwöhnt (v. a. Sepsis und ARDS). Die Routinedokumentation war bei den Abschnitten „Spontaneous Breathing Trial“, „Bewertung der Entwöhungsbereitschaft“ und „vermutete Entwöhnbarkeit“ ausreichend, um die Erfüllung der Parameter der S2k-Leitlinie „Prolongiertes Weaning“ adäquat zu beurteilen. Vorwiegend wurden diese Patienten mit Tracheostoma (76 %) in Rehabilitationskliniken (44 %) mittels spezialisierten Rettungsmitteln des arztbegleiteten Patiententransports verlegt (75 %).
Diskussion
Die Verlegung nicht entwöhnter Patienten nach initialem Intensivaufenthalt ist ein relevantes Thema für den Interhospitaltransfer. Die Routinedokumentation eines strukturierten Weaningprozesses ist in Kernelementen ausreichend, um den Weaningprozess lückenlos zu beschreiben. Dies ist für die Kontinuität in der Weiterbehandlung dieser Patienten von großer Bedeutung.
Background: Faster rates of cognitive decline are likely to result in earlier onset of cognitive impairment and dementia. d-galactose, a derivative of lactose, is used in animal studies to induce neurodegeneration. Milk is the primary source of lactose in the human diet, and its effects on cognitive decline have not been fully evaluated. Objective: Assess the association of milk intake with change in cognitive function over 20 years. Methods: A total of 13,751 participants of the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) cohort completed a food frequency questionnaire and three neurocognitive evaluations from 1990 through 2013. Two single nucleotide polymorphisms (SNPs) were used to determine lactase persistence (LCT-13910 C/T for Whites and LCT-14010 G/C for Blacks). Mixed-effects models were used to study the association of milk intake with cognitive change. Multiple imputations by chained equations were used to account for attrition. Results: Milk intake greater than 1 glass/day was associated with greater decline in the global z-score over a 20-year period. The difference in decline was 0.10 (95% CI: 0.16, 0.03) z-scores, or an additional 10% decline, relative to the group reporting “almost never” consuming milk. Conclusions: Replication of these results is warranted in diverse populations with greater milk intake and higher variability of lactase persistence genotype.
Although bariatric surgery is known to change the metabolome, it is unclear if this is specific for the intervention or a consequence of the induced bodyweight loss. As the weight loss after Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) can hardly be mimicked with an evenly effective diet in humans, translational research efforts might be helpful. A group of 188 plasma metabolites of 46 patients from the randomized controlled Würzburg Adipositas Study (WAS) and from RYGB-treated rats (n = 6) as well as body-weight-matched controls (n = 7) were measured using liquid chromatography tandem mass spectrometry. WAS participants were randomized into intensive lifestyle modification (LS, n = 24) or RYGB (OP, n = 22). In patients in the WAS cohort, only bariatric surgery achieved a sustained weight loss (BMI −34.3% (OP) vs. −1.2% (LS), p ≤ 0.01). An explicit shift in the metabolomic profile was found in 57 metabolites in the human cohort and in 62 metabolites in the rodent model. Significantly higher levels of sphingolipids and lecithins were detected in both surgical groups but not in the conservatively treated human and animal groups. RYGB leads to a characteristic metabolomic profile, which differs distinctly from that following non-surgical intervention. Analysis of the human and rat data revealed that RYGB induces specific changes in the metabolome independent of weight loss.
Ruxolitinib (RUX) is approved for the treatment of steroid-refractory acute and chronic graft versus host disease (GvHD). It is predominantly metabolized via cytochrome P450 (CYP) 3A4. As patients with GvHD have an increased risk of invasive fungal infections, RUX is frequently combined with posaconazole (POS), a strong CYP3A4 inhibitor. Knowledge of RUX exposure under concomitant POS treatment is scarce and recommendations on dose modifications are inconsistent. A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model was developed to investigate the drug–drug interaction (DDI) between POS and RUX. The predicted RUX exposure was compared to observed concentrations in patients with GvHD in the clinical routine. PBPK models for RUX and POS were independently set up using PK-Sim\(^®\) Version 11. Plasma concentration-time profiles were described successfully and all predicted area under the curve (AUC) values were within 2-fold of the observed values. The increase in RUX exposure was predicted with a DDI ratio of 1.21 (C\(_{max}\)) and 1.59 (AUC). Standard dosing in patients with GvHD led to higher RUX exposure than expected, suggesting further dose reduction if combined with POS. The developed model can serve as a starting point for further simulations of the implemented DDI and can be extended to further perpetrators of CYP-mediated PK-DDIs or disease-specific physiological changes.
Der Sechs-Minuten-Gehtest (6-MGT) stellt eine einfache Methode zur Abschätzung der funktionellen Kapazität bei Patienten mit Herz- und Lungenerkrankungen dar. Um das Ausmaß der Belastungseinschränkung von Patienten angemessen beurteilen zu können, benötigt man populationsspezifische Referenzwerte der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6-MGSTR), welche bisher nur unzureichend vorliegen. Zudem müssen bei der Interpretation der 6-MGSTR von der jeweiligen Erkrankung unabhängige Einflussfaktoren berücksichtigt werden.
Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Ermittlung klinischer, laborchemischer und echokardiographischer Einflussfaktoren auf die 6-MGSTR in der Normalbevölkerung, das Erstellen von in Deutschland anwendbaren Referenzperzentilen der 6-MGSTR an Gesunden und die Untersuchung des Zusammenhangs des selbstberichteten Gesundheitszustands bzw. der selbstberichteten körperlichen Leistungsfähigkeit erhoben anhand des SF-12 (Short Form 12) Fragebogens mit der objektiven körperlichen Leistungsfähigkeit gemessen anhand der 6-MGSTR in der Normalbevölkerung.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigen deutliche Zusammenhänge der 6-MGSTR mit objektiven und subjektiven Merkmalen des Gesundheitszustands. Außerdem wurden alters- und größenspezifische Referenzperzentile der 6-MGSTR ermittelt. Es handelt sich hierbei um die ersten in Deutschland anwendbaren Referenzperzentile der 6-MGSTR an gesunden Erwachsenen.
Ziele
Diese Studie untersuchte, ob ein aktivierter R-Modus, als Surrogat für eine chronotrope Inkompetenz, bei Patienten mit kardialem Device (CIED), mit einer schlechteren Prognose während und nach einer Episode von akuter Herzinsuffizienz (AHF) verbunden ist.
Methoden und Ergebnisse
623 Patienten, die an einer laufenden prospektiven Kohortenstudie zur Phänotypisierung von Patienten mit akuter Herzinsuffizienz teilnahmen, wurden untersucht. Wir verglichen CIED-Träger mit R-Modus-Stimulation (n=37) mit CIED-Trägern ohne R-Modus (n=64) und Patienten ohne CIED (n=511). Die durchschnittliche Herzfrequenz bei Aufnahme lag bei Patienten im R-Modus signifikant niedriger als bei Patienten mit CIED, aber ohne R-Modus oder Patienten ohne CIED. Zwar war die Krankenhaussterblichkeit in allen Gruppen ähnlich, jedoch zeigte sich das für Alter und Geschlecht adjustierte 12-Monats-Mortalitätsrisiko in der R-Modus-Gruppe signifikant erhöht. Diese Effekte blieben auch nach multivariabler Adjustierung anhand der Komorbiditäten bestehen.
Schlussfolgerung
Bei Patienten, die wegen AHF aufgenommen wurden, war die Stimulation im R-Modus mit einem signifikant erhöhten 12-Monats-Mortalitätsrisiko verbunden. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass chronotrope Inkompetenz per se mit einer erhöhten Vulnerabilität einhergeht und möglicherweise nicht angemessen durch Beschleunigungs-basierte R-Modus-Stimulation während und nach einer AHF-Episode behandelt wird.
Mitochondria are central organelles in the homeostasis of the cardiovascular system via the integration of several physiological processes, such as ATP generation via oxidative phosphorylation, synthesis/exchange of metabolites, calcium sequestration, reactive oxygen species (ROS) production/buffering and control of cellular survival/death. Mitochondrial impairment has been widely recognized as a central pathomechanism of almost all cardiovascular diseases, rendering these organelles important therapeutic targets. Mitochondrial dysfunction has been reported to occur in the setting of drug-induced toxicity in several tissues and organs, including the heart. Members of the drug classes currently used in the therapeutics of cardiovascular pathologies have been reported to both support and undermine mitochondrial function. For the latter case, mitochondrial toxicity is the consequence of drug interference (direct or off-target effects) with mitochondrial respiration/energy conversion, DNA replication, ROS production and detoxification, cell death signaling and mitochondrial dynamics. The present narrative review aims to summarize the beneficial and deleterious mitochondrial effects of common cardiovascular medications as described in various experimental models and identify those for which evidence for both types of effects is available in the literature.
Die Auswirkungen der chirurgischen und konservativen Adipositastherapie auf das Metabolom sind bisher nicht eindeutig geklärt. Der Veränderung bestimmter Metaboliten, darunter den verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) und den langkettigen Phosphatidylcholinen (PC) bzw. Lecithinen, wird eine tragende Rolle im Zucker- und Fettstoffwechsel zugesprochen. Eine Erhebung von metabolomischen Profilen und deren funktionelle Aufteilung in Aminosäuren- und Lipidprofile bietet eine neue Möglichkeit zur Charakterisierung des Stoffwechsels. Im Vergleich zu der konservativen Therapie wurde nach der RYGB Operation ein signifikanter Anstieg der Lecithine sowie ein signifikanter Abfall der BCAA festgestellt, welche als mögliche Biomarker des Zucker- und Fettstoffwechsels gezeigt wurden. In Zusammenschau der Ergebnisse kann angenommen werden, dass die chirurgische Therapie der konservativen Therapie, wie sie in der WAS durchgeführt wurde, im Hinblick auf den Gewichtsverlust und die Verbesserung des Zucker- und Fettstoffwechsels überlegen ist. Die Erhebung des Metaboloms bietet eine neue Möglichkeit Unterschiede im Stoffwechsel nach Adipositastherapie abzubilden und Metaboliten zu identifizieren, welche mit dem Zucker- und Fettstoffwechsel assoziiert sind.
Atherosclerosis is an important risk factor in the development of cardiovascular diseases. In addition to increased plasma lipid concentrations, irregular/oscillatory shear stress and inflammatory processes trigger atherosclerosis. Inhibitors of the transcription modulatory bromo- and extra-terminal domain (BET) protein family (BETi) could offer a possible therapeutic approach due to their epigenetic mechanism and anti-inflammatory properties. In this study, the influence of laminar shear stress, inflammation and BETi treatment on human endothelial cells was investigated using global protein expression profiling by ion mobility separation-enhanced data independent acquisition mass spectrometry (IMS-DIA-MS). For this purpose, primary human umbilical cord derived vascular endothelial cells were treated with TNFα to mimic inflammation and exposed to laminar shear stress in the presence or absence of the BRD4 inhibitor JQ1. IMS-DIA-MS detected over 4037 proteins expressed in endothelial cells. Inflammation, shear stress and BETi led to pronounced changes in protein expression patterns with JQ1 having the greatest effect. To our knowledge, this is the first proteomics study on primary endothelial cells, which provides an extensive database for the effects of shear stress, inflammation and BETi on the endothelial proteome.
(1) Background: Metabolically healthy obesity (MHO) is a concept that applies to obese patients without any elements of metabolic syndrome (metS). In turn, metabolically unhealthy obesity (MUO) defines the presence of elements of metS in obese patients. The components of MUO can be divided into subgroups regarding the elements of inflammation, lipid and glucose metabolism and cardiovascular disease. MUO patients appear to be at greater risk of developing non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) compared to MHO patients. The aim of this study was to evaluate the influence of different MUO components on NAFLD and NASH in patients with morbid obesity undergoing bariatric surgery. (2) Methods: 141 patients undergoing bariatric surgery from September 2015 and October 2021 at RWTH Aachen university hospital (Germany) were included. Patients were evaluated pre-operatively for characteristics of metS and MUO (HbA1c, HOMA, CRP, BMI, fasting glucose, LDL, TG, HDL and the presence of arterial hypertension). Intraoperatively, a liver biopsy was taken from the left liver lobe and evaluated for the presence of NAFLD or NASH. In ordinal regression analyses, different factors were evaluated for their influence on NAFLD and NASH. (3) Results: Mean BMI of the patients was 52.3 kg/m\(^2\) (36–74.8, SD 8.4). Together, the parameters HbA1c, HOMA, CRP, BMI, fasting glucose, LDL, TG, HDL and the presence of arterial hypertension accounted for a significant amount of variance in the outcome, with a likelihood ratio of χ\(^2\) (9) = 41.547, p < 0.001, for predicting the presence of NASH. Only HOMA was an independent predictor of NASH (B = 0.102, SE = 0.0373, p = 0.007). Evaluation of steatosis showed a similar trend (likelihood ratio χ\(^2\) (9) = 40.272, p < 0.001). Independent predictors of steatosis were HbA1c (B = 0.833, SE = 0.343, p = 0.015) and HOMA (B = 0.136, SE = 0.039, p < 0.001). (4) Conclusions: The above-mentioned model, including components of MUO, was significant for diagnosing NASH in patients with morbid obesity undergoing bariatric surgery. Out of the different subitems, HOMA independently predicted the presence of NASH and steatosis, while HbA1c independently predicted steatosis and fibrosis. Taken together, the parameter of glucose metabolism appears to be more accurate for the prediction of NASH than the parameters of lipid metabolism, inflammation or the presence of cardiovascular disease.
Die Chemotherapie eines Nebennierenrindenkarzinomes gestaltet sich als insgesamt schwierig, da nur wenige prognostische Faktoren existieren. Ein mögliches Chemotherapie-Regime beinhaltet Streptozotocin, ein alkylierendes Chemotherapeutikum, welches Guanin in Methylguanin alkyliert. Das andere verwendete Therapieregime umfasst EDP. Die FIRM-ACT Studie war die erste randomisierte Studie, welche die beiden Chemotherapie Regime EDP und STZ in Kombination mit Mitotan in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC analysierte. Hier konnte ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben bei der Behandlung mit EDP + M (5 Monate) vs. STZ + M (2,1 Monate) festgestellt werden. Ein objektives Ansprechen des Tumors zeigte sich bei EDP + M bei (35 von 151 Patienten) und bei STZ + M bei (14 von 153) Patienten. Es folgte daher die Empfehlung im Versorgungsalltag EDP + M als Erstlinientherapie einzusetzen. Zur Evaluierung eines möglichen Ansprechens von STZ wurde der Methylierungsstatus von MGMT analysiert. MGMT ist ein Protein, welches Alkylierungen durch Bindung entfernt und repariert Methylguanin in Guanin. Eine Hypermethylierung führt zu einer reduzierten Expression von MGMT und folglich zu einer verminderten Reparaturkapazität. Dies führt insgesamt zu einem besseren Ansprechen der alkylierenden Chemotherapie mit längerem progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben. In der Kohorte konnten dabei zwei Amplicons des MGMT-Gens mit einem statistisch signifikanten Unterschied zwischen Responder und Non-Responder festgestellt werden. Zudem untersuchten wir die Expression von GLUT-2, welcher STZ über die Zellmembran transportiert. Vier der untersuchten Proben zeigten jedoch keine membranäre Expression, diese waren Non-Responder, sodass die membranäre Expression von GLUT-2 eine erste Voraussetzung für die Aufnahme von STZ in Tumorzellen zu sein scheint. Entsprechend der Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, dass der Methylierungsstatus der Promotorregion des MGMT-Gens als prognostischer Faktor zur Therapieentscheidung mit STZ hinzugezogen werden sollte, wenn die Tumorzellen GLUT-2 membranär exprimieren. Insgesamt könnte dies der erste Schritt einer individualisierten/stratifizierten Chemotherapie beim fortgeschrittenen ACC mit STZ sein.
Predicting hypertension subtypes with machine learning using targeted metabolites and their ratios
(2022)
Hypertension is a major global health problem with high prevalence and complex associated health risks. Primary hypertension (PHT) is most common and the reasons behind primary hypertension are largely unknown. Endocrine hypertension (EHT) is another complex form of hypertension with an estimated prevalence varying from 3 to 20% depending on the population studied. It occurs due to underlying conditions associated with hormonal excess mainly related to adrenal tumours and sub-categorised: primary aldosteronism (PA), Cushing’s syndrome (CS), pheochromocytoma or functional paraganglioma (PPGL). Endocrine hypertension is often misdiagnosed as primary hypertension, causing delays in treatment for the underlying condition, reduced quality of life, and costly antihypertensive treatment that is often ineffective. This study systematically used targeted metabolomics and high-throughput machine learning methods to predict the key biomarkers in classifying and distinguishing the various subtypes of endocrine and primary hypertension. The trained models successfully classified CS from PHT and EHT from PHT with 92% specificity on the test set. The most prominent targeted metabolites and metabolite ratios for hypertension identification for different disease comparisons were C18:1, C18:2, and Orn/Arg. Sex was identified as an important feature in CS vs. PHT classification.
Despite considerable morbidity and mortality, numerous cases of endocrine hypertension (EHT) forms, including primary aldosteronism (PA), pheochromocytoma and functional paraganglioma (PPGL), and Cushing’s syndrome (CS), remain undetected. We aimed to establish signatures for the different forms of EHT, investigate potentially confounding effects and establish unbiased disease biomarkers. Plasma samples were obtained from 13 biobanks across seven countries and analyzed using untargeted NMR metabolomics. We compared unstratified samples of 106 PHT patients to 231 EHT patients, including 104 PA, 94 PPGL and 33 CS patients. Spectra were subjected to a multivariate statistical comparison of PHT to EHT forms and the associated signatures were obtained. Three approaches were applied to investigate and correct confounding effects. Though we found signatures that could separate PHT from EHT forms, there were also key similarities with the signatures of sample center of origin and sample age. The study design restricted the applicability of the corrections employed. With the samples that were available, no biomarkers for PHT vs. EHT could be identified. The complexity of the confounding effects, evidenced by their robustness to correction approaches, highlighted the need for a consensus on how to deal with variabilities probably attributed to preanalytical factors in retrospective, multicenter metabolomics studies.
Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die mit einer verminderten Aktivität der -Galaktosidase A einhergeht. Daraus resultiert ein gestörter Abbau von Globotriaosylceramiden, die sich im Gewebe verschiedener Organsysteme einlagern und diese funktionell beeinträchtigen. Klinisch ist die renale, kardiovaskuläre und neurologische Beteiligung von besonderer Relevanz. Das Würzburger Fabry-Zentrum (FAZiT) hat als eine der ältesten Spezial-Einrichtungen zur Betreuung von Menschen mit Morbus Fabry in Deutschland Zugriff auf einen sich über 18 Jahre erstreckenden und 298 Patienten beinhaltenden Datensatz.
In dieser Arbeit wurde ein großes Fabry-Kollektiv zunächst im Hinblick auf Fabry spezifische Betreuung und aktuelle institutionelle Anbindung untersucht. In diesem Zusammenhang konnte in vier bisher nicht bekannten Fällen der Tod eines Patienten dokumentiert werden.
Anschließend erfolgte in einem Kollektiv von 187 Patienten eine statistische Darstellung definierter klinischer Basisparameter, sowie des Fabry-spezifischen klinischen Erscheinungsbildes, mit Schwerpunkt auf der kardialen Beteiligung. Mit speziellen Subgruppenanalysen wurden Verlaufsunterschiede zwischen lebendenden und bereits verstorbenen Patienten, sowie geschlechts- und genetisch bedingten Charakteristika dargestellt.
Von 187 Patienten verstarben 26 innerhalb von 18 Jahren trotz Fabry-spezifischer Therapie in 84% der Fälle. Die Hälfte der Todesfälle hatte eine kardiale Genese. Es wurde kein Todesfall mit renaler Genese dokumentiert. Die im FAZiT betreuten verstorbenen Patienten unterschritten das von Waldek et al.25 prognostizierte Sterbealter für Fabry-Patienten. Die Annahme, dass Fabry-Patienten eine, verglichen mit der Normalbevölkerung, reduzierte Lebenserwartung haben ließ sich in diesem Kollektiv bestätigen.
Signifikante Unterschiede kardialer Parameter, die auf eine Kardiomyopathie schließen lassen, ließen sich zwischen Frauen und Männern, sowie zwischen Frauen mit klassischer und nicht-klassischer Verlaufsform darstellen. Entgegen der Erwartung zeigten sich hier keine signifikanten Unterschiede zwischen Männern mit klassischer und Männern mit nicht-klassischer Verlaufsform. Eine Erklärung hierfür könnte das Vorliegen der N215S-Mutation in 55,6% in der Subgruppe der Männer mit nicht-klassischer Verlaufsform, die trotz nicht-klassischer Verlaufsform mit einer starken kardialen Beeinträchtigung einhergeht, sein.
Alle untersuchten Fabry-Patienten wiesen im altersabhängigen Vergleich mit der Normalbevölkerung eine erhöhte KHK-Prävalenz auf, die nicht eindeutig mit einer Erhöhung der kardiovaskulären Risikofaktoren erklärbar ist. Auffallend häufig waren die verstorbenen Fabry-Patienten mit einer Prävalenz von 30,8% betroffen.
Supportiv sowie das kardiovaskuläre Risiko beeinflussende Medikamente wurden ebenfalls dokumentiert, wobei unterschiedliche potenzielle Indikationsstellungen einen Rückschluss auf die klinische Symptomatik der Patienten verhindern.
In dieser Arbeit konnte ein besonders großes Kollektiv an Menschen mit Morbus Fabry über einen langen Zeitraum nachbeobachtet werden. Insbesondere die Gegenüberstellung von lebenden und verstorbenen Probanden, als auch die Verlaufs-/ und geschlechtsspezifischen Subgruppenvergleiche stellen eine Besonderheit dar. Vor allem bei chronisch erkrankten Menschen sind eine lebenslange Betreuuung und Begleitung der Krankheit von höchster Relevanz. Aus diesem Grund könnten die Auswertung der in dieser Arbeit erhobenen Daten und Erkenntnisse zur Verbesserung der zukünftigen Betreuung und Therapie von Menschen mit Morbus Fabry beitragen.
In dieser klinisch retrospektiven Studie wurden 95 Patienten mit schwerer Aortenstenose und gleichzeitiger zumindest leicht- bis mittelgradiger Mitralklappeninsuffizienz vor und nach kathetergestütztem AKE untersucht. Ziel war es, eine Verbesserung der MI nach TAVI zu detektieren und Prädiktoren für eine mögliche Verbesserung zu identifizieren, um solchen Patienten die individuell optimale Versorgung zu gewährleisten.
Methoden: Zu Beginn der Studie wurde bei jedem Patienten eine umfangreiche echokardiographische Untersuchung durchgeführt, welche im Nachhinein manuell ausgewertet werden konnte. Darüber hinaus wurden allgemeine klinische Daten, wie beispielsweise Blutdrücke und Vorerkrankungen erfasst, sowie eine routinemäßige Blutentnahme durchgeführt. Nach TAVI wurde erneut eine echokardiographische Untersuchung vorgenommen, die später wiederum ausgewertet werden konnte.
Ergebnisse: Alle Patienten wurden anhand der Veränderung der Mitralinsuffizienz nach TAVI in die Gruppen „keine Verbesserung“ und „Verbesserung“ unterteilt. Bei 71,6% der Patienten konnte eine Verbesserung der MI nach TAVI verzeichnet werden, 32,6% der Patienten zeigten sogar eine signifikante Verbesserung von mindestens zwei Schweregraden im Vergleich zur Baseline-Echokardiografie. Bei der Auswertung der echokardiografischen Daten konnte ein niedriger mittlerer transaortaler Druck (AV Pmean) als unabhängiger multivariater Prädiktor identifiziert werden. Darüber hinaus konnte eine signifikant höhere Überlebensrate in der Patientengruppe „Verbesserung“ der MI im Vergleich zur Gruppe „keine Verbesserung“ nachgewiesen werden. Im Hinblick auf die 30-Tages-Mortalität unterschieden sich die beiden Gruppen nicht.
Zusammenfassung: Patienten mit schwerer Aortenstenose leiden häufig auch an einer Mitralinsuffizienz. In dieser Studie konnte eine signifikante Verbesserung der MI nach TAVI nachgewiesen werden. Aus den erhobenen Daten lässt sich schließen, dass eine ausführliche echokardiographische Voruntersuchung mit genauer Mitbeurteilung der Mitralklappe bei TAVI-Patienten unerlässlich ist und dass diese wichtige Erkenntnisse über den weiteren Verlauf einer gleichzeitig
bestehenden MI liefern kann. So könnte ein alleiniger kathetergestützter Aortenklappenersatz bei sorgfältig ausgewählten Patienten eine vernünftige Therapieoption bei Patienten mit kombinierter Aorten- und Mitralklappenerkrankung sein.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung neuer, robuster Methoden der Spin-Lock-basierten MRT. Im Fokus stand hierbei vorerst die T1ρ-Quantifizierung des Myokards im Kleintiermodell. Neben der T1ρ-Bildgebung bietet Spin-Locking jedoch zusätzlich die Möglichkeit der Detektion ultra-schwacher, magnetischer Feldoszillationen. Die Projekte und Ergebnisse, die im Rahmen dieses Promotionsvorhabens umgesetzt und erzielt wurden, decken daher ein breites Spektrum der Spin-lock basierten Bildgebung ab und können grob in drei Bereiche unterteilt werden. Im ersten Schritt wurde die grundlegende Pulssequenz des Spin-Lock-Experimentes durch die Einführung des balancierten Spin-Locks optimiert. Der zweite Schritt war die Entwicklung einer kardialen MRT-Sequenz für die robuste Quantifizierung der myokardialen T1ρ-Relaxationszeit an einem präklinischen Hochfeld-MRT. Im letzten Schritt wurden Konzepte der robusten T1ρ-Bildgebung auf die Methodik der Felddetektion mittels Spin-Locking übertragen. Hierbei wurden erste, erfolgreiche Messungen magnetischer Oszillationen im nT-Bereich, welche lokal im untersuchten Gewebe auftreten, an einem klinischen MRT-System im menschlichen Gehirn realisiert.
Against the background of the current COVID-19 infection dynamics with its rapid spread of SARS-CoV-2 variants of concern (VOC), the immunity and the vaccine prevention of healthcare workers (HCWs) against SARS-CoV-2 continues to be of high importance. This observational cross-section study assesses factors influencing the level of anti-SARS-CoV-2-spike IgG after SARS-CoV-2 infection or vaccination. One thousand seven hundred and fifty HCWs were recruited meeting the following inclusion criteria: age ≥18 years, PCR-confirmed SARS-CoV-2 infection convalescence and/or at least one dose of COVID-19 vaccination. anti-SARS-CoV-2-spike IgG titers were determined by SERION ELISA agile SARS-CoV-2 IgG. Mean anti-SARS-CoV-2-spike IgG levels increased significantly by number of COVID-19 vaccinations (92.2 BAU/ml for single, 140.9 BAU/ml for twice and 1144.3 BAU/ml for threefold vaccination). Hybrid COVID-19 immunized respondents (after infection and vaccination) had significantly higher antibody titers compared with convalescent only HCWs. Anti-SARS-CoV-2-spike IgG titers declined significantly with time after the second vaccination. Smoking and high age were associated with lower titers. Both recovered and vaccinated HCWs presented a predominantly good humoral immune response. Smoking and higher age limited the humoral SARS-CoV-2 immunity, adding to the risk of severe infections within this already health impaired collective.
Introduction
Medium-cut-off (MCO) dialyzers may beneficially impact outcomes in patients on hemodialysis.
Methods
In a randomized, controlled trial in maintenance hemodialysis patients, the new Nipro ELISIO-17HX MCO dialyzer was compared to the Baxter Theranova 400 filter regarding middle molecule removal. Furthermore, the suitability of two assays for free lambda-light chain (λFLC) detection (Freelite vs. N-Latex) was verified.
Results
ELISIO-HX achieved slightly lower reduction ratios for β2-microglobulin (71.8 ± 6.0 vs. 75.3 ± 5.8%; p = 0.001), myoglobin (54.7 ± 8.6 vs. 64.9 ± 8.7%; p < 0.001), and kappa-FLC (62.1 ± 8.8 vs. 56.3 ± 7.7%; p = 0.021). λFLC reduction ratios were more conclusive with the Freelite assay and not different between ELISIO-HX and Theranova (28.4 ± 3.9 vs. 38.7 ± 13.4%; p = 0.069). The albumin loss of Theranova was considerably higher (2.14 ± 0.45 vs. 0.77 ± 0.25 g; p = 0.001) and the Global Removal ScoreLoss alb largely inferior (30.6 ± 7.4 vs. 82.4 ± 29.2%/g; p = 0.006) to ELISIO-HX.
Conclusions
The new ELISIO-HX expands the choice of dialyzers for MCO hemodialysis.
Chronic Kidney Disease (CKD) is a debilitating disease associated with several secondary complications that increase comorbidity and mortality. In patients with CKD, there is a significant qualitative and quantitative alteration in the gut microbiota, which, consequently, also leads to reduced production of beneficial bacterial metabolites, such as short-chain fatty acids. Evidence supports the beneficial effects of short-chain fatty acids in modulating inflammation and oxidative stress, which are implicated in CKD pathogenesis and progression. Therefore, this review will provide an overview of the current knowledge, based on pre-clinical and clinical evidence, on the effect of SCFAs on CKD-associated inflammation and oxidative stress.
Zielsetzung
Entwicklung einer umfassenden echokardiographiebasierten Score-Methode zur Risikobewertung von Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz (IHF) und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (<50%).
Methoden
In diese Studie wurden 1355 IHF-Patienten mit einer Ejektionsfraktion <50% aufgenommen, die mittlere klinische Nachbeobachtungszeit betrug 25 Monate. Mit Hilfe multivariabler Cox-Hazard-Modelle wurden die Zusammenhänge zwischen echokardiographischen Variablen [einschließlich 13 Standardparameter und globaler longitudinaler Dehnung (GLS)] und den wichtigsten unerwünschten Ergebnissen [einschließlich Gesamtmortalität, kardiovaskulärem Tod und kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalten] bewertet.
Ergebnisse
Die Gesamtmortalität, die kardiovaskuläre Mortalität und das kombinierte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Tod und Krankenhausaufenthalt, betrugen 29,2 %, 18,2 % bzw. 41,1 %. Rechtsventrikulärer mittlerer Hohlraumdurchmesser (RVD) >38 mm, systolische Exkursion der mitralen Anularebene (MAPSE) <8 mm, systolische Exkursion der Trikuspidalebene (TAPSE) <12 mm, Verhältnis zwischen transmissaler Frühflussgeschwindigkeit und mitraler Anularebene (E/E') >14. 5, systolischer Pulmonalarteriendruck (sPAP) >38mmHg und absolute GLS<8% wurden in den multivariablen Cox-Modellen als unabhängige echokardiographische Marker für ein schlechteres klinisches Ergebnis identifiziert.Auf der Grundlage dieser Marker wurde ein echokardiographischer Risikoscore (Echo Risk Score, von 0 bis 6 Punkten) erstellt, und die Patienten wurden in drei Risikogruppen eingeteilt: ein Score von 0 bis 1 als geringes Risiko, ein Score von 2 bis 3 als mittleres Risiko und ein Score von 4-6 als hohes Risiko. Nach Adjustierung für alle klinischen Kovariaten hatten Hochrisikopatienten im Vergleich zu Patienten mit niedrigem Risiko ein zwei- bis dreifach erhöhtes Gesamtmortalitätsrisiko (HR 2,42, 95% CI 1,81-3,24), ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 2,75, 95% CI 1,88-4,02) und ein erhöhtes kombiniertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 1,84, 95% CI 1,43-2,36). Eine erhöhte Vorhersagekraft wurde nach Hinzufügung des Echo-Risiko-Scores entweder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren oder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren und N-terminalem Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns festgestellt (alle P<0,001).
Fazit
Der neuartige echokardiografiebasierte Risikoscore ist signifikant und unabhängig mit der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität oder Hospitalisierung bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion assoziiert. Weitere Studien sind erforderlich, um die Vorhersagekraft dieses echokardiographiebasierten Risikoscores bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion zu validieren.
Im Rahmen dieser Studie haben wir untersucht, ob die bei der diagnostischen Koronarangiographie gewählten Projektionen eine adäquate Darstellung der ostialen Gefäßabschnitte ermöglichen. Hierzu wurde im Rahmen einer retrospektiven Studie ein Patientenkollektiv von 54 Probanden eingeschlossen, bei denen sowohl ein Kardio-CT als auch eine diagnostische Herzkatheteruntersuchung durchgeführt worden war. Mithilfe des Kardio-CTs wurde die Line of Perpendicularity (LoP) der ostialen Koronargefäßabschnitte der LCA und der RCA ermittelt. Hieraus können die optimalen Angulationen für die angiographische Darstellung der ostialen Gefäßabschnitte abgeleitet werden. Im nächsten Schritt wurde überprüft, ob die während der diagnostischen Koronarangiographie gewählten Projektionen auf dieser LoP (mit einer Divergenz von ± 10°) lagen. Zusätzlich haben wir untersucht, ob interventionell erfahrenen Kardiologen in der Lage sind, die Koronarangiographie im Hinblick auf die Qualität der Darstellung des Ostiums zu beurteilen. Ferner wurde verglichen, ob die in der Literatur empfohlenen Standardprojektionen eine optimale Darstellung der ostialen Segmente erlauben. Bei 81% aller Patienten wurde der ostiumnahe Abschnitt der linken Koronararterie unverkürzt dargestellt, wohingegen die Darstellung der rechten Koronararterie nur bei 44% der Patienten adäquat war.
Der Vergleich der LoP zeigte, dass es große interindividuelle Unterschiede der Koronarostiumanatomie gibt. Daraus kann abgeleitet werden, dass mit sog. „Standardprojektionen“ nur bei einem Teil der Patienten eine optimale und somit unverkürzte Darstellung der ostialen Koronarsegmente möglich wird. Bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten muss man diese Projektionen variieren, um das Ostium bestmöglich darzustellen. Eine CT-basierte Bestimmung der Line of Perpendicularity kann dazu beitragen, die geeigneten Projektionen während einer Herzkatheteruntersuchung einzustellen und so die interindividuellen Verhältnisse der Koronaranatomie zu berücksichtigen.
Patienten mit NNI haben ein erhöhtes Risiko potenziell lebensbedrohliche NN- Krisen zu erleiden. Zur Verbesserung der Präventionsmaßnahmen untersuchte unsere Studie das pharmakokinetische Profil kommerziell verfügbarer Prednison- Suppositorien nach vaginaler und rektaler Applikation in weiblichen Patienten mit primärer NNI. Zwischen der rektalen und vaginalen Gabe von 100 mg Prednison ließ sich keine Bioäquivalenz nachweisen. Die AUC0-360 und die maximalen Prednisolon-Spiegel im Serum waren nach vaginaler Gabe signifikant niedriger. In fünf Patientinnen war kein Wirkstoffspiegel innerhalb von sechs Stunden nachweisbar. Darüber hinaus war der Abfall der ACTH-Spiegel, als indirekter Wirknachweis, nach vaginaler Gabe signifikant geringer. UEs traten nach vaginaler Gabe gehäuft auf und waren vor allem auf verminderte Resorption und damit einhergehendem Mangel an Glukokortikoiden zurückzuführen. Aufgrund der in dieser Studie erhobenen Daten wird eine vaginale Gabe von Rectodelt® zur Prävention und Therapie von NN-Krisen nicht empfohlen. Erklärungsansätze für diese verminderte Resorption nach vaginaler Gabe könnten das Fehlen eines vaginalen Verschlussmuskels, aber auch die galenische Formulierung mit einem hohen Hartfettanteil des Suppositoriums sein. Da nach vaginaler Verabreichung von diversen Medikamenten, z.B. Misoprostol, relevante Arzneimittelspiegel erzielt worden sind, ist eine Resorption über vaginales Epithel nicht generell ausgeschlossen.
Nach rektaler Gabe von Prednison konnten relevante Wirkspiegel erzielt werden. In einer Subanalyse wurden die ACTH-Spiegel nach Gabe von 100 mg Prednison-Suppositorien mit jenen nach Injektion von 100 mg Hydrokortison verglichen. Der minimale ACTH-Spiegel war nach rektaler Applikation jedoch deutlich höher als nach s. c. oder i. m. Injektion von Hydrokortison. Diese Ergebnisse korrelieren auch mit den gemessenen Prednisolon-Spiegeln nach rektaler Gabe. Die höhere glukokortikoide Potenz von Prednison wiegt nicht die langsamere Kinetik nach rektaler Applikation auf. Ferner besitzt Prednison eine niedrigere mineralkortikoide Potenz als Hydrokortison, was einen weiteren Nachteil darstellen könnte, da die Aktivierung des Mineralkortikoid-Rezeptors im Falle einer NN-Krisen-assoziierten Hypotension als wichtig erachtet wird.
Anhand der erhobenen Daten scheint die Injektion (i. m. oder s. c.) von Hydrokortison zur Prävention von NN-Krisen der rektalen Verabreichung von Prednison-Suppositorien deutlich überlegen. Prednison wird zunächst durch die 11ß-Hydroxysterid-Dehydrogenase Typ 1 in Prednisolon umgewandelt. Es wird vermutet, dass glukokortikoide Effekte nach Verabreichung eines Prednisolon- Suppositoriums schneller eintreten bzw. ACTH-Spiegel schneller supprimiert werden. Dies muss in weiteren Studien näher erörtert werden. Ebenso ist denkbar, dass eine höhere Prednison-Dosis bei Suppositorien-Gebrauch eine schnellere Pharmakokinetik besitzt.
Obwohl im Untersuchungszeitraum ausreichende Prednisolon-Konzentrationen nach rektaler Gabe beobachtet wurden, kann die rektale Applikation nicht als äquivalent zur parenteralen Gabe von Glukokortikoiden angesehen werden. Auf dieser Datengrundlage sollte die Injektion von Glukokortikoiden als Mittel der ersten Wahl zur Prävention oder Therapie von NN-Krisen empfohlen werden, bis adäquate medizinische Therapie gewährleistet ist. Die Überlegenheit von parenteralen Glukokortikoiden hält jedoch nur stand, wenn eine gleiche Akzeptanz der Patienten garantiert ist und die Behandlung im gleichen Zeitintervall erfolgt. Die Mehrzahl der untersuchten Patientinnen fürchtet weiterhin eine eigenständige Injektion, welche die Verabreichung verzögern kann und eine potenzielle Gefährdung darstellt. Eine patientenfreundliche ready-to- use Hydrokortison-Injektionsspritze ist weiterhin nicht verfügbar. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vaginale Verabreichung von Prednison-Suppositorien, in der untersuchten galenischen Formulierung, zwar deutlich einfacher und ohne spezielle Schulung machbar ist, aber zur Prävention oder Behandlung von NN-Krisen nicht ausreicht. Generell sollte die parenterale Injektion von Hydrokortison als erste Wahl zur Prävention von NN-Krisen empfohlen werden, wobei neben regelmäßiger Schulung der Fokus zukünftig auf eine Vereinfachung der Injektion gelegt werden sollte.
Die Rolle des Immunsystems nach MI hat innerhalb der letzten Jahrzehnte immer mehr Aufmerksamkeit erfahren, trotzdem herrschen weiterhin einige Unklarheiten. Daher war es Ziel dieser Arbeit, das Verhalten der T-Zellen nach MI im Mausmodell näher zu betrachten und zu analysieren. Dafür wurde einerseits mittels Durchflusszytometrie die T-Zell-Immunantwort im Herzen und in verschiedenen lymphatischen Organen mit Fokus auf pro- und antiinflammatorische Zytokine und deren Transkriptionsfaktoren genauer analysiert und andererseits ein Protokoll etabliert, um die T-Zellen im Herzen und in den Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie sichtbar zu machen.
Dabei konnte festgestellt werden, dass die Expression von LAP, welches nicht-kovalent an das antiinflammatorische Zytokin TGF-ß1 gebunden ist und das wichtig für eine ausgeglichene Immunantwort ist, indem es überschießende Entzündungsreaktionen verhindert, in T-Zellen im Herzen nach MI im Vergleich zu naiven und scheinoperierten Mäusen signifikant hochreguliert war. Dieses Ergebnis konnte nur im Herzen und in keinem anderen der untersuchten Organe erzielt werden, weshalb es sich somit um eine lokale Immunreaktion handeln muss, die nur im Herzen nach MI stattfindet. Eine weitere Besonderheit war, dass die Häufigkeit des Vorkommens an Foxp3+ Treg im Herzen im Vergleich zu den anderen untersuchten Organen durchgehend am höchsten war, sowohl bei den Mäusen nach MI als auch bei naiven und scheinoperierten Mäusen. Dies unterstreicht, dass Foxp3+ Treg im Herzen eine wichtige Rolle spielen.
Dank der Verbesserung des Protokolls zur bildlichen Darstellung von T-Zellen im Herzen konnte gezeigt werden, dass sich diese nach MI insbesondere im Infarktgewebe befinden und dort relativ gleichmäßig verteilt sind. Außerdem konnten die mediastinalen Lymphknoten im Ganzen dargestellt und die einzelnen T-Zellen sichtbar gemacht werden.
Insgesamt lässt sich sagen, dass durch die vorliegende Arbeit neue Erkenntnisse zur Charakterisierung der T-Zell-Immunantwort nach MI im Mausmodell hinzugewonnen werden konnten. Die LAP+ T-Zellen scheinen nach MI im Herzen eine wichtige Rolle zu spielen, weshalb die Funktion dieser Zellen im Reparaturprozess nach MI in zukünftigen Versuchen genauer betrachtet werden sollte. Außerdem wurde der Grundstein zur Anfärbung und Darstellung von T-Zellen in Herzen und in Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie gelegt, weshalb daran weitergearbeitet werden sollte, um auch andere Immunzellen neben den T-Zellen zeigen zu können. Dadurch können weitere Hinweise auf das Zusammenspiel der Immunzellen nach MI erhalten werden, um die immunologischen Vorgänge immer besser verstehen zu können.
LMNA-related dilated cardiomyopathy is an inherited heart disease caused by mutations in the LMNA gene encoding for lamin A/C. The disease is characterized by left ventricular enlargement and impaired systolic function associated with conduction defects and ventricular arrhythmias. We hypothesized that LMNA-mutated patients' induced Pluripotent Stem Cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) display electrophysiological abnormalities, thus constituting a suitable tool for deciphering the arrhythmogenic mechanisms of the disease, and possibly for developing novel therapeutic modalities. iPSC-CMs were generated from two related patients (father and son) carrying the same E342K mutation in the LMNA gene. Compared to control iPSC-CMs, LMNA-mutated iPSC-CMs exhibited the following electrophysiological abnormalities: (1) decreased spontaneous action potential beat rate and decreased pacemaker current (I\(_f\)) density; (2) prolonged action potential duration and increased L-type Ca\(^{2+}\) current (I\(_{Ca,L}\)) density; (3) delayed afterdepolarizations (DADs), arrhythmias and increased beat rate variability; (4) DADs, arrhythmias and cessation of spontaneous firing in response to β-adrenergic stimulation and rapid pacing. Additionally, compared to healthy control, LMNA-mutated iPSC-CMs displayed nuclear morphological irregularities and gene expression alterations. Notably, KB-R7943, a selective inhibitor of the reverse-mode of the Na\(^+\)/Ca\(^{2+}\) exchanger, blocked the DADs in LMNA-mutated iPSC-CMs. Our findings demonstrate cellular electrophysiological mechanisms underlying the arrhythmias in LMNA-related dilated cardiomyopathy.
To evaluate an iterative learning approach for enhanced performance of robust artificial‐neural‐networks for k‐space interpolation (RAKI), when only a limited amount of training data (auto‐calibration signals [ACS]) are available for accelerated standard 2D imaging.
Methods
In a first step, the RAKI model was tailored for the case of limited training data amount. In the iterative learning approach (termed iterative RAKI [iRAKI]), the tailored RAKI model is initially trained using original and augmented ACS obtained from a linear parallel imaging reconstruction. Subsequently, the RAKI convolution filters are refined iteratively using original and augmented ACS extracted from the previous RAKI reconstruction. Evaluation was carried out on 200 retrospectively undersampled in vivo datasets from the fastMRI neuro database with different contrast settings.
Results
For limited training data (18 and 22 ACS lines for R = 4 and R = 5, respectively), iRAKI outperforms standard RAKI by reducing residual artifacts and yields better noise suppression when compared to standard parallel imaging, underlined by quantitative reconstruction quality metrics. Additionally, iRAKI shows better performance than both GRAPPA and standard RAKI in case of pre‐scan calibration with varying contrast between training‐ and undersampled data.
Conclusion
RAKI benefits from the iterative learning approach, which preserves the noise suppression feature, but requires less original training data for the accurate reconstruction of standard 2D images thereby improving net acceleration.