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- Department of X-ray Microscopy, University of Würzburg, Würzburg, Germany (1)
- Klinik für Tropenmedizin am Klinikum Würzburg Mitte gGmbH (1)
- Radiologie (1)
- Universidade de São Paulo, Programa de Pós-Graduação em Letras Clássicas, São Paulo, Brasil (1)
EU-Project number / Contract (GA) number
- 242175 (1)
In dieser Arbeit ist zusammengetragen, was frühere Heilkundige und Pflanzenkenner über Ysop berichtet haben. Welche Eigenschaften schrieb man ihm zu, welche Wirkungen und Anwendungen waren bekannt? Gegen welche Krankheiten verordnete man Ysop-haltige Arzneien und wie sahen diese aus? In welcher Form wurden sie gegeben und welche weiteren Bestandteile enthielten sie? Wo taucht Ysop zum vermutlich ersten Mal auf?
Thermoplastic polymers have a history of decades of safe and effective use in the clinic as implantable medical devices. In recent years additive manufacturing (AM) saw increased clinical interest for the fabrication of customizable and implantable medical devices and training models using the patients’ own radiological data. However, approval from the various regulatory bodies remains a significant hurdle. A possible solution is to fabricate the AM scaffolds using materials and techniques with a clinical safety record, e.g. melt processing of polymers. Melt Electrowriting (MEW) is a novel, high resolution AM technique which uses thermoplastic polymers. MEW produces scaffolds with microscale fibers and precise fiber placement, allowing the control of the scaffold microarchitecture. Additionally, MEW can process medical-grade thermoplastic polymers, without the use of solvents paving the way for the production of medical devices for clinical applications. This pathway is investigated in this thesis, where the layout is designed to resemble the journey of a medical device produced via MEW from conception to early in vivo experiments. To do so, first, a brief history of the development of medical implants and the regenerative capability of the human body is given in Chapter 1. In Chapter 2, a review of the use of thermoplastic polymers in medicine, with a focus on poly(ε-caprolactone) (PCL), is illustrated, as this is the polymer used in the rest of the thesis. This review is followed by a comparison of the state of the art, regarding in vivo and clinical experiments, of three polymer melt AM technologies: melt-extrusion, selective laser sintering and MEW. The first two techniques already saw successful translation to the bedside, producing patient-specific, regulatory-approved AM implants. To follow in the footsteps of these two technologies, the MEW device parameters need to be optimized. The MEW process parameters and their interplay are further discussed in Chapter 3 focusing on the importance of a steady mass flow rate of the polymer during printing. MEW reaches a balance between polymer flow, the stabilizing electric field and moving collector to produce reproducible, high-resolution scaffolds. An imbalance creates phenomena like fiber pulsing or arcing which result in defective scaffolds and potential printer damage. Chapter 4 shows the use of X-ray microtomography (µCT) as a non-destructive method to characterize the pore-related features: total porosity and the pore size distribution. MEW scaffolds are three-dimensional (3D) constructs but have long been treated in the literature as two-dimensional (2D) ones and characterized mainly by microscopy, including stereo- and scanning electron microscopy, where pore size was simply reported as the distance between the fibers in a single layer. These methods, together with the trend of producing scaffolds with symmetrical pores in the 0/90° and 0/60/120° laydown patterns, disregarded the lateral connections between pores and the potential of MEW to be used for more complex 3D structures, mimicking the extracellular matrix. Here we characterized scaffolds in the aforementioned symmetrical laydown patterns, along with the more complex 0/45/90/135° and 0/30/60/90/120/150° ones. A 2D pore size estimation was done first using stereomicroscopy, followed by and compared to µCT scanning. The scaffolds with symmetrical laydown patterns resulted in the predominance of one pore size, while those with more complex patterns had a broader distribution, which could be better shown by µCT scans. Moreover, in the symmetrical scaffolds, the size of 3D pores was not able to reach the value of the fiber spacing due to a flattening effect of the scaffold, where the thickness of the scaffold was less than the fiber spacing, further restricting the pore size distribution in such scaffolds. This method could be used for quality assurance of fabricated scaffolds prior to use in in vitro or in vivo experiments and would be important for a clinical translation. Chapter 5 illustrates a proof of principle subcutaneous implantation in vivo experiment. MEW scaffolds were already featured in small animal in vivo experiments, but to date, no analysis of the foreign body reaction (FBR) to such implants was performed. FBR is an immune reaction to implanted foreign materials, including medical devices, aimed at protecting the host from potential adverse effects and can interfere with the function of some medical implants. Medical-grade PCL was used to melt electrowrite scaffolds with 50 and 60 µm fiber spacing for the 0/90° and 0/60/120° laydown patterns, respectively. These implants were implanted subcutaneously in immunocompetent, outbred mice, with appropriate controls, and explanted after 2, 4, 7 and 14 days. A thorough characterization of the scaffolds before implantation was done, followed by a full histopathological analysis of the FBR to the implants after excision. The scaffolds, irrespective of their pore geometry, induced an extensive FBR in the form of accumulation of foreign body giant cells around the fiber walls, in a manner that almost occluded available pore spaces with little to no neovascularization. This reaction was not induced by the material itself, as the same reaction failed to develop in the PCL solid film controls. A discussion of the results was given with special regard to the literature available on flat surgical meshes, as well as other hydrogel-based porous scaffolds with similar pore sizes. Finally, a general summary of the thesis in Chapter 6 recapitulates the most important points with a focus on future directions for MEW.
Seit Anfang des 20. Jahrhunderts ist die Krankheit Krebs die zweithäufigste Todesursache.
Die immer besser werdende Diagnostik zur Früherkennung von Krebserkrankungen bringt
zudem mit sich, dass eine steigende Anzahl an Krankheitsfällen bekannt wird; gleichzeitig hat
eine sichere Erkennung im Frühstadium einen hohen Stellenwert, da nur so frühzeitig
therapeutische Maßnahmen ergriffen werden können. Obwohl zur kurativen oder zur
palliativen Behandlung schon lange viele ausgereifte Therapiemethoden und -konzepte
erfolgreich angewendet werden, sind bis heute viele Krebserkrankungen noch immer
unheilbar und es gibt bislang in vielen Fällen noch keine potenten Arzneistoffe für eine
wirkungsvolle Therapie. Die Suche nach neuen Wirkstoffen ist daher ein Schwerpunkt
aktueller Forschung. Auch unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit dieser Thematik und hat
in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Würzburg ein neuartiges Pro-Prodrug-
Konzept für antitumorale Wirkstoffe entwickelt.
Daher war es ein Ziel der vorliegenden Arbeit, aufbauend auf medizinischen und
biochemischen Vorarbeiten, eine Leitstruktur für antitumorale Wirkstoffe zu erarbeiten, die auf
dem hier vorgestellten Pro-Prodrug-Konzept basiert, und eine entsprechende Syntheseroute zur
Gewinnung erster Fluoreszenz-markierter Pro-Prodrug-Modellverbindungen zu etablieren.
Eine andere interessante Substanzklasse, die nicht nur aufgrund ihrer Wirkeigenschaften
als Photosensibilisatoren in der photodynamischen Therapie bereits Gegenstand intensiver
Forschung ist, sondern auch in weiteren Bereichen der angewandten Chemie, wie
beispielsweise in der metallorganischen Katalyse oder in den Materialwissenschaften
Anwendung findet, sind die Porphyrine. Neben den achiralen Vertretern finden die chiralen
Porphyrinoide Anwendung in der chiralen Erkennung oder in der asymmetrischen
Synthese.
Auf dem Gebiet der Porphyrine war das Ziel der vorliegenden Arbeit die gezielte Synthese
N,C- und C,C-verknüpfter dimerer und trimerer Porphyrine, einhergehend mit intensiven
Untersuchungen der Reaktivität der verwendeten Bausteine, des Reaktionsmechanismus und
der hohen Regioselektivität. Da einige der synthetisierten Substanzen Axial- oder
Helikalchiralität aufweisen, wurden diese durch HPLC-CD eingehend auf ihre chiroptischen
Eigenschaften untersucht.
No abstract available.
Die vorliegende Dissertationsarbeit ist ein integraler Bestandteil einer umfassenderen klinischen Studie, die Daten zur Entwicklung von Modellen zu möglichen Zusammenhängen zwischen Parodontitis und koronarer Herzkrankheit liefern soll. Definiertes Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, zu analysieren, ob und bezüglich welcher Parameter sich die parodontale Gesundheit von Patienten mit akutem Myocardinfarkt signifikant von derjenigen alterskorrelierter Kontrollpersonen mit vergleichbarem sozialem Hintergrund unterscheidet, bei denen die Präsenz einer akuten koronaren Herzerkrankung diagnostisch sicher ausgeschlossen werden konnte. Die Studienpopulation bestand aus einer Testgruppe mit insgesamt 27 Personen mit diagnostisch zweifelsfrei verifiziertem Myocardinfarkt sowie einer Kontrollgruppe mit 36 Patienten, bei denen nach umfassender Diagnostik das Vorliegen eines akuten Herzinfarktes definitiv ausgeschlossen werden konnte. Die Patienten der Kontrollgruppe waren ebenfalls wegen anderer Erkrankungen in stationärer Behandlung. Die Infarktpatienten waren durchschnittlich 56,5 Jahre alt, die Mitglieder der Kontrollgruppe 60,8 Jahre alt. Untersuchte Parameter waren die Bildung bakterieller Zahnbeläge, das Auftreten von Zahnfleischbluten, die Taschensondierungstiefe sowie die Blutung auf Sondierung. Die statistische Analyse enthüllte für die Gruppe der Myocardinfarktpatienten eine signifikant stärker ausgeprägte Neigung zu Zahnfleischbluten, signifikant häufiger auftretende Sondierungsblutungen sowie signifikant ausgeprägtere Taschensondierungstiefen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bezüglich der Bildung bakterieller Zahnbeläge ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden experimentellen Gruppen. Die Daten dieser Studie belegen eine signifikante Korrelation zwischen der Manifestation eines akuten myocardialen Infarktes und dem Auftreten ausgeprägter Entzündungssymptome am Parodont. Die in der Testgruppe ebenfalls signifikant ausgeprägteren Taschensondierungstiefen lassen vermuten, dass die beobachtete parodontale Entzündung nicht nur Ausdruck einer vom Myocardinfarkt induzierten allgemeinen Stimulation der Entzündungsbereitschaft des Körpers darstellt, sondern selbst aktiv mit der Entstehung der myocardialen Läsion verbunden ist.
Das hellenistische Hohelied
(2019)
Cancer is one of the major causes of mortality in developed countries. In 2020, there were more than 19.3 million new cases of tumor malignancies worldwide, with more than 10 million deaths. The high rates of cancer cases and mortality necessitate extensive research and the development of novel cancer treatments and antitumor agents. In most cases, conventional treatment strategies for tumor therapy are based on chemotherapeutic treatment, which is supplemented with radiotherapy and/or surgical resection of solid tumors [1]. The use of chemotherapy for the treatment of cancer has significant side effects, the most dangerous of which is toxicity [2] [3].
Modern methods of treating tumors focus on specific drug delivery to the tumor site, actively targeting the tumor cells, as well as the reduction of side effects. One of the most promising current approaches is based on oncolytic viruses. Antitumor properties of viruses were documented at the beginning of the 20th century when some cancer patients recovered after acute viral infections, particularly influenza [4]. Vaccinia virus (VACV) is a member of the Poxviridae family, has natural antitumor properties, and provides a good basis for generating efficient recombinant oncolytic strains. Furthermore, VACV has never been shown to integrate into the host genome [5]. VACV is likely one of the safest and well-studied viruses due to extensive research being done in molecular biology and pathophysiology to investigate its potential as a vaccine for smallpox eradication programs. It has been administered to over 200 million people worldwide. VACV antitumor therapeutic effectiveness has been established in xenograft models with a variety of tumor types for human and canine cancers. Furthermore, recombinant oncolytic VACVs expressing genes encoding light-emitting proteins are a big improvement in a treatment strategy that combines tumor-specific therapies and diagnostics.
Oncolytic virus treatments are effective in xenograft cancer models in mice, however, the significant improvements found in mice do not always translate to human cancer patients. These therapies should be tested in dogs with spontaneous cancer not only to offer well translatable information regarding the possible efficiency of viral therapy for human cancers but also to improve the health of our household pets as well. Spontaneous canine tumors are starting to be regarded as an essential model of human cancers that can reproduce the tumor microenvironment and immune response of cancer patients [6]. Just as data obtained in dog experiments can improve cancer therapy for human patients, these findings can also be used to improve treatment protocols in canine patients.
Hundreds of studies and dozens of reviews have been published regarding the antitumor effects of various recombinants of VACV, but information on the anticancer features of initial, genetically-unmodified “naïve” VACV is still limited. In the first studies, we compared different wild-type, non-modified strains of VACV and tested their oncolytic properties on a panel of various cancer cells derived from different organs. In addition, we also tested a protection system based on the “Trojan horse” concept - using a combination of human Adipose tissue-derived Stem Cells (hADSC) and three different wild-type single plaque purified Vaccinia virus strains: W1, L1, and T1. We showed that all tested human cell lines (FaDu, MDA MB 231, HNT-13, HNT-35, and PC-3) are permissive to L0, W0, T0, L1, W1, and L1 infection. Furthermore, we tested the cytotoxicity of VACV in different cancer cell lines (A549, PC-3, MDA-MB 231, FaDu, HNT-13, HNT-25, and HNT-35). All strains lysed the cells, which was most visible at 96 hpi. We also showed that all tested strains could efficiently infect and multiply in hADSC at a high level. In our in vivo study, we tested the therapeutic efficacy of the wild-type Vaccinia viruses L1, W1, and T1 alone or in combination with hADSC. Wild-type VACV strains were tested for their oncolytic efficiency in human lung adenocarcinoma (A549) in a xenograft model. Treatment of A549 tumors with different doses of L1 and W1 as well as with a L1/ADSC or W1/ADSC combination led to significant tumor regression compared to the PBS control. Additionally, the treatment with L1 and W1 and the combination of L1/ADSC and W1/ADSC was well tolerated by the animals. In the case of the wild-type Tian Tan strain, results were not obtained due to the high cytotoxicity of this strain. Therefore, it should be attenuated for further studies.
In the second part of the current study, we investigated the oncolytic effect of C1-opt1, W1 opt1, and L3-opt1 strains based on the wild-type Copenhagen, Wyeth, and Lister vaccines with additional expression of turboFP635. Replication and cytotoxicity assays demonstrated that all 3 viruses were able to infect, replicate in and kill canine tumor cell lines STSA-1 and CT1258 in a virus dose- and time- dependent fashion. Cytotoxicity and replication assays were also performed on cultured canine Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells (cAdMSC). The results showed that the cells were lysed much slower than the tumor cells. It suggests that these cells can harbour the virus for a long-term period, allowing the virus to spread into the body and there is enough time to reach the primary tumor or metastases before the cell carrier is destroyed. The viral replication in cAdMSC in our study was lower than in canine cancer cells (STSA-1 and CT1258) at the same MOI. After being studied in cell culture, C1 opt1 and their combination with cAdMSC (C1-opt1/cAdMSC) were used in canine STSA 1 tumor bearing nude mice. We tested the oncolytic effect of the C1-opt1 virus alone and in combination with cAdMSC in the canine STSA-1 xenograft mouse model. Altogether, our findings have shown that both C1-opt1 and cAdMSC/C1-opt1 significantly reduced tumor size or eliminated the tumor. There was no significant difference between C1-opt1 alone and cAdMSC/C1-opt1. The virus particles were mostly found within the tumor after 24 dpi, some amount of virus particles were found in the lungs of mice injected with a combination of cAdMSC/C1-opt1 but not in the group injected with virus alone (cAdMSC might get stuck in the lungs and cause virus propagation there).
Taken together, this study provided a proof-of-concept that hADSC/cAdMSC can be used as a carrier system for the “Trojan horse” concept. However, it should be confirmed in another experimental model system, such as canine patients. Moreover, these findings suggest that wild-type, non-modified strains of Vaccinia virus isolates can be considered promising candidates for oncolytic virotherapy, especially in combination with mesenchymal stem cells.
Um den jahrtausendealten Weg der Menschheit vom Papyrus über Buchdruck und siliziumbasierte Halbleiter in Richtung noch leistungsfähigerer Technologien zu gehen und weiterhin Heureka-Momente zu schaffen, bieten Kohlenstoffnanoröhren ein weites Forschungsfeld. Besonders die halbleitenden Charakteristika von SWNTs sowie die Manipulation dieser durch Dotierung bergen viele Möglichkeiten für zukünftige Anwendungen in moderner Elektrotechnologie. Der Weg zu einer industriellen Implementierung von SWNTs in neuartigen optoelektronischen Bauteilen ließe sich durch eine Ausweitung des Wissens bezüglich SWNTs und der dotierungsbasierten Anpassung ihrer Eigenschaften ebnen.
Mit dieser Erkenntniserweiterung als Zielsetzung wurden im Rahmen dieser Dissertation halbleitende, einwandige (6,5)-Kohlenstoffnanoröhren als chiralitätsreine, polymerstabilisierte Proben untersucht. Die ultrakurzzeitaufgelöste Spektroskopie der SWNTs erfolgte an organischen Suspensionen wie auch Dünnschichtfilmen, die je mittels eines gewissen Quantums an Gold(III)-chlorid dotiert worden waren. So konnten die ablaufenden Dynamiken auf einer ps-Zeitskala untersucht werden.
In Kapitel 4 konnte mittels transienter Absorptionsexperimente an redoxchemisch p-dotierter SWNT-Suspensionen zunächst gezeigt werden, dass sich die bei optischer Anregung gebildeten Trionen nicht analog zu Exzitonen diffusiv entlang der Nanoröhre bewegen, sondern lokalisiert vorliegen. Die längere trionischen Zerfallsdauer nach X$_1$- verglichen mit X$_1^+$-resonanter Anregung zeugt außerdem davon, dass das Trion aus dem Exziton gespeist wird. Der Einfluss der Dotierung auf die Zerfallsdynamiken von X$_1$ und X$_1^+$ wurde an SWNT-Dünnschichtfilmen untersucht. Das Photobleichsignal des Exzitons verschiebt hypsochrom und zerfällt schneller mit zunehmender Ladungsträgerdichte durch höherer Gold(III)-chloridkonzentrationen. Dies resultiert aus dem verringerten Abstand zwischen den Ladungsträgern, welche als nichtstrahlende Löschstellen fungieren. Für das X$_1^+$-PB ist ein ähnliches Verhalten zu beobachten. Dabei wird dieses Signal mit weiter steigender Dotierung von einer der H-Bande zuzuordnenden Photoabsorption überlagert. Diese lässt sich in einer starken Sättigung der Dotierung wie auch einer hohen Bandkantenverschiebung begründen.
In Kapitel 5 wurde die Größe der Exzitonen und Trionen in dotierten SWNT-Dünnschichtfilmen mittels des Phasenraumfüllmodells bestimmt. Dabei lag besonderes Augenmerk auf der Kompensation des PB/PA-Überlapps, dem schnellen Zerfall, einem Ausgleich von Differenzen zwischen Anrege- und Absorptionsspektrum sowie dem Anteil intrinsischer/dotierter Nanorohrsegmente, um korrigierte Größen $\xi_\mathrm{k}$ zu erhalten. Für die Trionengröße wurde zusätzlich der Überlapp der Absorptionsbanden einbezogen, um korrigierte Werte $\xi_{\mathrm{T,k}}$ zu bestimmen. $\xi_\mathrm{k}$ beträgt in der intrinsischen Form 6$\pm$2\,nm und bleibt bis zu einer Ladungsträgerdichte $n_{\mathrm{LT}}<0.10$\,nm$^{-1}$ etwa gleich, anschließend ist ein Absinken bis auf etwa 4\,nm bei $n_{\mathrm{LT}}\approx0.20$\,nm$^{-1}$ zu beobachten. Für diesen Trend ist die Überlagerung von Exziton- und H-Bande verantwortlich, da so der Faktor zur Bestimmung des Anteils intrinsischer Nanorohrsegmente an der SWNT verfälscht wird. Die Abweichung der intrinsischen Größe von den in der Literatur berichteten 13$\pm$3\,nm ist möglicherweise auf Unterschiede in der Probenpräparation zurückzuführen. Für die Trionengröße ergibt sich bei steigender Dotierung ein ähnliches Verhalten: Sie beträgt für $n_{\mathrm{LT}}<0.20$\,nm$^{-1}$ 1.83$\pm$0.47\,nm, was in der Größenordnung in guter Übereinstimmung mit der Literatur ist. Für höhere Dotierungen sinkt $\xi_{\mathrm{T,k}}$ bis auf 0.92$\pm$0.26nm ab. Dies erklärt sich dadurch, dass bei höherer $n_{\mathrm{LT}}$ die H-Bande das Spektrum dominiert, sodass der Einfluss der Absorptionsbandenüberlagerung nicht mehr vollständig durch den entsprechenden Korrekturfaktor kompensiert werden kann.
Kapitel 6 beschäftigte sich anstelle redoxchemischer Dotierung der nanoskaligen Halbleiter mit der (spektro-)elektrochemischen Untersuchung von Vorläufern molekularer Radikale. SWV-Messungen weisen dabei darauf hin, dass die Pyrene Pyr1-Pyr3 entsprechend der Anzahl ihrer Substituenten bei Reduktion Mono-, Bi- beziehungsweise Tetraradikale bilden. Die strukturelle Ähnlichkeit der Moleküle äußert sich in gleichen Reduktionspotentialen wie auch ähnlichen potentialabhängigen Absorptionsspektren. Während nur marginale Unterschiede in den PL-Spektren der neutralen und reduzierten Spezies festgestellt werden konnte, lieferte das zeitkorrelierte Einzelphotonenzählen aufschlussreichere Ergebnisse: So wird die Fluoreszenzlebensdauer stark von der Polarität der Umgegbung beeinflusst - bereits die Zugabe des Leitsalzes führt hier zu Änderungen. Die durchschnittliche Fluoreszenzlebensdauer $\tau_{\mathrm{av}}$ sinkt außerdem mit Reduktion und Radikalbildung; für höhere Emissionswellenlängen ist $\tau_{\mathrm{av}}$ außerdem höher. Insgesamt verdeutlichten die Experimente die gute Abschirmung zwischen Pyrenkern und Naphthalimidsubstituenten der Moleküle sowie die Sensibilität gegenüber dem Medium durch TICT, das Vorhandensein von Bi- und Tetraradikalen kann allerdings nicht vollständig belegt werden, wofür EPR-Messugen notwendig wären.
Literatur für erwachsene Menschen mit geistiger Behinderung? Gibt es die? Braucht es die überhaupt? Das ist das Thema dieser Arbeit. Ausgegangen wird dabei von einer Annäherung an den Literaturbegriff und der Darstellung von kultureller sowie individueller Bedeutung von Literatur in unserer Gesellschaft. Dabei werden sowohl historische Aspekte des literarischen Lesens aufgegriffen, wie auch aktuelle Erkenntnisse zu unterschiedlichen Funktionen des Lesens sowie des Leseverhaltens in Deutschland dargestellt. Im ersten Teil der Arbeit wird die Bedeutung, die das Lesen von Literatur hat, aus unterschiedlichen Perspektiven beleuchtet. Es umfasst Ebenen, die das Individuum persönlich betreffen, die soziale Gemeinschaft sowie auch die gesamte Kultur der Gesellschaft. Menschen, die vom Lesen ausgeschlossen sind oder an der Welt der Literatur, sei es zur Unterhaltung oder zur Informationsgewinnung nicht teilhaben, entgehen viele wichtige Vorteile, die die Teilhabe an der Gesellschaft und Kultur (zumindest in Deutschland) ermöglichen oder zumindest wesentlich mit bestimmen. Im zweiten Teil der Arbeit liegt der Schwerpunkt auf Erwachsenen mit einer geistigen Behinderung sowie deren erschwerten Möglichkeiten im Zusammenhang mit Lesen und Literatur. Es werden der Bereich der Freizeit sowie die Erwachsenenbildung als mögliche Bereiche, in denen Lesen und Literatur eine Rolle spielen können, dargestellt. Des Weiteren wird auf den Aspekt der Teilhabe eingegangen, welcher auch eine Teilhabe an kulturellen Gütern wie Literatur beinhaltet. Dass es bisher im Bereich der Literatur eher wenig Möglichkeiten für Menschen mit geistiger Behinderung gibt, ist schade - jeder Bereich der Kultur, der so wenig zugänglich erscheint und in dem Menschen ausgeschlossen werden, verhindert weitere Teilhabe an der Gesellschaft, bzw. erschwert sie. Unter diesem Gesichtspunkt stellt der dritte Teil der Arbeit den Versuch dar, aufzuzeigen, in welcher Weise Zugangsmöglichkeiten für Menschen mit geistiger Behinderung geschaffen werden können und welche Ansätze und Ideen in dieser Richtung bereits bestehen.
The present thesis adress the synthesis and characterization of novel COFs that contain dye molecules as integral components of the organic backbone. These chromophore-containing frameworks open new research lines in the field and call for the exploration of applications such as catalysis, sensing, or in optoelectronic devices. Initially, the fabrication of organic-inorganic composites by the growth of DPP TAPP COF around functionalized iron oxide nanoparticles is reported. By varying the ratio between inorganic nanoparticles and organic COFs, optoelectronic properties of the materials are adjusted. The document also reports the synthesis of a novel boron dipyrromethene-containing (BODIPY) COF. Synthesis, full characterization and the scope of potential applications with a focus on environmental remediation are discussed in detail. Last, a novel diketopyrrolopyrrole-containing (DPP) DPP-Py-COF based on the combination of DDP and pyrene building blocks is presented. The very low bandgap of these materials and initial investigations on the photosensitizing properties are discussed.
Die Erforschung viraler Proteine ist wichtig, um virale Infektionen besser verstehen und
damit therapieren zu können. Die Aufklärung der DUB-Funktion auf dem viralen
Herpesprotein pUL36 ermöglicht ein besseres Verständnis des Infektionshergangs und
könnte zur Entwicklung eines Enzyminhibitors führen, der nur an diesem Enzym ansetzt,
nachdem es sich von den zellulären DUBs unterscheidet (Kattenhorn et al., 2005). In
dieser Arbeit konnten die vorherigen Daten, die eine stärkere Hemmung der DUB-
Mutante unter Interferoneinfluss zeigten, in unterschiedlichen Assay-Designs bestätigt
werden. Auch Versuche mit einem anderen Herpes simplex Virus Strang, bestätigten die
vorherigen Daten. Die Ergebnisse zeigen, dass die DUB-Funktion für HSV-1 wichtig ist für
die virale Evasion der zellulären Immunantwort. Die genaue Funktion der DUB in der
Infektion ist jedoch unklar. Aufgrund der vorbestehenden Datenlage erschien am
wahrscheinlichsten, dass die DUB-Funktion vor Eindringen des Herpes Simplex Virus in
den Zellkern zum Tragen kommt, womit es nach Abnahme des Interferons nicht zu einer
viralen Reaktivierung käme. Deshalb wurden Untersuchungen unternommen, um eine
mögliche Reaktivierung nach Abnahme des Interferons näher zu untersuchen. Hierfür
wurden zwei verschiedene Experimente entwickelt. Einmal wurde das Interferon direkt
nach Infektion und einmal 3 Tage nach Infektion (3dpi) abgenommen. Die Ergebnisse
zeigten beide eine stärkere Hemmung der DUB-HSV-1-Mutante unter Interferoneinfluss.
Bei Abnahme des Interferons direkt nach Infektion lag bei Wildtyp und Mutante ein
leichter Anstieg der Plaquezahlen vor, wobei dieser Effekt von der Dosis des Interferons
abhängig war. Eine hohe Interferondosis begünstigte bei beiden eine stärkere Hemmung,
allerdings bei beiden auch eine leichte Erhöhung der Plaquezahl nach Abnahme. Bei
einer niedrigen Dosis konnte nur eine stärkere Hemmung der DUB-Mutante, jedoch
keine Reaktivierung bei Wildtyp und Mutante nach Abnahme des Interferons gezeigt
werden. Bei Abnahme drei Tage nach Infektion zeigte sich sowohl bei dem Wildtyp-Virus
als auch der DUB- Mutante kein Anstieg in den Plaquezahlen. Es sind, nachdem
Deubiquitinierung nicht nur eine Rolle in der Verhinderung des proteosomalen Abbaus
von in die Zelle eingedrungenem Virus spielt, sondern auch der Zellregulation, mehrere
Szenarien denkbar, die diesen Phänotyp erklären könnten. Die DUB-Funktion könnte
zwar den proteosomalen Abbau durch Deubiqutinierung und damit Verhinderung der
Markierung des Virus zum zellulären Abbau verhindern. Allerdings könnten sich durch
einen langsameren Transport aus der Zelle oder in den Nucleus auch weniger Plaques
bei der Mutante als wie beim Wildtyp unter Interferoneinfluss bilden, nachdem das Virus
dann leichter Ziel antiviraler Proteine werden könnte. Oder die DUB-Funktion spielt eine
Rolle beim Eintritt in den Kern durch Modifikationen anderer Proteine. Virengenome
könnten auch durch eine fehlende DUB-Funktion reprimiert werden oder die Zelle durch
Apoptose absterben. Interessanterweise konnte keine Hemmung der DUB-Mutante in
Interferon behandelten U-2 OS Zellen gezeigt werden, von denen ein Defekt im STING-
vermittelten Signalweg bekannt ist. Vielleicht zeigt dies, dass das STING-Protein an dem
gezeigten DUB-Phänotyp beteiligt ist. Nachgewiesen ist außerdem bereits eine Funktion
des Enzyms bei der zweiten Umhüllung der Kapside bei Pseudorabiesvirus (Möhl, 2011).
Weitere Untersuchungen unter Einsatz bspw. von Immunfluoreszenz,
Proteasominhibitoren oder weiteren Zelllinien wie Saos-2, sind nötig, um die genaue
Funktion zu klären.
Geoarchaeological information presented here pertains to a subsidiary Nile channel that once flowed west of the main Sebennitic distributary and discharged its water and sediments at Egypt’s then north-central deltaic coast. Periodical paleoclimatic episodes during the later Middle and Upper Holocene included decreased rainfall and increased aridity that reduced the Nile’s flow levels and thus likely disrupted nautical transport and anthropogenic activity along this channel. Such changes in this deltaic sector, positioned adjacent to the Levantine Basin in the Eastern Mediterranean, can be attributed to climatic shifts triggered as far as the North Atlantic to the west, and African highland source areas of the Egyptian Nile to the south. Of special interest in a study core recovered along the channel are several sediment sequences without anthropogenic material that are interbedded between strata comprising numerous potsherds. The former are interpreted here as markers of increased regional aridity and reduced Nile flow which could have periodically disrupted the regional distribution of goods and nautical activities. Such times occurred ~5000 years B.P., ~4200–4000 years B.P., ~3200–2800 years B.P., ~2300–2200 years B.P., and more recently. Periods comparable to these are also identified by altered proportions of pollen, isotopic and compositional components in different radiocarbon-dated Holocene cores recovered elsewhere in the Nile delta, the Levantine region to the east and north of Egypt, and in the Faiyum depression south of the delta.
We investigated the ionization profiles for open-ring (OR) and closed-ring (CR) forms of midazolam and drug-binding modes with heptakis-(2,3,6-tri-O-methyl)-β-cyclodextrin (trimethyl-β-cyclodextrin; TRIMEB) using molecular modeling techniques and quantum mechanics methods. The results indicated that the total net charges for different molecular forms of midazolam tend to be cationic for OR and neutral for CR at physiological pH levels. The thermodynamic calculations demonstrated that CR is less water-soluble than OR, mainly due to the maximal solvation energy (ΔG(CR)(solv = -9.98 kcal·mol ⁻¹), which has a minimal ΔG(OR)(solv) of -67.01 kcal·mol⁻¹. A cell viability assay did not detect any signs of TRIMEB and OR/CR-TRIMEB complex toxicity on the cEND cells after 24 h of incubation in either Dulbecco's Modified Eagles Medium or in heat-inactivated human serum. The molecular docking studies identified the more flexible OR form of midazolam as being a better binder to TRIMEB with the fluorophenyl ring introduced inside the amphiphilic cavity of the host molecule. The OR binding affinity was confirmed by a minimal Gibbs free energy of binding (ΔG(bind)) value of -5.57 ± 0.02 kcal·mol⁻¹, an equilibrium binding constant (K(b)) of 79.89 ± 2.706 μM, and a ligand efficiency index (LE(lig)) of -0.21 ± 0.001. Our current data suggest that in order to improve the clinical applications of midazolam via its complexation with trimethyl-β-cyclodextrin to increase drug's overall aqueous solubility, it is important to concern the different forms and ionization states of this anesthetic. All mean values are indicated with their standard deviations.
Im Rahmen dieser Dissertation wurden optische Eigenschaften von halbleitenden, einwandigen Kohlenstoffnanoröhren (SWNTs) der (6,5)-Chiralität untersucht. Dies gelang durch Ensemblemessungen aber vor allem durch den Aufbau eines Mikroskops zur Messung an einzelnen SWNTs. Dieses Einzel- SWNT-Mikroskop ermöglichte nebst „normaler“ Bildgebung durch Sammlung und Abbildung der nahinfraroten Photolumineszenz (PL) der (6,5)-SWNTs auch die spektral- und zeitaufgelöste Untersuchung der PL. Durch Verwendung von Dichtegradientenultrazentrifugation (DGU) zur chiralen Aufreinigung des SWNT-Rohmaterials konnten alle Messungen unter Minimierung des störenden Einflusses von Aggregaten oder SWNTs anderer Chiralität durchgeführt werden. Untersucht und bestimmt wurde der Absorptionsquerschnitt und die Exzitonengröße, die PL-Eigenschaften aggregierter SWNTs und der Einfluß der Permittivität auf die PL einzelner SWNTs.
God as King is one of the metaphors that have been handed down in the biblical literature for centuries. In the Hellenistic period talk about God as king again undergoes a change that is the conse-quence of the Hellenistic kingdom as it evolved in its specific form after the death of Alexander. The conceptual implications of the Hellenistic kingdom for talk about God is shown by reference to the epithets: the king as ἐπιφανής (»Epiphanes«), as σωτήρ (»Savior«), as εὐεργέτης (»benefactor«) and as κτίστης (»Founder«). How those epithets have affected talk of God as king is demonstrated by reference to the original Greek writings of the LXX and connected with the question of God as παντοκράτωρ (»pantocrator«).
Jahresbericht 2007
(2008)
Stem cell- and growth factor-based regenerative therapies for avascular necrosis of the femoral head
(2012)
Avascular necrosis (AVN) of the femoral head is a debilitating disease of multifactorial genesis, predominately affects young patients, and often leads to the development of secondary osteoarthritis. The evolving field of regenerative medicine offers promising treatment strategies using cells, biomaterial scaffolds, and bioactive factors, which might improve clinical outcome. Early stages of AVN with preserved structural integrity of the subchondral plate are accessible to retrograde surgical procedures, such as core decompression to reduce the intraosseous pressure and to induce bone remodeling. The additive application of concentrated bone marrow aspirates, ex vivo expanded mesenchymal stem cells, and osteogenic or angiogenic growth factors (or both) holds great potential to improve bone regeneration. In contrast, advanced stages of AVN with collapsed subchondral bone require an osteochondral reconstruction to preserve the physiological joint function. Analogously to strategies for osteochondral reconstruction in the knee, anterograde surgical techniques, such as osteochondral transplantation (mosaicplasty), matrix-based autologous chondrocyte implantation, or the use of acellular scaffolds alone, might preserve joint function and reduce the need for hip replacement. This review summarizes recent experimental accomplishments and initial clinical findings in the field of regenerative medicine which apply cells, growth factors, and matrices to address the clinical problem of AVN.
Die Arbeit beinhaltet einen Theorie- und einen Praxisteil. Es handelt sich um die theoretische Konzeption und praktische Ausarbeitung eines Lesebuchs für den Unterricht mit jugendlichen SchülerInnen mit einer geistigen Behinderung oder mit Leseschwierigkeiten. Hauptanliegen ist die Zusammenstellung und Aufbereitung von Lesematerial, das sowohl die Leseinteressen der Jugendlichen anspricht als auch ihren Lesefähigkeiten entspricht. Im Theorieteil wird auf der Basis allgemeiner literaturdidaktischer Überlegungen insbesondere zu Aufgaben und Zielen von Lese- und Literaturunterricht, zu handlungs- und produktionsorientiertem Unterricht, zu Lesekompetenz und zu Leseförderung eine Konzeption mit leitenden Prinzipien für das Lesebuch ausgearbeitet. Dabei finden Bedingungen im und Erkenntnisse zum Lese- und Literaturunterricht bei SchülerInnen mit einer geistigen Behinderung Beachtung, darunter der "erweiterte Lesebegriff" nach Hublow und Aspekte zur leichten Lesbarkeit und Textverständlichkeit. Folgende wichtige Aspekte bilden die Eckpfeiler der Lesebuchkonzeption: Das Buch enthält leicht lesbare Texte von bis zu drei Seiten Umfang zu Themen aus der Lebenswelt der Jugendlichen. Für SchülerInnen, die nicht oder nur bruchstückhaft Schrift lesen, gibt es Material zum Lesen von Fotos, Zeichnungen, Symbolen, Signal- oder Ganzwörtern. Um integrativen Unterricht bei heterogener Schülerschaft realisieren zu können, gibt es Texte mit gleichem Inhalt oder Thema in verschiedenen Darstellungsformen. Auch der Einsatz vielfältiger Medientexte z.B. von Comics, Cartoons oder Liedern soll dies ermöglichen. Daneben gibt es Material zur Förderung von Lesefähigkeiten und -fertigkeiten auf unterschiedlichen Niveaus. Wichtige Prinzipien sind darüber hinaus die Ausgewogenheit von pragmatischen, lebenspraktisch relevanten Texten und belletristischen Texten sowie das Angebot einer Vielfalt an Textsorten (z.B. Erzählungen, Gedichte, Tabellen, Rezepte, Sprichwörter). Der praktische Teil der Arbeit beinhaltet das Lesebuch "Lesestoff", das acht Kapitel enthält, dazu ein Schülerarbeitsheft mit Aufgaben zu Texten aus dem Lesebuch, insbesondere zum vertieften Textverständnis und zum handlungs- und produktionsorientierten Umgang mit den Texten. Die Aufgaben sind mit Lösungen versehen und daher zur selbstständigen Bearbeitung in offenen Unterrichtsformen geeignet. Ein Lehrerband enthält die Lesebuchkonzeption, Unterrichtsideen, Hinweise und Zusatzinformationen zu den Texten.
Cancer is one of the leading causes of death worldwide, with currently assessed chances to develop at least one cancer in a lifetime for about 20%. High cases rates and mortality require the development of new anticancer therapies and treatment strategies. Another important concern is toxicity normally associated with conventional therapy methods, such as chemo- and radiotherapy. Among many proposed antitumoral agents, oncolytic viruses are still one of the promising and fast-developing fields of research with almost a hundred studies published data on over 3000 patients since the beginning of the new millennia.
Among all oncolytic viruses, the Vaccinia virus is arguably one of the safest, with an extremely long and prominent history of use, since it was the one and only vaccine used in the Smallpox Eradication Program in the 1970s. Interestingly enough, it was the first oncolytic virus proven to have tumor tropism in vitro and in vivo in laboratory settings, and this year we can celebrate an unofficial 100th anniversary since the publication of the fact. While being highly immunogenic, Vaccinia virus DNA replication takes place in the cytoplasm of the infected cell, and virus genes never integrate into the host genome. Another advantage of using Vaccinia as an oncolytic agent is its high genome capacity, which allows inserting up to 25 kbps of exogenous genes, thus allowing to additionally arm the virus against the tumor.
Oncolytic virus action consists of two major parts: direct oncolysis and immune activation against the tumor, with the latter being the key to successful treatment. To this moment, preclinical research data are mostly generated in immunocompromised xenograft models, which have hurdles to be properly translated for clinical use. In the first part of the current study, fourteen different recombinant Vaccinia virus strains were tested in two different murine tumor cell lines and corresponding immunocompetent animal models. We found, that Copenhagen backbone Vaccinia viruses while being extremely effective in cell culture, do not show significant oncolytic efficacy in animals. In contrast, several of the LIVP backbone viruses tested (specifically, IL-2 expressing ones) have little replication ability when compared to the Copenhagen strain, but are able to significantly delay tumor growth and prolong survival of the treated animals. We have also noted cytokine related toxicity of the animals to be mouse strain specific.
We have also tested the virus with the highest therapeutic benefit in combination with romidepsin and cyclophosphamide. While the combination with histone deacetylase inhibitor romidepsin did not result in therapeutic benefit in our settings, the addition of cyclophosphamide significantly improved the efficacy of the treatment, at the same time reducing cytokine-associated toxicity of the IL-2 expressing virus.
In the second part of the work, we analyzed the ability of adipose-derived mesenchymal stem cells to serve as a carrier for the oncolytic Vaccinia virus. We showed for the first time that the cells can be infected with the virus and can generate virus progeny. They are also able to survive for a substantially long time and, when injected into the bloodstream of tumor-bearing animals, produce the virus that is colonizing the tumor. Analysis of the systemic distribution of the cells after injection revealed that infected and uninfected cells are not distributed in the same manner, possibly suggesting that infected cells are getting recognized and cleared by an impaired immune system of athymic mice faster than non-infected cells. Despite this, injection of virus-loaded adipose-derived mesenchymal stem cells to human A549 tumor-bearing xenograft mice resulted in rapid tumor regression and reduced virus-related side effects of the treatment when compared to injection of the naked virus.
In conclusion, we have tested two different approaches to augmenting oncolytic Vaccinia virus therapy. First, the combination of recombinant Vaccinia virus expressing IL-2 and cyclophosphamide showed promising results in a syngeneic mouse model, despite the low permissivity of murine cells to the virus. Second, we loaded the oncolytic Vaccinia virus into mesenchymal stem cells and have proven that they can potentially serve as a vehicle for the virus.
The parables of Jesus have undergone different transmutations in the long history of their transmission. The events surrounding his death and resurrection as well as the new situations his followers were confronted with after these events, led to the parables being given new accentuation according to the needs of the reflecting community. This is evident in Matthew's treatment of the parable trilogy of Mt 21:28-22:14. The work tries to show how Matthew has used the dominical parables and sayings found in his tradition to serve the needs of his community, especially in her struggles with the official Jewish leaders of his time. Through these parables, which he presented as a three-pronged attack against the Jewish leaders, he shows his community as the true Israel, called to produce the fruits of righteousness.
Alveolar echinococcosis (AE) is a severe and life-threatening disease caused by the metacestode larva of the fox-tapeworm Echinococcus multilocularis. Parasite entry into the host evokes an early and potentially parasiticidal Th1 immune response that is gradually replaced by a permissive Th2 response. An immunoregulatory environment has also been reported in the host as the disease progresses. As a result of immunomodulation, E. multilocularis larvae persist in the host for decades without being expelled, and thus almost act like a perfect transplant. Very little is currently known on the molecular basis of the host immunomodulation by E. multilocularis. In this work, in vitro cultivation systems were used to assess the influence of metabolites released by the parasite larvae (E/S products) on host immune effector cells. E/S products of cultivated larvae that respresent the early (primary cells) and chronic (metacestode vesicles) phase of AE induced apoptosis and tolerogenic properties (poor responsiveness to LPS stimulation) in host dendritic cells (DC) whereas those of control larvae (protoscoleces) failed to do so. These findings show that the early infective stage of E. multilocularis induces tolerogenicity in host DC, which is most probably important for generating an immunosuppressive environment at an infection phase in which the parasite is highly vulnerable to host attacks. Interestingly, metacestode E/S products promoted the conversion of naïve CD4+ T-cells into Foxp3+ regulatory T-cells in vitro, whereas primary cell and protoscolex E/S products failed to do it. Since Foxp3+ regulatory T-cells are generally known to mediate immunosuppression, the present finding indicates that Foxp3+ regulatory T-cells, expanded by E/S products of the metacestode larva, could play a role in the parasite-driven immunomodulation of the host observed during AE. Furthermore, a substantial increase in number and frequency of suppressive Foxp3+ regulatory T-cells could be observed within peritoneal exudates of mice following intraperitoneal injection of E. multilocularis metacestodes, indicating that Foxp3+ regulatory T-cells could also play an important role in E. multilocularis-driven immunomodulation in vivo. Interestingly, a parasite activin ortholog, EmACT, secreted by metacestodes, was shown to expand host regulatory T-cells in a TGF-β-dependent manner, similarly to mammalian activin A. This observation indicated that E. multilocularis utilizes evolutionarily conserved TGF-β superfamily ligands, like EmACT, to expand host regulatory T-cells. Taken together, the present findings suggest EmACT, a parasite activin secreted by the metacestode and capable of expanding host regulatory T-cells, as an important player in the host immunomodulation by E. multilocularis larvae. Another parasite factor EmTIP, homologous to mammalian T-cell immunomodulatory protein (TIP) was characterized in this work. EmTIP could be detected in the secretions of the parasite primary cells and localized to the intercellular space within the parasite larvae. EmTIP blockade inhibited the proliferation of E. multilocularis primary cells and the formation of metacestode vesicles indicating a major role for parasite development. Furthermore, EmTIP evoked a strong release of IFN-γ by CD4+ T-cells hence suggesting that the secretion of this factor as a result of its role in parasite development could “secondarily” induce a potentially protective Th1 response. In conclusion, this work identified two molecules, EmACT and EmTIP, with high immunomodulatory potential that are released by E. multilocularis larvae. The data presented do provide insights into the mechanisms of parasite-driven host immunomodulation during AE that are highly relevant for the development of anti-parasitic immune therapies.
In die Jahrzehnte „um 1200 v. Chr.“ fällt einer der bedeutendsten Einschnitte in der Ur- und Frühgeschichte zwischen Mitteleuropa und der ostmediterranen Welt: Zerstörungen in der Levante werden mit den „Seevölkern“ verbunden, die unter Pharao Ramses III besiegt wurden. Auch auf Zypern und in Kilikien gab es Zerstörungen – ebenfalls durch die „Seevölker“? Das hethitische Großreich brach zusammen, das mykenische Palastsystem endete. Von der mittleren Donau breiteten sich die „Urnenfelderkulturen“ auf dem Balkan, nach West- und Mitteleuropa sowie auf die Apenninhalbinsel aus. Mehrere ihrer Elemente wurden früh auch im Ostmittelmeerraum nachgewiesen, weshalb auf eine „Urnenfelderwanderung“ in die Ägäis und darüber hinaus geschlossen wurde. Dieses Modell ist allerdings nur noch forschungsgeschichtlich relevant. Vielmehr ergibt eine detaillierte, nach Regionen differenzierte Analyse der archäologischen Quellen, daß sich die Ausprägungen der kulturellen Wandlungen zwischen Ägypten und dem südlichen Mitteleuropa zwischen dem 14. und dem 12./11. Jahrhundert v. Chr. deutlich unterschieden und bedeutende Veränderungen in einen größeren Zeitraum fielen als lediglich in die Jahre um 1200 v. Chr. selbst.
Diese Arbeit widmet sich im Wesentlichen der verfassungs- bzw. europarechtlichen Überprüfung der § 52a UrhG bzw. §§ 52b und 53a UrhGE, wobei alle relevanten Vorgänge im Rahmen der Umsetzung in deutsches Recht, dem sog. „Zweiten Korb“, bis Juni 2007 Berücksichtigung gefunden haben. Im Mittelpunkt dieser Diskussion stehen auf der einen Seite die wirtschaftlichen Interessen wissenschaftlich publizierender Verlage, auf der anderen das Bedürfnis von Bildung, Wissenschaft und Forschung nach einem schnellen und kostengünstigen Informationszugang im digitalen Zeitalter. Diese divergierenden Ansprüche stützen die Parteien vornehmlich einerseits auf den verfassungsrechtlich garantierten Schutz des geistigen Eigentums, andererseits auf dessen ebenfalls im Grundgesetz verankerte Pflicht, zum Allgemeinwohl beizutragen. Im Anschluss an die verfassungsrechtliche Überprüfung werden auch europarechtliche Fragen erörtert, indem die strittigen Normen dem in der Ureberrechtsrichtlinie 2001/29/EG niedergelegten Dreistufentest unterzogen werden. Zur Abrundung des Themas befasst sich die Arbeit abschließend noch mit der alternativen Publikationsform des Open Access.
To diagnose diseases correctly requires not only trained and skilled personnel, but also cost-intensive and complex equipment. Rapid tests can help with the initial evaluation, but result generation can also take up to several hours, depending on the test system. At this point, novel bioresponsive diagnostic systems are used, responding to the disease related shift of biological processes. They monitor changes in the biological environment and can react to them e.g. with the release of substances. This can be used in drug delivery formulations but can also help to diagnose diseases occurring in the oral cavity and inform patients of their state of health. The tongue is herein used as a 24/7 available detector.
In section I of this work, the foundation for the development of these diagnostic systems was laid. A suitable flavoring agent was found, which is stable, can be coupled to the N-terminus of peptides and has a strongly conceivable taste. For the optimization of the protease-sensitive linker (PSL), an analytical system was established (PICS assay), which determines protease-specific cleavable amino acid sequences. In order to replace the PMMA particles previously required, an acetyl protecting group was introduced N-terminally as it protects peptides and proteins in the human body from degradation by human aminopeptidase. The new synthesized flavor was examined with a NIH cell line for cytotoxicity and with an electronic tongue setup for its bitterness.
Section II deals with the structure of a system which detects severe inflammations in the oral cavity, e.g. PA. The established PICS assay was used to confirm the previously used PSL sequence in its application. Using solid phase peptide synthesis, 3 linkers were synthesized which respond to the elevated MMP concentrations present in inflammation. The resulting peptides were acetylated and coupled with HATU/DIPEA to the modified denatonium. Cutting experiments with MMPs over different concentration and time ranges confirmed the response of the diagnostic sensor to these enzymes. The obtained construct was examined for cell toxicity by WST assay. The masked bitterness of the sensors was confirmed by an electronic tongue setup.
To address non-human proteases (and thereby infections), section III focuses on the establishment of detection system of a cysteine protease SpeB expressed by Streptococcus pyogenes. The in-house expression of SpeB using E. coli cells was established for this purpose. An analysis of the SpeB cleavage sites was performed using a PICS assay setup. Four constructs with different PSL were synthesized analogous to section II. Cleavage experiments with the expressed and purified SpeB showed a response of two constructs to the protease. In addition, a system was established to quantify the concentration of SpeB in human saliva using western blot technique with subsequent quantification.
In section IV a compound was synthesized which can now be coupled to a flavor. The final coupled construct is able to detect present NA activity specifically from influenza A and B. The market for existing influenza diagnostics was explored to determine the need for such a system. A neuraminic acid was modified in positions 4 and 7 and protected in such a way that subsequent coupling via the hydroxy-group in position 2 was selectively possible.
In summary, this results in a diagnostic platform that can be used anywhere, by anyone and at any time. This represents a new dimension in the rapid diagnosis of inflammations and bacterial or viral infections.
Sacred water canals or lakes, which provided water for all kinds of purification rites and other activities, were very specific and important features of temples in ancient Egypt. In addition to the longer-known textual record, preliminary geoarchaeological surveys have recently provided evidence of a sacred canal at the Temple of Bastet at Bubastis. In order to further explore the location, shape, and course of this canal and to find evidence of the existence of a second waterway, also described by Herodotus, 34 drillings and five 2D geoelectrical measurements were carried out in 2019 and 2020 near the temple. The drillings and 2D ERT surveying revealed loamy to clayey deposits with a thickness of up to five meters, most likely deposited in a very low energy fluvial system (i.e., a canal), allowing the reconstruction of two separate sacred canals both north and south of the Temple of Bastet. In addition to the course of the canals, the width of about 30 m fits Herodotus’ description of the sacred waterways. The presence of numerous artefacts proved the anthropogenic use of the ancient canals, which were presumably connected to the Nile via a tributary or canal located west or northwest of Bubastis.
Die vorliegende Arbeit hat sich zum Ziel gesetzt das medizinische Werk zweier ausgewählter historischer Autoren, nämlich jenes Hildegards von Bingen (1098 – 1179) und von Leonhart Fuchs (1501 – 1566), möglichst umfassend hinsichtlich der für Mittel pflanzlichen Ursprungs vergebenen Indikationen zu bearbeiten und mit modernem Wissen zu vergleichen. Mit Hilfe einer statistischen Auswertung sollte dabei festgestellt werden, ob die überlieferten Indikationen lediglich einer zufälligen Zuordnung folgen oder ob diese zielgerichtet Erfahrungswerte spiegeln. Sollte sich die Zuweisung einzelner Pflanzen zu bestimmten Indikationen nicht als zufällig erweisen, so wäre dies ein Beleg dafür, dass man bereits vor Jahrhunderten über ein Wissen verfügte, welches unseren heutigen Erkenntnissen vergleichbar wäre. Die Wahrscheinlichkeit, dass entsprechende Pflanzen, die heute medizinisch nicht mehr gebräuchlich sind, von historischen Autoren jedoch empfohlen werden, die gewünschten Wirkungen zeigen, wäre demzufolge groß. Derartigen Erfolg versprechenden Pflanzen oder traditionellen Anwendungen könnte sich die weitere klinische Forschung zuwenden. Bisherige Vergleiche der historischen Verwendung von Heilpflanzen griffen in der Regel aus einer Vielzahl von Indikationen und Autoren, die zur heutigen Indikation einer bestimmten Pflanze passenden Indikationen heraus. Der Ansatz der vorliegenden Arbeit ist insofern neu, als ein möglichst umfassender Vergleich eines einzelnen historischen Autors mit den aus heutiger Sicht als belegt geltenden Indikationen angestrebt wird. Um zu zeigen, ob die von einem untersuchten Autoren vergebenen Indikationen systematisch oder rein zufällig vergeben wurden, werden die per Zufall zu erwartenden „Treffer“ mit den beobachteten „Treffern“ verglichen. Die Indikationen des historischen Autors zu jeder Pflanze wurden anhand der folgenden Schritte bearbeitet: a) Identifikation der Pflanzen und Indikationen b) Zählen der Indikationen pro Pflanze c) Vergleich mit den aus heutiger Sicht als belegt geltenden Indikationen d) Zählen der Übereinstimmungen in vier abgestuften Bewertungskategorien (beobachtete „Treffer“) e) Statistischer Vergleich Im Ergebnis wird gefolgert, dass beide historischen Autoren dem Zufall signifikant in der Zuordnung von Indikationen überlegen sind. Tendenziell entspricht die Zuordnung durch Leonhart Fuchs eher den heute als anerkannt geltenden Indikationen, wobei dies nicht zwangsläufig mit einem geringeren Wissen Hildegards gleichzusetzen ist.
The Orphic Hymns consist of a prooemium and 87 hymns addressed to several deities in a late Orphic initiation of sorts. They were composed probably in Asia Minor during the second or third century CE. The bulk of these hymns are made up of divine epithets often linked together in chains of considerable length. The lexicon attempts to give a comprehensive account of the roughly 850 epithets, bringing together the most relevant information scattered in the scholarly literature and adding others from various sources (literary, epigraphic, lexicographic, scholia etc.) in order to provide an overview of their usage and the main details of their models.
Erster Band: Ausführliche Aufarbeitung aller zur Verfügung stehender Quellen in Bezug auf nichtkönigliche Frauen, die einen priesterlichen Titel im Alten Reich (4.-6. Dynastie) trugen. Dabei handelte es sich vorwiegend um Hathor- und Neithpriesterinnen. Daneben werden ebenso die Musik- und Totenpriesterinnen und die Tagesdienerinnen des Gottes Min behandelt. Abschließend wird der soziale Status von nichtköniglichen Priesterinnen im Alten Reich beleuchtet. Zweiter Band: Umfassender Katalogteil mit Tabellen
Lukas und die Witwen. Eine Botschaft an die Gemeinden in der hellenistisch-römischen Gesellschaft
(2009)
Die Arbeit beschäftigt sich mit der Frage der Witwen im lukanischen Doppelwerk auf dem Hintergrund der sozialgeschichtlichen Lage der Witwen in der hellenistisch-römischen Gesellschaft der Antike. Nach einem Überblick über den Forschungsstand wird die historische Lage der Witwen in der Antike untersucht. Anschließend analysiert der Verfasser die einzelnen Perikopen im Evangelium (Lk 2,36-38; 4,25f; 7,11-17; 18,1-8; 20,45-47; 21,1-4) und in der Apostelgeschichte (Apg 6,1-7; 9,36-43) zunächst abschnittsweise und dann in einem narratologischen Überblick. Dabei wird jeweils die Botschaft des Lukas an seine Gemeinden auf den Hintergrund der gesellschaftlichen Situation herausgearbeitet. Abschließend wird die Gesamtbotschaft des Lukas in Bezug auf die Witwenfrage für seine Gemeinden in der hellenistisch-römischen Gesellschaft noch einmal zusammenfassend dargestellt. Der neutestamentliche Autor Lukas möchte mit seiner häufigen Erwähnung von Witwen auf das Bedürfnis dieser sozialen Gruppe hinweisen, die oft einer prekären Lage ausgesetzt ist und für die es im hellenistisch-römischen Umfeld keine besondere Aufmerksamkeit gibt, besonders wenn es sich um arme Witwen handelt. Im Gegensatz dazu kennt die biblische Tradition eine besondere Fürsorge für die Witwen. Lukas möchte seine Gemeinden für diese biblisch-jüdische Tradition sensibilisieren, besonders da im christlichen Umfeld festgestellt wurde (Apg 6,1-7), dass diese Fürsorge und Sensibilität nicht automatisch in christliche Gemeinden Einzug gehalten hat. In dieser Hinsicht macht er durch seine Perikopen die Christen seiner Gemeinden auf die Problematik und Chancen des Witwendaseins aufmerksam.
Die Arznei- und Kräuterbücher des Mittelalters enthalten eine große Zahl frauenheilkundlicher Rezepte. Da die Rezepte jedoch unsystematisch und weit verstreut vorliegen, konnten bislang nur bedingt qualifizierte Schlußfolgerungen - etwa über die Häufigkeit bestimmter Indikationen - gezogen werden. Die Verfasserin hat aus einem repräsentativen Querschnitt von 27 als Edition vorliegenden Arznei- und Kräuterbüchern rund 900 Rezepte quantitativ und qualitativ ausgewertet. Dabei wurde u.a. nach der Häufigkeit der einzelnen Indikationen, Anwendungen und Heilmitteln, nach der Wirksamkeit der empfohlenen Behandlungen, nach der Rolle der Patientin sowie nach überlieferungsgeschichtlichen Entwicklungen gefragt. Einige der interessantesten Ergebnisse: Die blutungsfördernden (emmenagogen) Rezepte stellen mit Abstand die größte Indikationsgruppe dar, wobei oft klar zwischen solchen Rezepten unterschieden wird, die eine Blutung zum Zwecke der Gebärmutterreinigung auslösen und solchen, die eine Menstruationsblutung herbeiführen wollen. Aus pharmakologischer Sicht ist die Grenze zwischen menstruationsfördernden und abortiven Rezepten fließend. Die Auswertung ihrer Wirksamkeit und ihres Kontextes zeigt, daß bei mehr als 10% der untersuchten Rezepte Kenntnisse über Abortivmittel und ihrer Anwendungen sicher vorausgesetzt werden können. Unter den treibenden Rezepten fand sich der größte Anteil an Verordnungen, die aus heutiger Sicht medizinisch wirksam sind. Bei den Gebärmutter- und Brusterkrankungen dagegen zeigt sich große Ratlosigkeit in Diagnose und Behandlung. Ein wichtiges Ergebnis ist die im Rahmen der Untersuchung aufgebaute Datenbank. Sie ist in Form zweier Tabellen abgebildet. Außerdem ist jedes Rezept im Wortlaut abgedruckt und mit einem Kommentar zu Indikation, Inhaltsstoffen, Anwendung, Parallelüberlieferungen und Besonderheiten versehen. Man kann nun frauenheilkundliche Rezepte nicht edierter Handschriften oder noch nicht ausgewerteter Editionen mit dem umfangreichen Datenbestand vergleichen, ohne sich durch Hunderte von Textseiten arbeiten zu müssen. Die Datenbank soll weiter ausgebaut und - sofern sich die nötige Unterstützung dazu findet - auch elektronisch zugänglich gemacht werden.
Rezension zu Weiß, Katja:Ägyptische Tier- und Götterbronzen aus Unterägypten. Untersuchungen zu Typus, Ikonographie und Funktion sowie der Bedeutung innerhalb der Kulturkontakte zu Griechenland. Wiesbaden: Harrassowitz 2012. XXXVI, 1171 S., 2 Teile, 7 Abb., 79 Taf., 145 Tab., 1 Kart. 4° = Ägypten und Altes Testament 81. Hartbd. € 198,00. ISBN 978-3-447-06719-5
Key elements of sacred landscapes of the Nile Delta were lakes, canals and artificial basins connected to temples, which were built on elevated terrain. In the case of temples of goddesses of an ambivalent, even dangerous, nature, i.e. lioness goddesses and all female deities who could appear as such, the purpose of sacred lakes and canals exceeded their function as a water resource for basic practical and religious needs. Their pleasing coolness was believed to calm the goddess' fiery nature, and during important religious festivals, the barques of the goddesses were rowed on those waters. As archaeological evidence was very rare in the past, the study of those sacred waters was mainly confined to textual sources. Recently applied geoarchaeological methods, however, have changed this situation dramatically: they allow in-depth investigations and reconstructions of these deltaic sacred landscapes. Exploring these newly available data, the paper presented here focuses on the sites of Buto, Sais and Bubastis, by investigating the characteristics of their sacred lakes, canals and marshes with respect to their hydrogeographical and geomorphological context and to their role in ancient Egyptian religion and mythology as well.
Wetlands in West Africa are among the most vulnerable ecosystems to climate change. West African wetlands are often freshwater transfer mechanisms from wetter climate regions to dryer areas, providing an array of ecosystem services and functions. Often wetland-specific data in Africa is only available on a per country basis or as point data. Since wetlands are challenging to map, their accuracies are not well considered in global land cover products. In this paper we describe a methodology to map wetlands using well-corrected 250-meter MODIS time-series data for the year 2002 and over a 360,000 km2 large study area in western Burkina Faso and southern Mali (West Africa). A MODIS-based spectral index table is used to map basic wetland morphology classes. The index uses the wet season near infrared (NIR) metrics as a surrogate for flooding, as a function of the dry season chlorophyll activity metrics (as NDVI). Topographic features such as sinks and streamline areas were used to mask areas where wetlands can potentially occur, and minimize spectral confusion. 30-m Landsat trajectories from the same year, over two reference sites, were used for accuracy assessment, which considered the area-proportion of each class mapped in Landsat for every MODIS cell. We were able to map a total of five wetland categories. Aerial extend of all mapped wetlands (class “Wetland”) is 9,350 km2, corresponding to 4.3% of the total study area size. The classes “No wetland”/“Wetland” could be separated with very high certainty; the overall agreement (KHAT) was 84.2% (0.67) and 97.9% (0.59) for the two reference sites, respectively. The methodology described herein can be employed to render wide area base line information on wetland distributions in semi-arid West Africa, as a data-scarce region. The results can provide (spatially) interoperable information feeds for inter-zonal as well as local scale water assessments.
Die Archäobotanik
(2016)
Feudvar bei Mošorin ist eine mehrschichtige Burgsiedlung der Bronzezeit und frühen Eisenzeit im Mündungsgebiet der Theiß in die Donau (Serbien). Mit 2173 archäobotanischen Proben hat die Siedlung einen der umfangreichsten archäobotanischen Datenpools der prähistorischen Metallzeiten Südosteuropas geliefert. In zwei separaten Studien von Helmut Kroll und Kelly Reed werden Pflanzenbau und Pflanzennutzung in Feudvar untersucht. Die Studien werden ergänzt durch eine Zusammenfassung der archäologischen Forschungen zu Feudvar in den vergangenen drei Jahrzehnten sowie einen Überblick zum Stand der frühmetallzeitlichen Archäobotanikforschung in Serbien.
Herein described is the discovery of three novel types of dimeric naphthylisoquinoline alkaloids, named mbandakamines, cyclombandakamines, and spirombandakamines. They were found in the leaves of a botanically as yet unidentified, potentially new Ancistrocladus species, collected in the rainforest of the Democratic Republic of the Congo (DRC). Mbandakamines showed an exceptional 6′,1′′-coupling, in the peri-position neighboring one of the outer axes, leading to an extremely high steric hindrance at the central axis, and to U-turn-like molecular shape, which – different from all other dimeric NIQs, whose basic structures are all quite linear – brings three of the four bicyclic ring systems in close proximity to each other. This created an unprecedented follow-up chemistry, involving ring closure reactions, leading to two further, structurally even more intriguing subclasses, the cyclo- and the spirombandakamines, displaying eight stereogenic elements (the highest total number ever found in naphthylisoquinoline alkaloids). The metabolites exhibited pronounced antiplasmodial and antitrypanosomal activities. Likewise reported in this doctoral thesis are the isolation and structural elucidation of naphthylisoquinoline alkaloids from two further potentially new Ancistrocladus species from DRC. Some of these metabolites have shown pronounced antiausterity activities against human pancreatic cancer PANC-1 cells.
Having control over the landscape played an important role in the geography and economy of Egypt from the predynastic period onwards. Especially from the beginning of the Old Kingdom, we have evidence that kings created new places (funerary domains) called (centers) and (Ezbah) for the equipment of the building projects of the royal tomb and the funerary cult of the king, as well as to ensure the eternal life of both kings and individuals. Kings used these localities in order to do so, and they oftentimes expanded the border of an existing nome and created new establishments. Consequently, these establishments were united or divided into new nomes. The paper discusses the geography of Lower Egypt and the associated royal domains in the early Fifth Dynasty based on the new discoveries from the causeway of Sahura at Abusir.
Ausgangspunkt dieser Dissertation waren 23 aus den Jahren 1883 und 1893 überlieferte handschriftliche Krankenblätter der chirurgischen Abteilung des Juliusspitals zu Würzburg. Ziel war es, anhand dieser Krankenblätter eine retrospektive Sicht in den Operationssaal des Juliusspitals zu ermöglichen und insbesondere die chirurgische Hernienbehandlung im ausgehenden 19. Jahrhundert zu rekonstruieren. Das Augenmerk galt dem chirurgischen Tagesgeschäft: Es sollte aufgezeigt werden, wie sich dieses innerhalb von 10 Jahren verändert hat und wie diese Veränderung im Kontext interpretiert werden können. Es wurden quantitative und qualitative Aspekte untersucht (quantitative Aspekte: 1. Geschlechterrelation, 2. Relation Überlebende/Verstorbene, 3. Relation operative/konservative Behandlung; qualitative Aspekte: 1. formaler Vergleich, 2. stilistische Vergleich, 3. Arzt-Patienten-Verhältnis, 4. Anti-/Asepsis 5. Arzneimittel 6. Heilungsbegriff 7. Vergleich Operationstechniken). Eine besondere Bedeutung kommt dem glücklichen Zufall zu, dass zeitgenössische Publikationen existieren, welche zum Teil die im Original überlieferten Krankengeschichten enthalten. Somit konnte eine Querverbindung zwischen gelehrter Theorie und Praxis gezogen werden und untersucht werden, ob Erstere auch im Alltag umgesetzt wurde. Trotz der nur lückenhaften Überlieferung und der Tatsache, dass die Krankenblätter ursprünglich nicht zu dem Zweck geschrieben wurden, zu welchem sie im Rahmen dieser Dissertation verwendet wurden, war durch sie eine retrospektive Sicht in den Operationssaal des Juliusspitals des ausgehenden 19. Jahrhunderts möglich, welche ohne ihre Überlieferung vom heutigen Standpunkt aus nicht mehr zu rekonstruieren wäre.
Die Pseudarthrose des mittleren Claviculadrittels stellt sich oft mit lokalen Schmerzen, Bewegungseinschränkung und neurologischen oder Durchblutungsstörungen dar. Für ein gutes postoperatives Ergebnis ist die anatomisch korrekte und mechanisch stabile Rekonstruktion unerlässlich. In dieser Arbeit wurden Patienten mit der anatomisch präkonturierten Meves-Kompressionsplatte behandelt. Es konnte eine sichere Heilung der Claviculapseudarthrose mit gutem bis sehr gutem klinischen Ergebnis unter der Verwendung der anatomisch präkonturierten Meves-Kompressionsplatte erzielt werden.
Im Rahmen dieser Disseration wurden im Einzelnen folgende Ergebnisse erzielt: A. Isolierung und Strukturaufklärung von Naphthylisochinolin-Alkaloiden aus verschiedenen Ancistrocladus-Spezies: • Die bisher noch nicht phytochemisch untersuchten Rindenextrakte der vietnamesischen Unterart Ancistrocladus tectorius ssp. cochinchinensis wurden im Hinblick auf ihre Sekundärmetabolite analysiert. Dabei identifizierte man vier bereits bekannte und drei neuartige Naphthylisochinoline-Alkaloide. Die Strukturen dieser drei Metabolite wurden nach Isolierung unter Verwendung diverser 2D-NMR-Techniken aufgeklärt. Die entdeckten Substanzen – Ancistrocladinium A (30) und seine beiden O-Demethylderivate 31 und 32 – waren die drei ersten Vertreter des neuartigen N,8'-Naphthyldihydroisochinolin-Kupplungstyps. Diese Naturstoffe verfügen über vielversprechende pharmakologische Wirkungen – vor allem gegen den Erreger der Leishmaniose. • Die botanisch noch nicht vollständig charakterisierte Lianenart ''A. ikela'', die aus der Demokratischen Republik Kongo stammt, wurde im Laufe der Arbeit morphologisch und phytochemisch untersucht und beschrieben. Neben den beiden N,C-verknüpften Naphthylisochinolinen Ancistrocladinium A (30) und Ancistrocladinium B [(M/P)-39] wurde bei der phytochemischen Analyse ein neuartiges C,C-gekuppeltes Alkaloid – 8-O-Methylancistrogriffin C (40) – isoliert. Des weiteren wurde ein Gradient entwickelt, der die vollständige Trennung der beiden Atrop-Diastereomere von 39 und dadurch HPLC-NMR- und HPLC-CD-Analysen der einzelen Epimere ermöglichte, so dass die Rotationsbarriere der bei Raumtemperatur langsam drehenden Biarylachse bestimmt werden konnte. • Aus Blättern der bereits gut untersuchten indischen Ancistrocladus-Art A. heyneanus wurde mit 6-O-Methyl-8,4'-O-didemethylancistrocladin (42) ein weiteres neues Naphthylisochinolin-Alkaloid isoliert. • Eine phytochemische Untersuchung der Familie der Ancistrocladaceae auf das Vorkommen von N,C-verküpften Naphtylisochinolinen ergab, dass diese strukturell außergewöhnlichen Alkaloide in diesen Lianen weit verbreitet sind. B: Die Rolle des Phloems bei der Pathogen-vermittelten Ausbreitung von Signalen: • Im Rahmen des Teilprojektes B8 des SFBs 567 wurden Untersuchungen zur Rolle des Phloems bei der Weiterleitung von Langstreckensignalen nach Infektion von Arabidopsis-thaliana-Pflanzen mit virulenten oder avirulenten Stämmen von Pseudomonas syringae pv. tomato durchgeführt. Zunächst wurde dazu eine im nL-Maßstab anwendbare Analysenmethode für die Hauptmetabolite von A. thaliana – die Glucosinolate – entwickelt. Mit Hilfe dieser empfindlichen Methode wurden in Pflanzenextrakten von A. thaliana viele bekannte und einige neue Glucosinolate (8-Methylsulfonyl-n-octyl-, 2-Hydroxy-4-methylsulfinyl-n-butyl-, 2-Hydroxy-4-methylsulfonyl-n-butyl- und 4-Hydroxy- benzoyloxymethylglucosinolat) identifiziert. Des weiteren wurden MS/MS-Analysen der Glucosinolate durchgeführt, bei denen neben mehreren typischen Fragmenten für die Thiozucker-Einheit auch einige charakteristische Fragmente für die unterschiedlichen Seitenketten (z.B. Methylsulfinyl-n-alkyl- oder Methylthio-n-alkyl-Struktur) detektiert wurden. Leider ergaben vor allem die aromatischen und heteroaromatischen Seitenketten-Typen kein typisches Fragmentierungs-muster. • Bei der Analyse der Phloemexsudate konnte in Phloemsäften von unbehandelten Pflanzen neben Methoxyglucobrassicin (73) ein für Pflanzen neuartiges Phosphat 87 (1-Glycero-1-myo-inositolphosphat) identifiziert werden. In den Phloemsäften der unterschiedlich behandelten Pflanzen (infiltriert mit MgCl2, einem virulentem oder einem avirulentem Pseudomonas-Stamm) kamen sämtliche Hauptmetabolite der Blätter vor. Lediglich ein leichter, nicht signifikanter Konzentrationsanstieg von Methoxyglucobrassicin (73) wurde im Phloemsaft von mit avirulenten Pathogenen infizierten Pflanzen festgestellt. Dieser Anstieg muss aber kritisch betrachtet werden, da er auch ein Artefakt des starken mechanischen Reizes des Infiltrationsprozesses sein könnte. Andere kleine Konzentrationsänderungen könnten außerdem durch das starke ''Grundrauschen'' der Infiltration überlagert werden. C: Strukturaufklärung polyketidischer Sekundärmetabolite aus Mikroorganismen: • Zwei niedermolekulare Naturstoffe aus dem extremophilen Streptomyceten-Stamm KC 1030, die in der Arbeitsgruppe von Prof. H.-P. Fiedler (Universität Tübingen) isoliert worden waren, wurden strukturell aufgeklärt. Bei dem einen handelt es sich um das bereits bekannte Frigocyclinon (89), bei dem anderen um ein neues Angucyclinon 88 mit Fridamycin-E-Grundkörper. Darüber hinaus wurden aus einem weiteren Streptomyces-Stamm (AK 671) zwei neue (97, 98) und drei (96, 99, 100) bekannte biosynthetisch interessante Sekundärmetabolite isoliert.
Ein Totenbuch ist ein Jenseitsführer bzw. ein Korpus an unterschiedlichen Sprüchen, welches den Verstorbenen auf seinem Weg ins Jenseits mit Wissen austatten soll. Nur durch die Kenntnis der Topographie und der Gefahren sowie magischem Wissen und dem Wunsch nach fortdauernder Versorgung konnte er unbeschadet ins Jenseits gelangen und dort weiterexistieren.
Ziel der Dissertation war zum einen die Erstedition des Totenbuches des Chonsiu, das aufgrund seines stark fragmentierten Zustandes bisher nur am Rande und in wenigen Details erforscht, aber dennoch gerne als Vergleichshandschrift hinzugezogen wurde. Zudem handelt es sich bei diesem um eines der wenigen genau datierbaren Totenbücher, die es gibt – nach Chonsius Totenstele verstarb er im Jahr 249 v. Chr. Zum anderen sollte eine Art Überblickswerk geschaffen werden, in dem die grundlegenden Punkte der memphitischen Totenbuchredaktion der Ptolemäerzeit zusammengefasst sind. Die memphitischen Totenbücher besitzen ein einprägsames Layout sowie eigene charakteristische Vignettenvarianten, eigene Spruchsequenzen und variieren innerhalb des verwendeten Spruchguts. Einige Eigenarten und Varianten beschränken sich auch auf die Handschriften die in der Werkstatt angefertigt wurden aus der das Totenbuch des Chonsiu stammt.
Beschrieben ist die Isolierung und Strukturaufklärung von Naturstoffen (Naphthochinone, dimere Naphthaline und Naphthylisochinolin-Alkaloide) aus Zell- und Wurzelkulturen von Triphyophyllum peltatum. Darüber hinaus wurden Experimente zur Biosynthese der Naphthylisochinolin-Alkaloide mit 13C2-markierten Vorstufen durchgeführt. Ebenso Bestandteil der Arbeit war die Etablierung von Kalluskulturen von Aloe saponaria, aus der ebenfalls Sekundärmetabolite isoliert wurden.
In dieser Arbeit wurden Bewohner/-innen der Würzburger Gemeinschaftsunterkünfte für Geflüchtete auf das Vorliegen einer Schistosomiasis gescreent. Lag eine behandlungsdürftige Infektion vor, wurden die Teilnehmenden mit Praziquantel behandelt, um im nachfolgenden Verlauf freiwillig an der Erstellung einer Schistosomen-DNA-Kinetik mitzuwirken. Eine Besonderheit der Studie lag dabei in der fehlenden Möglichkeit einer Reinfektion, da sich die Betroffenen während des Follow-ups in einem Endemie-freien Gebiet aufhielten. Für das Screening kamen ein CCA-Urin-Schnelltest sowie ein ICT zum Einsatz. Die Diagnosesicherung wurde durch die Mikroskopie oder die qPCR angestrebt. Es zeigte sich, dass die Kombination von CCA-Test und ICT einen positiven prädiktiven Wert von 80 % für das tatsächliche Vorliegen einer Schistosomen-Infektion liefert. Die Schistosomiasis-Prävalenz der hier untersuchten, in einem Nicht-Endemiegebiet lebenden Risikopopulation, wurde auf 3,9 % bestimmt und ist im Vergleich zu bisherigen Veröffentlichungen als niedrig anzusehen. Dabei ist zu beachten, dass die Prävalenz zum Teil deutlich überschätzt werden kann, sofern der CCA-Urin-Schnelltest als alleiniges Diagnosekriterium eingesetzt wird (PrävalenzCCA = 27,6 %). Die Erstellung der DNA-Kinetik mittels qPCR zeigte, dass die Behandlung mit Praziquantel einen nach 3 Tagen messbaren, signifikanten (p < 0,05) Anstieg der DNA-Konzentration im Serum zur Folge hatte, welcher im weiteren Verlauf kontinuierlich abfiel. Im Mittel wurde nach 48 Tagen der Schwellenwert der DNA-Konzentration unterschritten, der ohne vorausgegangene Behandlung als positiv und therapiebedürftig gewertet worden wäre. Durch Inter- und Extrapolation der gewonnen Daten, konnte eine Funktion errechnet werden, die den zeitlichen Verlauf des Zerfalls der Schistosomen-DNA beschreibt und somit zur Ermittlung weiterer Therapie- und Kontrollmöglichkeit der Schistosomiasis beitragen kann.
Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) entsteht durch äußere Gewalteinwirkung auf den Kopf und verursacht mechanisch eine Schädigung des Hirngewebes. Zusätzlich tragen sekundäre Pathomechanismen, wie Entzündungsprozesse und die Schädigung der Blut-Hirn-Schranke (BHS), dazu bei, dass sich das initial geschädigte Läsionsareal im Laufe der Zeit vergrößert. Vor allem bei jungen Erwachsenen ist das SHT eine der häufigsten Ursachen für bleibende Behinderungen und Todesfälle. Aufgrund der schweren Auswirkungen des SHT und der bislang fehlenden Therapieoptionen ist die Identifizierung neuer Zielstrukturen für eine kausale Therapie von größter Bedeutung. Ausgehend von tierexperimentellen Studien ist das Kallikrein-Kinin-System (KKS) ein besonders erfolgversprechender Angriffspunkt zur Behandlung des SHT. Die Aktivierung des KKS über den Gerinnungsfaktor XII (FXII) und die darauf folgende Bildung von Bradykinin sind mit dem Entstehen von Hirnödemen und Entzündungsreaktionen assoziiert. Vorangegangene Studien haben weiterhin die Frage aufgeworfen, ob und in welchem Maße thrombotische Prozesse einen Einfluss auf die Pathophysiologie und die sekundären Hirnschädigungen nach SHT haben. Da FXII sowohl das KKS als auch die intrinsische plasmatische Gerinnungskaskade initiiert und somit zur Fibrinbildung beiträgt, stand FXII im Mittelpunkt der Untersuchungen dieser Dissertation. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit den Fragen, (I) inwiefern FXII eine Rolle bei der sekundären Hirnschädigung nach Trauma spielt und (II) ob thrombotische Prozesse ein pathophysiologisches Merkmal nach Trauma darstellen. In zwei unterschiedlichen Trauma-Modellen wurden FXII-defiziente Tiere und mit einem spezifischen Inhibitor des aktivierten FXII (FXIIa) behandelte Tiere gegen Kontrolltiere nach SHT verglichen. Die Analyse der funktionellen Ausfallerscheinungen und des Ausmaßes an neuronaler Degeneration zeigte, dass FXII-Defizienz und FXIIa-Inhibition vor den Auswirkungen eines SHT schützen. Als zugrundeliegende Mechanismen wurden die Reduktion von thrombotisch verschlossenen Gefäßen in der Mikrovaskulatur des Gehirns sowie der Schutz vor BHS-Störungen und verringerte inflammatorische Prozesse identifiziert. Weiterhin wurde festgestellt, dass eine Blockade der intrinsischen Gerinnungskaskade über FXII keine intrazerebralen Blutungen auslöst. In Gewebeproben von Patienten mit SHT wurde gezeigt, dass Thrombozytenaggregate auch im klinischen Verlauf auftreten und sich somit die tierexperimentellen Befunde auf die humane Situation übertragen lassen. Insgesamt tragen die Ergebnisse dazu bei, die komplexen und vielfältigen Pathomechanismen nach SHT besser zu verstehen und vor allem die Relevanz thrombo-inflammatorischer Prozesse nach SHT aufzuzeigen. Die gezielte Blockade des FXII(a) könnte als therapeutisches Prinzip zur Abschwächung der Sekundärschaden nach SHT geeignet sein.
Der Hauptschwerpunkt dieser Untersuchung liegt auf dem Versuch, die noch immer nicht geklärte Frage nach der chronologischen Einordnung von Xenophons Kleinschrift in Xenophons Œuvre zu beantworten. Gerade der eingehende Vergleich mit verschiedenen sokratischen Schriften (u.a. Platons Apologie, Kriton und Phaidon) liefert hierbei aufschlussreiche Ergebnisse. Im zweiten Teil folgt ein ausführlicher philologisch-literarischer Kommentar der Kleinschrift, woran sich abschließend zwei kleinere Untersuchungen zu Sokrates’ sprichwörtlicher ‚megalegoria’ und der Tradition der sokratischen Apologienschriftstellerei anschließen.
Der Hauptschwerpunkt dieser Untersuchung liegt auf dem Versuch, die noch immer nicht geklärte Frage nach der chronologischen Einordnung von Xenophons Kleinschrift <Apologie des Sokrates> in Xenophons Œuvre zu beantworten. Gerade der eingehende Vergleich mit verschiedenen sokratischen Schriften (u.a. <Memorabilien>, Platons <Apologie>, <Kriton> und <Phaidon>) liefert hierbei aufschlussreiche Ergebnisse. Im zweiten Teil folgt ein ausführlicher philologisch-literarischer Kommentar der Kleinschrift, woran sich abschließend zwei kleinere Untersuchungen zu Sokrates’ sprichwörtlicher ‚megalegoria’ und der Tradition der sokratischen Apologienschriftstellerei anschließen.
Die Palliativmedizin gilt oft als ein vergleichsweise junges Themengebiet, welches in den zurückliegenden Jahrzehnten kontinuierlich an Bedeutung gewinnen konnte. Palliativmedizin ist jedoch keine reine Erfindung des 20. Jahrhunderts. So galt die Versorgung Schwerkranker oder Sterbender bereits viel früher als ärztliche Pflicht. Grundgedanke der Arbeit war es, palliativmedizinische Facetten im ärztlichen Handeln zu Beginn des 19. Jahrhunderts nachzuweisen. Hierzu erfolgte eine beispielhafte Betrachtung der chirurgische Hernien-Therapie des St. Johanns Spitals in Salzburg. Als Grundlage dienten handschriftlich verfasste Krankengeschichten des St. Johanns Spitals aus der ersten Hälfte des 19. Jahrhunderts. Neben der Detektion und einer vergleichenden Darstellung palliativmedizinischer Handlungsweisen gelang mit Hilfe der in ihrer Ausführlichkeit bemerkenswerten Primärquelle eine Darstellung der damaligen chirurgischen Hernientherapie am Salzburger St. Johanns Spital. Ergänzend erfolgt ein Vergleich mit zeitgenössischen Veröffentlichungen zur Thematik der Hernienchirurgie, welche sich zum damaligen Zeitpunkt am Vorabend zur Asepsis bereits in einem Prozess des Umbruchs befand.
Alzheimer´s disease (AD) is a neurodegenerative disease and the most common form of dementia with still no preventive or curative treatment. Besides several risk factors, age is one of the major risks for AD and with an aging society, there is an urgent need for disease modifying agents. The strategy to address only one target within the intertwined network of AD failed so far.
Natural products especially the phytochemical flavonoids, which are poly-phenolic natural products, have shown great potential as disease modifying agents against neurodegenerative disorders like Alzheimer´s disease (AD) with activities even in vivo. Flavonoids are produced by many plants and the native Californian plant Eriodictyon californicum is particularly rich in flavonoids. One of the major flavonoids of E. californicum is sterubin, a very potent agent against oxidative stress and inflammation, two hallmarks and drivers of AD and neurodegeneration. Herein, racemic sterubin was synthesized and separated into its pure (R)- and (S)-enantiomer by chiral HPLC. The pure enantiomers showed comparable neuroprotection in vitro with no significant differences. The stereoisomers were configurationally stable in methanol, but fast racemization was observed in culture medium. Moreover, the activity of sterubin was investigated in vivo, in an AD mouse model. Sterubin showed a significant positive impact on short- and long-term memory at low dosages.
A promising concept for the increase of activity of single flavonoids is hybridization with aromatic acids like cinnamic or ferulic acids. Hybridization of the natural products taxifolin and silibinin with cinnamic acid led to an overadditive effect of these compounds in phenotypic screening assays related to neurodegeneration and AD. Because there are more potent agents as taxifolin or silibinin, the hybrids were further developed, and different flavonoid cinnamic acid hybrids were synthesized. The connection between flavonoids and cinnamic acid was achieved by an amide instead of a labile ester to improve the stability towards hydrolysis to gain better “druggability” of the compounds. To investigate the oxidation state of the C-ring of the flavonoid part, the dehydro analogues of the respective hybrids were also synthesized. The compounds show neuroprotection against oxytosis, ferroptosis and ATP-depletion in the murine hippocampal cell line HT22. While no overall trend within the flavanones compared to the flavones could be assigned, the taxifolin and the quercetin derivative were the most active compounds in course of all assays. The quercetin derivate even shows greater activity than the taxifolin derivate in every assay. As desired no hydrolysis product was found in cellular uptake experiments after 4h, whereas different metabolites were found. The last part of this work focused on synthetic bioisoteres of the natural product curcumin. Due to the drawbacks of curcumin and flavonoids arising from poor pharmacokinetics, rapid metabolism and sometimes instability in aqueous medium, we have examined the biological activity of azobenzene compounds designed as bioisoteres of curcumin, carrying the pharmacophoric catechol group of flavonoids. These bioisosteres exceeded their parent compounds in counteracting intracellular oxidative stress, neuroinflammation and amyloid-beta aggregation. By incorporating an azobenzene moiety and the isosteric behaviour to the natural parent compounds, these compounds may act as molecular tools for further investigation towards the molecular mode of action of natural products.
This study explores and examines the geomorphology of a large endorheic basin, approximately twice the size of Luxemburg, situated in the Etosha National Park, Namibia. The main focus is directed on how and when this depression, known as Etosha Pan, came into being. Geomorphological investigation was complemented and guided primarily by the application and interpretation of satellite-derived information. Etosha Pan has attracted scientific investigations for nearly a century. Unfortunately, their efforts resulted into two diverging and mutually exclusive views with respect to its development. The first and oldest view dates back to the 1920s. It hypothesized Etosha Pan as a desiccated palaeolake which was abandoned following the river capture of its major fluvial system, the Kunene River. The river capture was assumed to have taken place in the Pliocene/Early Pleistocene. In spite of the absence of fluvial input that the Kunene contributed, the original lake was thought to have persisted until some 35 ka ago, long after the Kunene severed its ties with the basin. The current size of the basin and its playa status was interpreted to have resulted from deteriorating climatic conditions. The opposing view emerged in the 1980s and gained prominence in the 1990s. This view assumed that there were an innumerable number of small pans on the then surface of what later to become Etosha Pan. Since the turn of the Pliocene to Early Pleistocene, these individual pans started to experience a combined effect of fluvial erosion during the rainy season and wind deflation during the dry period. The climatic regime during that entire period was postulated to be semi-arid as today. This climatic status was used to rule out any existence of a perennial lake within the boundary of Etosha since the Quaternary. Ultimately, these denudational processes, taking place in a seasonal rhythm, caused the individual pans to deepen and widen laterally into each other and formed a super-pan that we call Etosha today. Thus the Kunene River had no role to play in the development of the Etosha Pan according to this model. However, proponents of this model acknowledged that the Kunene once fed into the Owambo Basin and assigned the end of the Tertiary to the terminal phase of that inflow. Findings of this study included field evidence endorsing the postulation that the Kunene River had once flowed into the Owambo Basin. Its infilled valley, bounding with the contemporary valley of the Kunene near Calueque, was identified and points towards the Etosha Pan. It is deliberated that a large lake, called Lake Kunene, existed in the basin during the time. Following the deflection of the Kunene River to the coast under the influence of river incision and neo-tectonic during the Late Pliocene, new dynamics were introduced over the Owambo Basin surface. After the basin was deprived of its major water and sediment budget that the Kunene River contributed, it was left with only smaller rivers, most notably the Cuvelai System, as the only remaining supplier. This resulted in the Cuvelai System concentrating and limiting its collective load deposition to a lobe of Lake Kunene basin floor. The accident of that lobe is unclear, but it is likely that it constituted the deepest part of the basin at the time or it was influenced by neo-tectonic that helped divert the Kunene River or both. Against the backdrop of fluvial action that was initiating the new lake, most parts of the rest of the basin, then denied of lacustrine activity, were intermittently riddled with a veneer of sediment, especially during phases of intensified aeolian activity. In the mean time, the area that was regularly receiving fluvial input started to shape up as a distinct lake with the depositions of sediments around the water-body, primarily via littoral action, serving as embankment. Gradually, a shoreline is formed and assisted in fixing and delineating the spatial extent of the new and much smaller lake, called Lake Etosha. That Lake Etosha is the predecessor of the modern day Etosha Pan. Indicators for a perennial lake found in this study at Etosha include fossil fragments of Clariidae species comparable to modern species measuring some 90 cm, and those of sitatunga dated to approximately 5 ka. None of these creatures exist today at Etosha because of their ecological requirements, which among others, include permanent water. The sitatunga, in addition, is known as the only truly amphibious antelope in the world. Since its inception, the new lake underwent a number of geomorphological modifications. A prominent character amongst these modifications is the orientation of the lake, which has its long-axis oriented in the ENE-WSW direction. It resulted from wave action affected by the prevailing dominant northeasterly wind, which is believed to have been in force since the Middle Pleistocene. Lake Etosha has also witnessed phases of waning and waxing under the influence of the prevailing climatic regime. Over the last 150 ka, the available data intercepted about seven phases of high lake levels. These data are generally in agreement with regional palaeoclimatic data, particularly when compared with those obtained from neighbouring Makgadikgadi Pans in Botswana. The last recorded episode of the wet phase at Etosha was some 2,400 years before the present.