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- Department of Cellular Therapies, University of Navarra, Pamplona, Spain (1)
- Department of X-ray Microscopy, University of Würzburg, Würzburg, Germany (1)
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research (HIRI) (1)
- Institut Ruđer Bošković, Zagreb, Croatia (1)
- König-Ludwig-Haus, Orthopedic Clinic, Würzburg (1)
- Microarray Core Unit, Universität Würzburg (1)
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Das Ziel dieser Arbeit war es, eine im Arbeitskreis entwickelte Methode zur Darstellung von unterschiedlich substituierten -Aminopiperidinen zu etablieren und zu verifizieren, indem unser Konzept einer Tandemreaktion zum Einsatz kommen sollte. Diese Reaktionssequenz sollte anschließend zur Totalsynthese von Microconin, einem aus Microcos paniculata isoliertem Alkaloid, genutzt werden. Den ersten Schritt in Richtung -Aminopiperidinderivate machte die Veresterung von L-Pyroglutaminsäure. Nach der Reduktion des Methylesters erfolgte die Aktivierung der Hydroxyfunktion des Alkohols in Form des Tosylats. Die Azideinführung resultierte aus einer nucleophilen Substitutionsreaktion, anschließend daran wurde der Lactam-Stickstoff mit Boc2O und einer katalytischen Menge DMAP geschützt. Das Lactam ist durch den Elektronenakzeptor aktiviert, so dass die Ringöffnung zum Methylester unter sehr milden Bedingungen und ohne weiteren Reinigungsschritt erfolgen konnte. Die Aminofunktion musste mit einer zweiten Schutzgruppe blockiert werden, die anschließende selektive Reduktion mit DiBAl-H in trockenem Ether verlief problemlos und lieferte mit dem Aldehyd das Edukt für Olefinierungen mittels verschiedener Wittig-Reaktionen. Dafür wurden stabilisierte Phosphonate hergestellt und in einer HWE-Reaktion mit dem Aldehyd umgesetzt. Die resultierenden elektronenarmen Olefine gingen dann die intramolekulare Cycloaddition mit dem Azidsubstituenten ein und bauten so den Grundkörper der -Aminopiperidinderivate in einer Reaktionssequenz auf, die wir als Tandem Wittig-[3+2]-Cycloaddition bezeichnen. Die Bildung der primären Triazoline erfolgte stereoselektiv, die Geschwindigkeit der Cycloaddition hing sowohl vom konjugierten Olefinsubstituenten als auch vom vicinalen Substituenten der Azidfunktion ab. Die Konfigurationsbestimmung erfolgte mittels NMR-Spektroskopie durch Analyse der Kopplungskonstanten und NOE-Messungen. Die asymmetrische Induktion der Cycloaddition konnte direkt für die Stereochemie am Piperidinring genutzt werden, indem, nach basischer Triazolin/Diazoamin Isomerisierung, gleich das Diazoamin hydriert wurde. Die Hydrierung der vinylogen Urethane, den Produkten aus der rhodiumkatalysierten Stickstoffextrusion, lieferte ein Diastereomerengemisch, wobei das Verhältnis der Diastereomere hauptsächlich vom Substitutionsgrad des exocyclischen Amins abhängig war. Überraschenderweise fand beim Sulfontriazolin keine Isomerisierung zum Diazoamin statt, daher musste für die Darstellung der Sulfonylmethyl--aminopiperidine eine alternative Route über ein Ketosulfon beschritten werden. Die Synthese von Microconin begann mit der Desoxygenierung von L-Rhamnose durch die sog. Fischer-Zach-Reaktion. Das Rhamnal wurde in einer drei Stufen Eintopfreaktion erhalten und mittels Perlinhydrolyse in den offenkettigen Aldehyd umgewandelt. Die Aktivierung der Hydroxyfunktion als Mesylat resultierte in einer äußerst empfindlichen Verbindung, die nur durch Verwendung des Lindlar-Katalysators mit zufrieden stellenden Ergebnis zum aliphatischen Aldehyd reduziert werden konnte. Eine bimolekulare nucleophile Substitutionsreaktion lieferte bei der Azideinführung zur Schlüsselverbindung sowohl die benötigte funktionelle Gruppe als auch die benötigte Inversion der Konfiguration. Die Tandem HWE-[3+2]-Cycloadditions-Reaktion führte auch bei dem Sulfontriazolin in eine Sackgasse, weshalb wieder eine alternative Syntheseroute eingeschlagen werden musste. Ausgehend von derselben Schlüsselverbindung gelang dies durch eine zinnkatalysierte Umsetzung mit stabilisierten Diazomethan zum Ketosulfon. Der Aufbau des Piperidin-Heterocyclus konnte dann wieder über eine intramolekulare Imin-Bildung des intermediären Amins mit dem Keton erzielt werden. Die diastereoselektive Hydrierung verlief unter Wasserstoffaddition von der sterisch weniger gehinderten -Seite und Ausbildung des all cis Substitutionsmusters. Nach dem erfolgreichen Aufbau des Heterocyclus mussten noch die beiden Heteroatome methyliert werden. Dabei wurden die besten Ergebnisse am Ringstickstoff mit der reduktiven Aminierung erzielt. Bei der anschließenden Abspaltung der Acetylgruppe zeigte sich erstmals, dass das Substitutionsmuster am Piperidinring nicht konfigurationsstabil war, da neben dem erwarteten Alkohol auch das Diastereomer isoliert wurde. Die genaue Ursache für die Epimerisierung nach der N-Methylierung konnte nicht geklärt werden. Die Einführung des Methoxy-Substituenten am Grundkörper erfolgte über eine Williamsonschen Ethersynthese. Bei den Versuchen zur Kupplung des Grundkörpers mit der Seitenkette 2,4-Nonadienal erwies sich der Zusatz von HMPT als förderlich. Weiterhin konnte die Ausbeute an -Hydroxysulfonen durch das Erwärmen der Reaktionsmischung gesteigert werden. In den Folgeschritten der Julia-Olefinierung blieben die Versuche zur Ausbildung der dreifach ungesättigten Struktureinheit in der Seitenkette des isolierten Naturstoffs jedoch erfolglos.
Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Neue Verfahren gegen Krebs, Allergie und Infektion: Die Immuntherapie - Orientbeule: Parasiten lassen Geschwüre auf der Haut wuchern - Diabetes: Hilfe aus dem Tierreich - "Antibiotika bieten auf Dauer keinen Schutz" - Biotech -Firmen entwickeln Medikamente für die Immuntherapie u.a.
Current data show that resilience is an important factor in cancer patients’ well-being. We aim to explore the resilience of patients with lower grade glioma (LGG) and the potentially influencing factors. We performed a cross-sectional assessment of adult patients with LGG who were enrolled in the LoG-Glio registry. By phone interview, we administered the following measures: Resilience Scale (RS-13), distress thermometer, Montreal Cognitive Assessment Test for visually impaired patients (MoCA-Blind), internalized stigmatization by brain tumor (ISBI), Eastern Cooperative Oncological Group performance status (ECOG), patients’ perspective questionnaire (PPQ) and typical clinical parameters. We calculated correlations and multivariate regression models. Of 74 patients who were assessed, 38% of those showed a low level of resilience. Our results revealed significant correlations of resilience with distress (p < 0.001, −0.49), MOCA (p = 0.003, 0.342), ECOG (p < 0.001, −0.602), stigmatization (p < 0.001, −0.558), pain (p < 0.001, −0.524), and occupation (p = 0.007, 0.329). In multivariate analyses, resilience was negatively associated with elevated ECOG (p = 0.020, β = −0.383) and stigmatization levels (p = 0.008, β = −0.350). Occupation showed a tendency towards a significant association with resilience (p = 0.088, β = −0.254). Overall, low resilience affected more than one third of our cohort. Low functional status is a specific risk factor for low resilience. The relevant influence of stigmatization on resilience is a novel finding for patients suffering from a glioma and should be routinely identified and targeted in clinical routine.
Brain metastases are the most severe tumorous spread during breast cancer disease. They are associated with a limited quality of life and a very poor overall survival. A subtype of extracellular vesicles, exosomes, are sequestered by all kinds of cells, including tumor cells, and play a role in cell-cell communication. Exosomes contain, among others, microRNAs (miRs). Exosomes can be taken up by other cells in the body, and their active molecules can affect the cellular process in target cells. Tumor-secreted exosomes can affect the integrity of the blood-brain barrier (BBB) and have an impact on brain metastases forming. Serum samples from healthy donors, breast cancer patients with primary tumors, or with brain, bone, or visceral metastases were used to isolate exosomes and exosomal miRs. Exosomes expressed exosomal markers CD63 and CD9, and their amount did not vary significantly between groups, as shown by Western blot and ELISA. The selected 48 miRs were detected using real-time PCR. Area under the receiver-operating characteristic curve (AUC) was used to evaluate the diagnostic accuracy. We identified two miRs with the potential to serve as prognostic markers for brain metastases. Hsa-miR-576-3p was significantly upregulated, and hsa-miR-130a-3p was significantly downregulated in exosomes from breast cancer patients with cerebral metastases with AUC: 0.705 and 0.699, respectively. Furthermore, correlation of miR levels with tumor markers revealed that hsa-miR-340-5p levels were significantly correlated with the percentage of Ki67-positive tumor cells, while hsa-miR-342-3p levels were inversely correlated with tumor staging. Analysis of the expression levels of miRs in serum exosomes from breast cancer patients has the potential to identify new, non-invasive, blood-borne prognostic molecular markers to predict the potential for brain metastasis in breast cancer. Additional functional analyzes and careful validation of the identified markers are required before their potential future diagnostic use.
Background: The clinical management of teeth with complex dens invaginatus (DI) malformations and apical periodontitis may be challenging due to the lack of routine. The aim of this case report is to describe the endodontic treatment of an immature tooth with DI and to discuss strategies for preclinical training for teeth with such malformations. Case report: A 9-year-old male presented with an immature maxillary incisor with DI (Oehlers Type II) and apical periodontitis which was diagnosed by cone beam computed tomography (CBCT). Revitalization was initially attempted but then abandoned after failure to generate a stable blood clot. Nevertheless, considerable increase in both root length and thickness could be detected after medication with calcium hydroxide followed by root canal filling with MTA as an apical plug. Conclusions: The endodontic management of teeth with DI requires thorough treatment planning. In immature teeth, under certain conditions, root maturation may occur even with conventional apexification procedures. From an educational perspective, different strategies including CBCT and 3D-printed transparent tooth models for visualization of the complex internal morphology and redesigned 3D-printed replica with various degrees of difficulty for endodontic training, can be used to overcome the challenges associated with endodontic treatment of such teeth.
Objectives
Magnesium phosphate-based cements begin to catch more attention as bone substitute materials and especially as alternatives for the more commonly used calcium phosphates. In bone substitutes for augmentation purposes, atraumatic materials with good biocompatibility and resorbability are favorable. In the current study, we describe the in vivo testing of novel bone augmentation materials in form of spherical granules based on a calcium-doped magnesium phosphate (CaMgP) cement.
Materials and Methods
Granules with diameters between 500 and 710 μm were fabricated via the emulsification of CaMgP cement pastes in a lipophilic liquid. As basic material, two different CaMgP formulations were used. The obtained granules were implanted into drill hole defects at the distal femoral condyle of 27 New Zealand white rabbits for 6 and 12 weeks. After explantation, the femora were examined via X-ray diffraction analysis, histological staining, radiological examination, and EDX measurement.
Results
Both granule types display excellent biocompatibility without any signs of inflammation and allow for proper bone healing without the interposition of connective tissue. CaMgP granules show a fast and continuous degradation and enable fully adequate bone regeneration.
Conclusions
Due to their biocompatibility, their degradation behavior, and their completely spherical morphology, these CaMgP granules present a promising bone substitute material for bone augmentation procedures, especially in sensitive areas.
Clinical Relevance
The mostly insufficient local bone supply after tooth extractions complicates prosthetic dental restoration or makes it even impossible. Therefore, bone augmentation procedures are oftentimes inevitable. Spherical CaMgP granules may represent a valuable bone replacement material in many situations.
Aspergillus fumigatus causes life-threatening opportunistic infections in immunocompromised patients. As therapeutic outcomes of invasive aspergillosis (IA) are often unsatisfactory, the development of targeted immunotherapy remains an important goal. Linking the innate and adaptive immune system, dendritic cells are pivotal in anti-Aspergillus defense and have generated interest as a potential immunotherapeutic approach in IA. While monocyte-derived dendritic cells (moDCs) require ex vivo differentiation, antigen-pulsed primary myeloid dendritic cells (mDCs) may present a more immediate platform for immunotherapy. To that end, we compared the response patterns and cellular interactions of human primary mDCs and moDCs pulsed with an A. fumigatus lysate and two A. fumigatus proteins (CcpA and Shm2) in a serum-free, GMP-compliant medium. CcpA and Shm2 triggered significant upregulation of maturation markers in mDCs and, to a lesser extent, moDCs. Furthermore, both A. fumigatus proteins elicited the release of an array of key pro-inflammatory cytokines including TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, and CCL3 from both DC populations. Compared to moDCs, CcpA- and Shm2-pulsed mDCs exhibited greater expression of MHC class II antigens and stimulated stronger proliferation and IFN-γ secretion from autologous CD4\(^+\) and CD8\(^+\) T-cells. Moreover, supernatants of CcpA- and Shm2-pulsed mDCs significantly enhanced the oxidative burst in allogeneic neutrophils co-cultured with A. fumigatus germ tubes. Taken together, our in vitro data suggest that ex vivo CcpA- and Shm2-pulsed primary mDCs have the potential to be developed into an immunotherapeutic approach to tackle IA.
Digital platforms, such as Amazon, represent the major beneficiaries of the Covid‐19 crisis. This study examines the role of digital platforms and their engagement in digitalisation initiatives targeting (small) brick‐and‐mortar retailers in Germany, thereby contributing to a better understanding of how digital platforms augment, substitute or reorganise physical retail spaces. This study applies a mixed‐method approach based on qualitative interviews, participant observation as well as media analysis. First, the study illustrates the controversial role of digital platforms by positioning themselves as supporting partners of the (offline) retailers, while simultaneously shifting power towards the platforms themselves. Second, digital platforms have established themselves not only as infrastructure providers but also as actors within these infrastructures, framing digital as well as physical retail spaces, inter alia due to their role as publicly legitimised retail advisers. Third, while institutions want to help retailers to survive, they simultaneously enhance retailers' dependency on digital platforms.
Wo etwas Verborgenes, das vom öffentlichen Diskurs ausgeschlossen wurde, plötzlich sichtbar wird, ereignen sich Offenbarungen. Wenn es dabei um Menschenrechte geht, so entsteht ein prekärer Augenblick, der große Chancen und zugleich unübersehbare Risiken birgt. Verworfenes Leben kann sich Bahn brechen; oder es wird durch schmerzliche Vulneranz erneut verfemt und zerstört. In Verwundungen, die an der Schwelle des UnSichtbaren geschehen, tritt die Vulnerabilität der Menschenrechte hervor.
Das vorliegende Buch erscheint 2023 und damit 75 Jahre nach der "Allgemeinen Erklärung der Menschenrechte" der Vereinten Nationen. Menschenrechte sind eine gegen viele Widerstände und mit großen Opfern durchgesetzte Errungenschaft der Menschheit. Heute werden sie erneut zu einem verletzten und verletzbaren Gut.
Daher analysiert das Buch die ambivalente Macht der Vulnerabilität an signifi kanten Diskursorten der Gegenwart; es legt die Vulneranz der katholischen Kirche bezüglich Missbrauch, Vertuschung und Gendertrouble frei; und es fragt nach der offenbarenden Kraft an jener Schwelle, wo die Menschenrechte in Gefahr sind.
Mit Beiträgen von Prof. Dr. Stephan Lessenich, Dr. Sabine Bauer-Amin, Florian Pistrol, Steven Höfner, Prof. Dr. Ute Leimgruber, Prof. Dr. Hildegund Keul, Dr. Andreas Heek, Prof. Dr. Peter G. Kirchschläger, Dr. Jutta Czapski, Prof. Dr. Ansgar Kreutzer.