Medizinische Klinik und Poliklinik II
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- Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie (Institut für Röntgendiagnostik) (1)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (1)
- Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie (1)
- Pathologisches Institut (1)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Department of Hematology and Oncology, Sana Hospital Hof, Hof, Germany (1)
- Department of Laboratory Medicine and Medicine Huddinge, Karolinska Institutet and University Hospital, Stockholm, Sweden (1)
- Department of Medicine A, University Hospital of Münster, Münster, Germany (1)
- Johns Hopkins School of Medicine (1)
- University of Bari Medical School, Bari, Italy (1)
EU-Project number / Contract (GA) number
- 701983 (1)
Die Alloimmuntherapie beim rezidivierten Multiplen Myelom: Ergebnisse einer retrospektiven Analyse
(2019)
Die Behandlung des Multiplen Myeloms stellt eine Herausforderung sowohl für den Arzt als auch für den Patienten dar. Neue Therapeutika wie IMiDs und Antikörper ermöglichen Therapieerfolge, die bis dato nicht möglich schienen. Allerdings sind diese Erfolge regelhaft von kurzer Dauer, was den Wunsch nach einer potentiell kurativen Option noch verständlicher macht. Zudem verbleibt die Frage, wer tatsächlich von einer Alloimmuntherapie profitiert.
In der vorliegenden Arbeit wurden im Rezidiv allogen transplantierte Myelom-Patienten als besondere Hochrisiko-Gruppe bezüglich der Therapieergebnisse der Alloimmuntherapie untersucht.
Die retrospektive Analyse zeigte, dass nicht jeder der analysierten Patienten von der Therapie profitierte und die Ergebnisse insgesamt eher moderat waren. Innerhalb der Patientenkohorte konnten unabhängige Risikofaktoren identifiziert werden, die das Therapieergebnis nach alloSZT beeinflussten. Von der Alloimmuntherapie profitierten demnach Patienten mit folgenden Risikofaktoren nicht: Patienten mit extramedullärem Myelom, in schlechtem Allgemeinzustand, mit Hochrisiko-Zytogenetik, mit vielen Vortherapien und schlechter Remission vor alloSZT.
Zusammengefasst könnte die Identifizierung von Risikofaktoren helfen, eine optimale Patientenselektion zu betreiben, um schlussendlich nur den Patienten eine Alloimmuntherapie anzubieten, die schließlich auch davon profitieren. Im Kontext des
Wissenszuwachses beim Multiplen Myelom erscheint es außer Frage, dass eine genetisch derart heterogene Erkrankung optimalerweise mit einem immuntherapeutischen Konzept vorsorgt wird. Bei optimaler Patientenauswahl kann sicherlich eine Subgruppe einen erheblichen therapeutischen Benefit erreichen, was sogar der Kuration entsprechen könnte.
Knapp über 6 Mio. HIV-Infizierte leben in Südafrika, darunter ca. 410.000 Kin-der unter 15 Jahren. Somit ist es das am meisten von HIV betroffene Land weltweit. Seit 2004 haben die Infizierten, initiiert durch das staatliche Roll-Out Programm, kostenfrei Zugang zur HAART. Aufgrund der begrenzten Ressour-cen sind die Therapieschemata und das Patientenmonitoring eingeschränkt.
Im pädiatrischen Patientenkollektiv beinhaltete die Erstlinien-Therapie zum Zeitpunkt dieser Untersuchung Stavudin und Azidothymidin - beides ältere Medikamente, die eng mit der Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms verknüpft werden. Das Lipodystrophie-Syndrom fasst verschiedene Fettumverteilungsstörungen (die Lipoatrophie und Lipohypertrophie) sowie Fettstoffwechselstörungen zusammen. Neben erheblichen Auswirkungen auf die Compliance der Patienten fürchtet man frühzeitig kardiovaskuläre Komplikationen. Die geschätzte Prävalenz dieses Syndroms bei HIV-positiven Kindern beträgt circa 30% und erlangt so besondere Relevanz.
Aufgrund der mangelnden Reversibilität der Fettumverteilung ist eine frühzeitige Diagnose, gefolgt von einer therapeutischen Maßnahme entscheidend. Die Diagnose des Lipodystrophie-Syndroms erfolgt in der Regel durch einen pädiatrischen HIV-Spezialisten; an apparativen Untersuchungsmethoden stehen DEXA-Scans und Einzelschicht-CT-Aufnahmen zur Verfügung. In Südafrika können diese Untersuchungen, außerhalb von Forschungseinrichtungen, aufgrund der begrenzten finanziellen Mittel nicht durchgeführt werden und auch die Anzahl der pädiatrischen HIV-Spezialisten ist begrenzt. Daher ist es von großer Bedeutung, ein einfaches Screening-Werkzeug zu entwickeln, um das Lipodystrophie-Syndrom auch in Ressourcen-armen Gebieten frühzeitig diag-nostizieren zu können.
In der vorliegenden Arbeit wurde, gerade im Hinblick auf die Entwicklung eines einfachen Lipodystrophie-Syndrom-Screening-Werkzeuges, die Vergleichbarkeit anthropometrischer Messungen bestimmt. Daneben wurden Risikofaktorenanalysen durchgeführt.
Insgesamt erfolgten hierzu an 72 HIV-positiven Kindern ausführliche anthropometrische Messungen. Die Messungen wurden jeweils von einer professionellen Ernährungsberaterin und einer eigens eingearbeiteten Medizinstudentin erfasst. Die Vergleichbarkeit wurde anhand eines gepaarten t-Testes und Intraklassenkorrelationen ermittelt. Zusätzlich erfolgte eine Datenerhebung aus den vorliegenden Patientenakten.
Die als Screening-Methode favorisierten Hautfaltendicken-Messungen zur Ermittlung des subkutanen Fettgewebes, zeigten im t-Test, bis auf die Bestim-mung der Hautfaltendicke des Abdomens und Oberschenkels, signifikante Unterschiede. Die Intraklassenkorrelation konnte jedoch für alle Messwerte eine gute bis sehr gute Übereinstimmung finden. Unter Verwendung der hier vorgestellten Daten konnten wir in einer Folgestudie zeigen, dass sich die Hautfaltendicke-Messung im Bereich des Bizeps trotzdem zur frühzeitigen Detektion einer Lipodystrophie eignen könnte, da der Einfluss der hier aufgezeigten Unterschiede nur gering ist [99]. Diese Erkenntnis hat große Relevanz und lässt hoffen, dass in Zukunft auch bei Patienten in ländlichen Gebieten Südafrikas die Diagnose eines Lipodystrophie-Syndroms frühzeitig gestellt und mit einem Medikamentenwechsel reagiert werden kann.
Anhand der z-Scores der Taillen-zu-Hüft (WHR) Verhältnisse und der Brust-zu-Arm (TAR) Verhältnisse erfolgte die Einteilung der Studienteilnehmer in Lipodystrophie-positiv und Lipodystrohie-negativ. Kleine negative Zusammen-hänge ergaben sich zwischen dem Krankheitsstadium sowie der Baseline CD4-Zellzahl und den Merkmalen einer Lipodystrophie. Ähnliche Ergebnisse sind auch in anderen Studien zu finden. Man geht davon aus, dass ein niedrigeres Krankheitsstadium mit einer besseren Compliance und somit mit einem höheren Risiko zur Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms verbunden ist. Weiterhin scheint sich eine bessere immunologische Ausgangssituation protektiv auf die Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms auszuwirken. Eine weitere Korrelation ergab sich außerdem zwischen der LPV/r Dosierung und dem WHR-z-Score, welches den bereits bekannten Zusammenhang zwischen der Einnahme von Proteaseinhibitoren mit der Entwicklung einer Lipohypertrophie stützt. Anhand von Kreuztabellen konnte weder für Stavudin, noch für Azidothymidin ein eindeutiger Hinweis für ein erhöhtes Risiko in der Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms gefunden werden.
Die Kriterien zur Einteilung in Lipodystrophie-positiv und Lipodystrophie-negativ wurden aus zwei unabhängigen Studien übernommen und erlauben für sich genommen nicht die Diagnose einer Lipodystrophie. Die anhand dieser Einteilung vorgenommene Risikofaktorenanalyse ist deswegen nur bedingt aussagefähig, hinzu kommen die geringe Fallzahl und die heterogene Patientengruppe dieser Studie. Aufgrund der Kombinationstherapie aus mindestens drei antiretroviralen Medikamenten erschwert auch dies die Charakterisierung der Risikofaktoren für die Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms. Diese ist jedoch, neben der frühen Diagnose, entscheidend um präventive Maßnahmen ergreifen zu können.
Trotz der vorhandenen Limitationen dieser Studie konnten Risikofaktoren identifiziert werden, welche sich auch in der Literaturrecherche bestätigen ließen. Aufgrund verschiedener Berichte über ein ungünstiges Nebenwirkunsgprofil, mit unter anderem hohem Risiko für die Entwicklung eines Lipodystrophie-Syndroms, wurde das Medikament Stavudin aus den südafrikanischen Therapieleitlinien herausgenommen. Weiterhin konnte eine ausreichende Verlässlichkeit der anthropometrischen Messungen gezeigt werden, welche entscheidend für die Entwicklung eines einfachen LDS-Screening-Werkzeugs ist. Diese Daten wurden 2013 im „Pediatric Infectious Disease Journal“ veröffentlicht.
Für die Zukunft wären größere Studien mit besseren diagnostischen Möglich-keiten wünschenswert, um das Lipodystrophie-Syndrom bestmöglich zu charakterisieren und Risikofaktoren zu benennen. Gerade für das pädiatrische Patientenkollektiv scheint es besonders im Hinblick auf die lebenslange Therapiedauer wichtig Medikamentennebenwirkungen frühzeitig zu erkennen, zu reduzieren und Alternativmedikamente bereitzustellen. Für ressourcenarme Länder ist dies eine besondere Herausforderung. Hier stehen nur begrenzt Ausweichmedikamente zur Verfügung.
Standardized reporting is more and more routinely implemented in clinical practice and such structured reports have a major impact on a large variety of medical fields, e.g. laboratory medicine, pathology, and, recently, radiology. Notably, the field of nuclear medicine is constantly evolving, as novel radiotracers for numerous clinical applications are developed. Thus, framework systems for standardized reporting in this field may a) increase clinical acceptance of new radiotracers, b) allow for inter- and intra-center comparisons for quality assurance, and c) may be used in (global) multi-center studies to ensure comparable results and enable efficient data abstraction. In the last two years, several standardized framework systems for positron emission tomography (PET) radiotracers with potential theranostic applications have been proposed. These include systems for prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeted PET agents for the diagnosis and treatment of prostate cancer (PCa) and somatostatin receptor (SSTR)-targeted PET agents for the diagnosis and treatment of neuroendocrine neoplasias. In the present review, those standardized framework systems for PSMA- and SSTR-targeted PET will be briefly introduced followed by an overview of their advantages and limitations. In addition, potential applications will be defined, approaches to validate such concepts will be proposed, and future perspectives will be discussed.
In dieser retrospektiven Datenanalyse wurde ein ungefiltertes Patientenkollektiv von 188 Patienten mit Erstdiagnose eines hepatozellulären Karzinoms im Zeitraum von 2005 bis 2012 am Universitätsklinikum Würzburg anhand verschiedener demografische, pathomechanistischer, diagnostischer, therapeutischer oder prognostischer Parameter untersucht. Durch die Datenanalyse konnten verschiedene prognostische Faktoren eruiert werden, die sich auf das mediane Überleben auswirken, wie zum Beispiel das Child-Pugh-Stadium, der AFP-Spiegel, die Pfortaderthrombose und das Geschlecht des Patienten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Patienten von einem multimodalen Therapiekonzept profitieren.
Des Weiteren wurden Besonderheiten bei den Grunderkrankungen evaluiert. Die allermeisten HCCs sind im Würzburger Patientenkollektiv auf einen chronischen Alkoholabusus zurückzuführen. Abgesehen davon wird die Bedeutung der non-alkoholischen Fettlebererkrankung in den kommenden Jahren mehr und mehr zunehmen.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Charakterisierung von Punktmutationen in ifng und ncam1 in Hinblick auf eine veränderte Funktionalität von NK-Zellen bei der Interaktion mit A. fumigatus. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen langfristig zur Verbesserung der Diagnostik, Prophylaxe und Therapie einer Invasiven Aspergillose, die zum Beispiel im Rahmen einer Stammzelltransplantation auftreten könnte, beitragen.
In dieser Arbeit wurde die DNA von zwanzig gesunden Spendern auf einen ifng-SNP (rs2069705) und einen ncam1-SNP (rs10502171) untersucht. Von je drei ausgewählten Spendern mit SNP und sechs Kontrollspendern wurden NK-Zellen isoliert. Diese wurden unstimuliert belassen, mit Interleukin 2/15 oder A. fumigatus stimuliert. Bei der Versuchsreihe zum ifng-SNP wurde eine qPCR zur Ermittlung der relativen Expression von ifng und ccl4, bei den Versuchen zum ncam1-SNP eine durchflusszytometrische Analyse zur Messung der Expression verschiedener Oberflächenmarker durchgeführt. Bei beiden wurde mittels ELISA die Freisetzung von IFN-gamma bzw. CCL4/MIP-1ß bestimmt.
Die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse zum ifng-SNP lassen vermuten, dass das Vorliegen dieses ifng-SNP keine durch NK-Zellen vermittelten Auswirkungen auf das Risiko der Patienten, an einer Invasiven Aspergillose zu erkranken, hat. In Bezug auf den ncam1-SNP konnte die Hypothese bestätigt werden, dass der SNP die Interaktion zwischen der NK-Zelle und A. fumigatus verändert. Der SNP korreliert zwar mit einer erhöhten Grundaktivierung von NK-Zellen, jedoch auch mit einem schwächeren Aktivierungspotential bei Stimulation mit dem Pilz.
In der antiretroviralen Therapie bei Kindern bleibt die Rolle von Therapeutischem Drug Monitoring bisher unklar.
Es war Ziel vorliegender Arbeit, bei Kindern unter antiretroviraler Therapie (ART) in Südafrika die Lopinavir (LPV) und Efavirenz (EFV) Serumkonzentrationen in der klinischen Routine zu messen und Risikofaktoren für unzureichende Medikamentenexposition zu identifizieren.
Zu diesem Zweck wurde eine prospektive Erhebung im Tygerberg Hospital, Stellenbosch durchgeführt.
Siebenundfünfzig Serumkonzentrationen von 53 Patienten wurden mit einer etablierten High-performance liquid Chromatography (HPLC) Methode im Universitätsklinikum Würzburg gemessen.
Für Efavirenz wird in der Literatur ein therapeutischer Bereich von 1.000-4.000 ng/ml empfohlen. Bei Lopinavir wurden die Serumkonzentrationen vorliegender Arbeit ins Verhältnis zu der pharmakokinetischen Größe Cmin von 5.500 ng/ml gesetzt.
Es wurde das Serum von 53 HIV-infizierten Kindern im Alter von 0,2-15,8 Jahren untersucht. Insgesamt zeigten 12 Kinder Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs bei EFV oder kleiner Cmin bei LPV.
Eine LPV-haltige ART nahmen 29 der Kinder ein (Medianalter 1,83 Jahre). Eine Messung der Konzentration von Lopinavir zeigte eine mittlere Serumkonzentration von 8.618±6018 (nicht nachweisbar-24.629) ng/ml. 17% der LPV-Serumkonzentrationen waren kleiner Cmin. Bei der Untersuchung folgender Faktoren zeigten sich keine signifikanten Unterschiede der mittleren Serumkonzentrationen und keine Assoziation mit Serumkonzentrationen <Cmin: Geschlecht, Dauer der ART <12 Monate, Anzahl der CD4-Lymphozyten, Viruslast, Komorbiditäten und angegebene Therapieadhärenz.
Kinder im fortgeschrittenen HIV-Stadium nach World Health Organization (WHO) Stadium IV zeigten mit 6.817±4.273 ng/ml niedrigere LPV-Serumkonzentrationen als Kinder in WHO Stadien I, II, III mit 11.331±6.819 ng/ml. Der Unterschied war allerdings nicht signifikant. (p=0,074)
Tendenziell waren die LPV-Serumkonzentrationen bei Kindern mit Untergewicht (n=9) mit 6.859±4.322 ng/ml niedriger als bei normalgewichtigen Kindern (n=9) mit einer mittleren LPV-Serumkonzentration von 10.542±6.275 ng/ml (p=0,133). Es fiel weiterhin auf, dass 3 von 10 Kinder mit gastroenteritischen Symptomen in den letzten sieben Tagen Serumkonzentrationen <Cmin zeigten. (p=0,358)
Ein ART-Regime mit dem Nicht-Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor Efavirenz nahmen 24 der untersuchten Kinder ein (Medianalter 9,3 Jahre). Die Zeit von EFV-Einnahme bis zur Blutentnahme variierte zwischen 12 und 19 Stunden. Es konnte eine große Varianz mit 156-36.340 ng/ml gemessen werden. Im Mittel war die Serumkonzentration 4.049±6862 ng/ml. 27% der Serumkonzentrationen lagen außerhalb des therapeutischen Bereichs.
Für folgende Faktoren zeigte sich keine signifikante Assoziation mit nicht-therapeutischen EFV-Serumkonzentrationen: Geschlecht, WHO Stadium, Dauer der ART >12 Monate, HI-Viruslast, Komorbiditäten, Untergewicht und angegebene Therapieadhärenz.
Kinder mit CD4-Lymphozyten <350 Zellen/µl Blut zeigten signifikant häufiger Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs als Kinder mit >350 CD4-Lymphozyten/µl Blut. (p=0,016)
Bei dem Vergleich des Anteils der EFV-Serumkonzentrationen im therapeutischen Bereich zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen ambulant vorgestellten versus hospitalisierten Patienten (p=0.009). Es ließ sich eine Assoziation zwischen hospitalisierten Patienten und nicht-therapeutischen Serumkonzentrationen finden.
Es zeigte sich außerdem bei Kindern, die eine Rifampicin-haltige tuberkulostatische Therapie gleichzeitig zur ART einnahmen, ein Trend zu nicht therapeutischen EFV-Serumkonzentrationen (p=0,076) bei sehr kleiner Fallzahl.
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, zusammen mit den Ergebnissen anderer Studien, dass mithilfe von Therapeutischem Drug Monitoring von Efavirenz und Lopinavir Risikosituationen für Therapieversagen oder Medikamententoxizität frühzeitig erkannt werden können.
Als Teil des angeborenen Immunsystems spielen Natürliche Killer(NK)- Zellen eine entscheidende Rolle in der Interaktion mit Pathogenen und Tumorzellen. Mithilfe der RNA-Interferenz bestimmter Gene wie beispielsweise CD56 könnten Hinweise auf die genaue Funktionsweise der NK-Zellen gewonnen werden. Ziel dieser Arbeit war es eine geeignete Transfektionsmethode zum Einführen von siRNA in NK-Zellen zu finden, welche eine hohe Transfektionseffizienz bei gleichzeitig hoher Zellviabilität aufweist. Hierfür wurden drei verschiedene Lipofektionsreagenzien und sechs verschiedene Elektroporationsprogramme verglichen. Zunächst wurde die Transfektionseffizienz mit an AF488 gekoppelter negativer siRNA per Fluoreszenzmikroskopie und Durchflusszytometrie evaluiert und jeweils das effizienteste Lipofektionsreagenz bzw. Elektroporationsprogramm ausgewählt. Mit diesen wurde anschließend eine Herunterregulation des CD56-Gens mit CD56-siRNA per RNA-Interferenz versucht. Die CD56-Gen-Expression wurde auf Proteinebene per Durchflusszytometrie und auf mRNA-Ebene per PCR (Polymerase-Ketten-Reaktion) evaluiert.
Vor Einführung der direkt antiviralen Kombinationstherapien war die Kombination aus pegyliertem Interferon plus Ribavirin die Standardbehandlung für Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion. Bei 30% der Patienten zeigten sich neurokognitive sowie depressive Nebenwirkungen, die das dauerhafte Therapieansprechen negativ beeinflussen können. Vor diesem Hintergrund untersuchten wir in unserer Arbeit bei 93 Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion den Zusammenhang zwischen drei Single Nucleotide Polymorphismen im Bereich des IL28B-Gens und der Verträglichkeit sowie dem Therapieerfolg einer interferonbasierten Behandlung. Der Vergleich zwischen den Ergebnissen im HADS-(Hospital Anxiety and Depression Scale) sowie TAPS- (Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung) Testverfahren mit den Genotypen der drei SNPs zeigte im Studienkollektiv keinen signifikanten Zusammenhang. Hinsichtlich des Therapieerfolges konnten wir bei einem der drei SNPs das C-Allel als positiven Prognosefaktor für das dauerhafte Therapieansprechen nachweisen.
Früher bedeutete eine maligne hämatologische Erkrankung immer den sicheren Tod. Heutzutage haben viele Patienten mit einer entsprechenden Erkrankung eine realistische Chance auf ein Leben, dank der Stammzelltransplantation. Doch die Stammzelltransplantation birgt auch Risiken. Viele der Patienten kämpfen mit der Graft-versus-Host Erkrankung. Bei dieser Erkrankung erkennen die übertragenen Lymphozyten des Spenders das Gewebe des Empfängers als fremd und es kommt zur Abstoßung des transplantierten Organs bzw. zu Entzündungen und pathologischen Veränderungen an Haut, Leber und im Magen-Darm-Trakt.
Die Spenderlymphozyten sind jedoch auch in der Lage, die noch verbliebenen malignen Tumorzellen des Empfängers zu erkennen und zu eliminieren. Dieser Effekt wird als Graft-versus-Leukämie Reaktion bezeichnet.
Neben den Abstoßungsreaktionen spielen Infektionen nach einer Stammzelltransplantation eine große Rolle, da das Immunsystem supprimiert ist. Eine sehr häufige Infektionserkrankung bei stammzelltransplantierten Patienten ist die Cytomegalovirus Infektion. Die weltweite Durchseuchung bei gesunden Menschen liegt bei 40-90 %. Auch wenn die CMV Infektion bei den meisten immunkompetenten Menschen asymptomatisch verläuft, kann sie bei Patienten mit Immundefekten schwerwiegende Folgen haben.
Neben den vielen negativen Folgen, die dieses Virus mit sich bringt, zeigen neuere Studien, dass stammzelltransplantierte Patienten mit einer Cytomegalovirus Reaktivierung eine längere Überlebenszeit, aufgrund der Senkung der Rezidivrate, haben.
Eine mögliche Erklärung für diesen Effekt könnte eine virusinduzierte Graft-versus-Leukämie Reaktion sein, bei der die CMV-spezifischen Lymphozyten die Tumorantigene erkennen und eliminieren.
In dieser Arbeit wurde die Kreuzreaktivität von den CMV IE-1 VLEETSVML spezifischen T-Zellen mit verschiedenen Tumor assoziierten Antigenen (PRAME, NY-ESO, bcl-2, Proteinase 3, MUC-1 und WT1) analysiert. Hierfür wurden gesunde, CMV seropositive Spender herangezogen, die IE-1 VLEETSVML T-Zellen hatten, und mit dem IE-1-A2 VLEETSVML Peptid expandiert werden konnten. Nach Anreicherung der spezifischen Lymphozyten über mehrere Wochen, erfolgte ein Funktionalitätstest, mit dem Nachweis von IFNγ und CD107a, als Zeichen der spezifischen Aktivierung der IE-1 VLEETSVML HLA-A*0201 T-Lymphozyten durch die Tumor assoziierten Antigene.
Bei keinem der eingesetzten Tumor assoziierten Antigene fand eine Aktivierung des T-Zell-Rezeptors der CMV IE-1 spezifischen T-Lymphozyten statt.
Bei agonistischen Antikörpern gegen Rezeptoren der TNFRSF reicht eine einfache Bindung der Antikörper an die Rezeptoren oft nicht aus, um ein intrazelluläres Signal zu erzeugen. Es konnte herausgefunden werden, dass die Verankerung der Antikörper über ihren Fc-Anteil an Fc gamma Rezeptoren ihre Fähigkeit zur agonistischen Aktivierung der TNFR extrem steigert. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Frage, ob die Verankerung über andere Rezeptoren möglich ist. Mit scFv:CD70 als Beispiel, konnte diese Frage positiv beantwortet werden.
Due to the low frequency of abnormalities affecting the spleen, this organ is often overlooked during radiological examinations. Here, we report on the unexpected finding, that the spleen signal on diffusion-weighted MRI (DW-MRI) is associated with clinical parameters in patients with plasma cell dyscrasias. Methods: We investigated the spleen signal on DW-MRI together with clinical and molecular parameters in 295 transplant-eligible newly diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) patients and in 72 cases with monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS). Results: Usually, the spleen is the abdominal organ with the highest intensities on DW-MRI. Yet, significant signal loss on DW-MRI images was seen in 71 of 295 (24%) NDMM patients. This phenomenon was associated with the level of bone marrow plasmacytosis (P=1x10(-10)) and International Staging System 3 (P=0.0001) but not with gain(1q), and del(17p) or plasma cell gene signatures. The signal was preserved in 72 individuals with monoclonal gammopathy of undetermined significance and generally re-appeared in MM patients responding to treatment, suggesting that lack of signal reflects increased tumor burden. While absence of spleen signal in MM patients with high risk disease defined a subgroup with very poor outcome, re-appearance of the spleen signal after autologous stem cell transplantation was seen in patients with improved outcome. Our preliminary observation suggests that extramedullary hematopoiesis in the spleen is a factor that modifies the DW-MRI signal of this organ. Conclusions: The DW-MRI spleen signal is a promising marker for tumor load and provides prognostic information in MM.
Graft-versus-host disease (GVHD) is a major cause of transplant-related mortality (TRM) after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation (HSCT) and presents a challenge in haploidentical HSCT. GVHD may be prevented by ex vivo graft T-cell depletion or in vivo depletion of proliferating lymphocytes. However, both approaches pose significant risks, particularly infections and relapse, compromising survival. A photodepletion strategy to eliminate alloreactive T cells from mismatched donor lymphocyte infusions (enabling administration without immunosuppression), was used to develop ATIR101, an adjunctive therapy for use after haploidentical HSCT. In this phase I dose-finding study, 19 adults (median age: 54 years) with high-risk haematological malignancies were treated with T-cell-depleted human leucocyte antigen-haploidentical myeloablative HSCT followed by ATIR101 at doses of 1 x 10(4)-5 x 10(6) CD3(+) cells/kg (median 31 days post-transplant). No patient received post-transplant immunosuppression or developed grade III/IV acute GVHD, demonstrating the feasibility of ATIR101 infusion for evaluation in two subsequent phase 2 studies. Additionally, we report long-term follow -up of patients treated with ATIR101 in this study. At 1 year, all 9 patients receiving doses of 0 center dot 3-2 x 10(6) CD3(+) cells/kg ATIR101 remained free of serious infections and after more than 8 years, TRM was 0%, relapse-related mortality was 33% and overall survival was 67% in these patients.
Allogeneic hematopoietic stem cell transplant remains the only curative treatment for myelofibrosis. Most post-transplantation events Aoccur during the first two years and hence we aimed to analyze the outcome of 2-year disease-free survivors. A total of 1055 patients with myelofibrosis transplanted between 1995 and 2014 and registered in the registry of the European Society for Blood and Marrow Transplantation were included. Survival was compared to the matched general population to determine excess mortality and the risk factors that are associated. In the 2-year survivors, disease-free survival was 64% (60-68%) and overall survival was 74% (71-78%) at ten years; results were better in younger individuals and in women. Excess mortality was 14% (8-21%) in patients aged <45 years and 33% (13-53%) in patients aged >= 65 years. The main cause of death was relapse of the primary disease. Graft-versus-host disease (GvHD) before two years decreased the risk of relapse. Multivariable analysis of excess mortality showed that age, male sex recipient, secondary myelofibrosis and no GvHD disease prior to the 2-year landmark increased the risk of excess mortality. This is the largest study to date analyzing long-term outcome in patients with myelofibrosis undergoing transplant. Overall it shows a good survival in patients alive and in remission at two years. However, the occurrence of late complications, including late relapses, infectious complications and secondary malignancies, highlights the importance of screening and monitoring of long-term survivors.
Tuberculosis patients and mice infected with live Mycobacterium tuberculosis accumulate high numbers of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Here, we hypothesized that dead M. tuberculosis vaccines also may induce MDSCs that could impair the efficacy of vaccination. We found that repeated injections of M. tuberculosis vaccines (heat-killed M. tuberculosis in incomplete Freund’s adjuvant, such as Montanide) but not single or control vaccines without M. tuberculosis strongly expanded CD11b\(^+\) myeloid cells in the spleen, leading to T cell suppression of proliferation and killing ex vivo. Dead M. tuberculosis vaccination induced the generation of CD11b\(^+\)Ly6C\(^{hi}\)CD115\(^+\) iNOS/Nos2\(^+\) monocytic MDSCs (M-MDSCs) upon application of inflammatory or microbial activation signals. In vivo these M-MDSCs were positioned strategically in the splenic bridging channels and then positioned in the white pulp areas. Notably, within 6–24 hours, in a Nos2-dependent fashion, they produced NO to rapidly kill conventional and plasmacytoid DCs while, surprisingly, sparing T cells in vivo. Thus, we demonstrate that M. tuberculosis vaccine induced M-MDSCs do not directly suppress effector T cells in vivo but, instead, indirectly by killing DCs. Collectively, we demonstrate that M. tuberculosis booster vaccines induce M-MDSCs in the spleen that can be activated to kill DCs. Our data suggest that formation of MDSCs by M. tuberculosis vaccines should be investigated also in clinical trials.
Background: Accurate assessment of hepatic fibrosis in patients with chronic HBeAg-negative Hepatitis B is of crucial importance not only to predict the long-term clinical course, but also to evaluate antiviral therapy indication. The aim of this study was to prospectively assess the utility of point shear wave elastography (pSWE) for longitudinal non-invasive fibrosis assessment in a large cohort of untreated patients with chronic HBeAg-negative hepatitis B virus (HBV) infection. Methods: 407 consecutive patients with HBeAg-negative HBV infection who underwent pSWE, transient elastography (TE) as well as laboratory fibrosis markers, including fibrosis index based on four factors (FIB-4), aspartate to platelet ratio index (APRI) and FibroTest, on the same day were prospectively followed up for six years. Patients were classified into one of the three groups: inactive carriers (IC; HBV-DNA <2000 IU/mL and ALT <40 U/L); grey zone group 1 (GZ-1; HBV DNA <2000 IU/mL and ALT >40 U/L); grey zone group 2 (GZ-2; HBV-DNA >2000 IU/mL and ALT <40 U/L). Results: pSWE results were significantly correlated with TE (r = 0.29, p < 0.001) and APRI (r = 0.17; p = 0.005). Median pSWE values did not differ between IC, GZ-1 and GZ-2 patients (p = 0.82, p = 0.17, p = 0.34). During six years of follow-up, median pSWE and TE values did not differ significantly over time (TE: p = 0.27; pSWE: p = 0.05). Conclusion: Our data indicate that pSWE could be useful for non-invasive fibrosis assessment and follow-up in patients with HBeAg-negative chronic HBV infection.
Background
Causality between hepatitis B virus (HBV) infection and diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) was reported in various studies. However, the implication of different virological serum markers of HBV infection in patients with both HBV infection and DLBCL is not fully understood. The aim of this study was to investigate the impact of HBV markers on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients with both HBV infection and DLBCL.
Methods
In this study, patients (n = 40) diagnosed with both HBV infection and DLBCL were identified between 2000 and 2017. Six patients with hepatitis C virus (HCV) and/or human immunodeficiency virus (HIV) co-infection were excluded from this study. We retrospectively analyzed patients’ demographic characteristics, treatment, and the prognostic impact of different HBV markers at first diagnosis of DLBCL (HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, and HBV-DNA) on OS and PFS.
Results
The majority of patients (n = 21, 62%) had advanced disease stage (III/IV) at diagnosis. In the first-line therapy, 24 patients (70%) were treated with R-CHOP regimen (rituximab, cyclophosphamide, hydroxydaunorubicin, vincristine, and prednisolone). HBeAg positive patients had a trend toward inferior OS and PFS compared with HBeAg negative patients. Anti-HBe positive patients had a statistically significant better OS and PFS compared with anti-HBe negative group (both P < .0001). Viremia with HBV-DNA ≥ 2 × 107 IU/L had a significant negative impact on OS and PFS (both P < .0001).
Conclusion
High activity of viral replication is associated with a poor survival outcome of patients with both HBV infection and DLBCL.
Background
Immune checkpoint inhibition and in particular anti-PD-1 immunotherapy have revolutionized the treatment of advanced melanoma. In this regard, higher tumoral PD-L1 protein (gene name: CD274) expression is associated with better clinical response and increased survival to anti-PD-1 therapy. Moreover, there is increasing evidence that tumor suppressor proteins are involved in immune regulation and are capable of modulating the expression of immune checkpoint proteins. Here, we determined the role of p53 protein (gene name: TP53) in the regulation of PD-L1 expression in melanoma.
Methods
We analyzed publicly available mRNA and protein expression data from the cancer genome/proteome atlas and performed immunohistochemistry on tumors with known TP53 status. Constitutive and IFN-ɣ-induced PD-L1 expression upon p53 knockdown in wildtype, TP53-mutated or JAK2-overexpressing melanoma cells or in cells, in which p53 was rendered transcriptionally inactive by CRISPR/Cas9, was determined by immunoblot or flow cytometry. Similarly, PD-L1 expression was investigated after overexpression of a transcriptionally-impaired p53 (L22Q, W23S) in TP53-wt or a TP53-knockout melanoma cell line. Immunoblot was applied to analyze the IFN-ɣ signaling pathway.
Results
For TP53-mutated tumors, an increased CD274 mRNA expression and a higher frequency of PD-L1 positivity was observed. Interestingly, positive correlations of IFNG mRNA and PD-L1 protein in both TP53-wt and -mutated samples and of p53 and PD-L1 protein suggest a non-transcriptional mode of action of p53. Indeed, cell line experiments revealed a diminished IFN-ɣ-induced PD-L1 expression upon p53 knockdown in both wildtype and TP53-mutated melanoma cells, which was not the case when p53 wildtype protein was rendered transcriptionally inactive or by ectopic expression of p53\(^{L22Q,W23S}\), a transcriptionally-impaired variant, in TP53-wt cells. Accordingly, expression of p53\(^{L22Q,W23S}\) in a TP53-knockout melanoma cell line boosted IFN-ɣ-induced PD-L1 expression. The impaired PD-L1-inducibility after p53 knockdown was associated with a reduced JAK2 expression in the cells and was almost abrogated by JAK2 overexpression.
Conclusions
While having only a small impact on basal PD-L1 expression, both wildtype and mutated p53 play an important positive role for IFN-ɣ-induced PD-L1 expression in melanoma cells by supporting JAK2 expression. Future studies should address, whether p53 expression levels might influence response to anti-PD-1 immunotherapy.
Infectious diseases are still a significant cause of morbidity and mortality worldwide. Despite the progress in drug development, the occurrence of microbial resistance is still a significant concern. Alternative therapeutic strategies are required for non-responding or relapsing patients. Chimeric antigen receptor (CAR) T cells has revolutionized cancer immunotherapy, providing a potential therapeutic option for patients who are unresponsive to standard treatments. Recently two CAR T cell therapies, Yescarta® (Kite Pharma/Gilead) and Kymriah® (Novartis) were approved by the FDA for the treatments of certain types of non-Hodgkin lymphoma and B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, respectively. The success of adoptive CAR T cell therapy for cancer has inspired researchers to develop CARs for the treatment of infectious diseases. Here, we review the main achievements in CAR T cell therapy targeting viral infections, including Human Immunodeficiency Virus, Hepatitis C Virus, Hepatitis B Virus, Human Cytomegalovirus, and opportunistic fungal infections such as invasive aspergillosis.
Die Diagnose einer Krebserkrankung und die folgende Therapie mittels Stammzelltransplantation sind ein tiefgreifender Einschnitt in das Leben eines Menschen und können mit erheblicher psychischer Belastung einhergehen, jedoch wird im onkologischen Setting der Frage nach psychischer Belastung oft nur unzureichend nachgegangen. Die vornehmliche Intention dieser Arbeit war es, die Prävalenz von psychischer Belastung in Form von Angst- und depressiver Symptomatik nach allogener Stammzelltransplantation zu ermitteln, zu evaluieren inwiefern die Betroffenen eine adäquate Diagnostik und Behandlung erhalten sowie ferner eine Assoziation des Grades der psychischen Belastung mit soziodemographischen und medizinischen Variablen zu prüfen.
Die Datenerhebung erfolgte in Form einer prospektiv geplanten, non-interventionellen Querschnittsstudie. Der Fallzahlplanung entsprechend wurden konsekutiv 50 Patienten erfasst, welche sich in der ambulanten Nachbetreuung in der Ambulanz für Knochenmarktransplantation des Zentrums für Blutstammzelltransplantation der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg befanden. 41 Patienten füllten den Fragebogenkatalog, bestehend aus mehreren etablierten Fragebögen, aus. Die Ausprägung der Symptomatik von Angst und Depression wurde anhand verschiedener Selbstbeurteilungs-Fragebögen bewertet. Hierzu dienten das Modul für generalisierte Angststörungen (GAD-7) und für depressive Erkrankungen (PHQ-9) des Gesundheitsfragebogens für Patienten und die kurze Version des Progredienzangst-Fragebogens (PA-F –KF). Das durchschnittliche Alter der Teilnehmer betrug 53 Jahre (21-74 Jahre). Der Mittelwert der Zeit zwischen allogener Stammzelltransplantation und der Studie betrug 614 Tage. Insgesamt 16 (39%) Patienten galten nach den genannten Definitionen als psychisch belastet. 11 dieser Patienten zeigten Symptome einer generalisierten Angststörung, 12 davon litten unter Progredienzangst und 11 Patienten zeigten Symptomatik einer Depression. Jüngeres Alter unter 55 Jahren war signifikant assoziiert mit erhöhter Progredienzangst. Nur wenige der als psychisch belastet definierten Patientin befanden sich in fachspezifischer Betreuung.
Die vorliegende Arbeit zeigt auf, dass Patienten nach allogener Stammzelltransplantation häufig von psychischer Belastung betroffen sind und nur selten professionelle fachspezifische Unterstützung erhalten. Die Erfassung der psychosozialen Belastung nach einer allogenen Stammzelltransplantation sowie die Kenntnis der Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf und die Lebensqualität eines Patienten kann genutzt werden für eine Integration der psychoonkologischen Therapie als Säule einer ganzheitlichen Behandlung im Rahmen der Stammzelltransplantation vor dem Hintergrund der Gewährleistung einer medizinisch sowie ökonomisch und menschlich optimierten Patientenversorgung.
Querschnittsanalyse zur Posttraumatischen Belastungsstörung nach allogener Stammzelltransplantation
(2019)
Diese Arbeit ist Teil einer prospektiv geplanten, nicht interventionellen Querschnittsstudie, in welcher psychische Belastungen nach allogener Stammzelltransplantation untersucht wurden. Hierfür wurden von Juli bis August 2011 Daten von 50 Patienten der KMT Ambulanz der Universitätsklinik Würzburg erhoben. Die Studienteilnehmer wurden hinsichtlich Angst, Depression und Posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS) nach allogener Stammzelltransplantation befragt. Diese Dissertation beschäftigte sich ausschließlich mit der Entwicklung einer PTBS nach allogener Transplantation. Zur Datenerhebung wurde die Posttraumatic Checklist Civilian Version (PCL-C) als etablierter und standardisierter Fragebogen verwendet. Neun Patienten gaben den Fragebogen nicht bzw. unvollständig ab, wodurch sich eine endgültige Studienteilnehmerzahl von n=41 ergab. Das mittlere Alter betrug 53,4 Jahre (21-74 Jahre), 68% waren männlich und 85% waren verheiratet. 22 Personen (54%) litten an myeloischen Tumoren, 19 (46%) litten an lymphatischen Tumoren. Die Mehrheit der Patienten erhielt periphere Blutstammzellen eines mit ihnen nicht verwandten Spenders (51%). Zum Zeitpunkt der Datenerhebung lag die Transplantation im Schnitt 21,9 Monate zurück. Von den 41 untersuchten Patienten litten laut PCL-C sechs Personen (14,6%) nach der Cut off Methode und fünf Personen (12,2%) nach der Cluster Methode an einer PTBS. Von einer partiellen PTBS waren zwei Patienten (4,9%) betroffen. Das am häufigsten angegebene PTBS-Symptom war das Erleben von Intrusionen (41,5%). Weder soziodemographische (Alter, Geschlecht, Familienstand) noch somatische Variablen (CMV Reaktivierung, akute oder chronische GvHD) zeigten eine signifikante Korrelation mit dem Auftreten einer PTBS. Ebenso konnte kein Zusammenhang zwischen der Zeit nach Transplantation und einer möglichen psychischen Regeneration festgestellt werden. Von den sechs PTBS Patienten, die mittels PCL-C ermittelt werden konnten, wurden zwei gar nicht, drei mit Psychopharmaka und nur einer mit Psychopharmaka und Psychotherapie behandelt. Somit sind die Ergebnisse als Momentaufnahme zu verstehen, die einen Bedarf für eine optimierte Versorgung reflektiert. Dies unterstreicht auch die Notwendigkeit der Durchführung weiterer, analytischer und gegebenenfalls auch interventioneller Studien in diesem Bereich, um einer PTBS vorzubeugen oder diese frühzeitig zu erkennen und entsprechend adäquat zu behandeln.