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Im Rahmen dieser Disseration wurden im Einzelnen folgende Ergebnisse erzielt: A. Isolierung und Strukturaufklärung von Naphthylisochinolin-Alkaloiden aus verschiedenen Ancistrocladus-Spezies: • Die bisher noch nicht phytochemisch untersuchten Rindenextrakte der vietnamesischen Unterart Ancistrocladus tectorius ssp. cochinchinensis wurden im Hinblick auf ihre Sekundärmetabolite analysiert. Dabei identifizierte man vier bereits bekannte und drei neuartige Naphthylisochinoline-Alkaloide. Die Strukturen dieser drei Metabolite wurden nach Isolierung unter Verwendung diverser 2D-NMR-Techniken aufgeklärt. Die entdeckten Substanzen – Ancistrocladinium A (30) und seine beiden O-Demethylderivate 31 und 32 – waren die drei ersten Vertreter des neuartigen N,8'-Naphthyldihydroisochinolin-Kupplungstyps. Diese Naturstoffe verfügen über vielversprechende pharmakologische Wirkungen – vor allem gegen den Erreger der Leishmaniose. • Die botanisch noch nicht vollständig charakterisierte Lianenart ''A. ikela'', die aus der Demokratischen Republik Kongo stammt, wurde im Laufe der Arbeit morphologisch und phytochemisch untersucht und beschrieben. Neben den beiden N,C-verknüpften Naphthylisochinolinen Ancistrocladinium A (30) und Ancistrocladinium B [(M/P)-39] wurde bei der phytochemischen Analyse ein neuartiges C,C-gekuppeltes Alkaloid – 8-O-Methylancistrogriffin C (40) – isoliert. Des weiteren wurde ein Gradient entwickelt, der die vollständige Trennung der beiden Atrop-Diastereomere von 39 und dadurch HPLC-NMR- und HPLC-CD-Analysen der einzelen Epimere ermöglichte, so dass die Rotationsbarriere der bei Raumtemperatur langsam drehenden Biarylachse bestimmt werden konnte. • Aus Blättern der bereits gut untersuchten indischen Ancistrocladus-Art A. heyneanus wurde mit 6-O-Methyl-8,4'-O-didemethylancistrocladin (42) ein weiteres neues Naphthylisochinolin-Alkaloid isoliert. • Eine phytochemische Untersuchung der Familie der Ancistrocladaceae auf das Vorkommen von N,C-verküpften Naphtylisochinolinen ergab, dass diese strukturell außergewöhnlichen Alkaloide in diesen Lianen weit verbreitet sind. B: Die Rolle des Phloems bei der Pathogen-vermittelten Ausbreitung von Signalen: • Im Rahmen des Teilprojektes B8 des SFBs 567 wurden Untersuchungen zur Rolle des Phloems bei der Weiterleitung von Langstreckensignalen nach Infektion von Arabidopsis-thaliana-Pflanzen mit virulenten oder avirulenten Stämmen von Pseudomonas syringae pv. tomato durchgeführt. Zunächst wurde dazu eine im nL-Maßstab anwendbare Analysenmethode für die Hauptmetabolite von A. thaliana – die Glucosinolate – entwickelt. Mit Hilfe dieser empfindlichen Methode wurden in Pflanzenextrakten von A. thaliana viele bekannte und einige neue Glucosinolate (8-Methylsulfonyl-n-octyl-, 2-Hydroxy-4-methylsulfinyl-n-butyl-, 2-Hydroxy-4-methylsulfonyl-n-butyl- und 4-Hydroxy- benzoyloxymethylglucosinolat) identifiziert. Des weiteren wurden MS/MS-Analysen der Glucosinolate durchgeführt, bei denen neben mehreren typischen Fragmenten für die Thiozucker-Einheit auch einige charakteristische Fragmente für die unterschiedlichen Seitenketten (z.B. Methylsulfinyl-n-alkyl- oder Methylthio-n-alkyl-Struktur) detektiert wurden. Leider ergaben vor allem die aromatischen und heteroaromatischen Seitenketten-Typen kein typisches Fragmentierungs-muster. • Bei der Analyse der Phloemexsudate konnte in Phloemsäften von unbehandelten Pflanzen neben Methoxyglucobrassicin (73) ein für Pflanzen neuartiges Phosphat 87 (1-Glycero-1-myo-inositolphosphat) identifiziert werden. In den Phloemsäften der unterschiedlich behandelten Pflanzen (infiltriert mit MgCl2, einem virulentem oder einem avirulentem Pseudomonas-Stamm) kamen sämtliche Hauptmetabolite der Blätter vor. Lediglich ein leichter, nicht signifikanter Konzentrationsanstieg von Methoxyglucobrassicin (73) wurde im Phloemsaft von mit avirulenten Pathogenen infizierten Pflanzen festgestellt. Dieser Anstieg muss aber kritisch betrachtet werden, da er auch ein Artefakt des starken mechanischen Reizes des Infiltrationsprozesses sein könnte. Andere kleine Konzentrationsänderungen könnten außerdem durch das starke ''Grundrauschen'' der Infiltration überlagert werden. C: Strukturaufklärung polyketidischer Sekundärmetabolite aus Mikroorganismen: • Zwei niedermolekulare Naturstoffe aus dem extremophilen Streptomyceten-Stamm KC 1030, die in der Arbeitsgruppe von Prof. H.-P. Fiedler (Universität Tübingen) isoliert worden waren, wurden strukturell aufgeklärt. Bei dem einen handelt es sich um das bereits bekannte Frigocyclinon (89), bei dem anderen um ein neues Angucyclinon 88 mit Fridamycin-E-Grundkörper. Darüber hinaus wurden aus einem weiteren Streptomyces-Stamm (AK 671) zwei neue (97, 98) und drei (96, 99, 100) bekannte biosynthetisch interessante Sekundärmetabolite isoliert.
Inhaltsübersicht zum Schwerpunktthema: - Neurobiologie, Ökologie und Evolution des Verhaltens - "Unsere Forschungen werden international sehr stark beachtet" - Kleine Gehirne - großer Fortschritt - Fruchtfliegen verhelfen Laufrobotern zu sicherem Tritt - Mehr als eine Nummer aus dem Flohzirkus - DNA-Fingerabdruck weist Sklaverei bei Ameisen nach u. a.
Ziel der Arbeit war es die Quellenlage Hildegard von Bingens ‚Physica‘ zu beleuchten. Dazu werden die Kapitel der exotischen Gewürze (Kap. I,13-21 und I,26-27), der Duftpflanzen (Kap. I,22-25), und der heimischen Gewürze (Kap. I,63-70) mit den entsprechenden Kapiteln aus ‚Macer floridus‘ (Odo Magdunensis), ‚Circa instans‘ (Matthaeus Platearius), ‚Liber graduum‘ (Constantinus Africanus), ‚Naturalis historia‘ (Plinius der Ältere) und ‚Materia medica‘ (Pedanius Dioskurides) verglichen. Es konnten verschiedenartige Bezüge zur Tradition hergestellt werden, jedoch ist hervorzuheben, dass Hildegard dennoch in den Anwendungen eine ausgeprägte Originalität aufweist.
The work presented in this thesis was mainly targeted at exploring the capabilities of evaporation based LC detectors as well as further alternatives for the control of impurities in substances not exhibiting a suitable chromophore for UV-detection. In the course of the work carried out, several new methods for the identification, impurities control and composition testing of APIs were elaborated. An evaporation based detector that entered into the field of pharmaceutical analysis in the recent years was the Evaporative Light Scattering Detector (ELSD). However, non-reproducible spikes were reported when injecting concentrated test solutions as they are usually required for the control of impurities. The reasons, for the appearance of these spikes as well as possibilities for their avoidance were explored in a systematic study. Moreover, the dependence of the detector sensitivity on different eluent composition, eluent flow-rate and ELSD settings was investigated. In the course of the revision of the Ph.Eur. monographs for aspartic acid and alanine, a C18 reversed phase ion-pair LC method using 1 mmol/L of perfluoroheptanoic acid as an ion-pair reagent and a charged aerosol detector (CAD) was developed and fully validated for the purity control of Asp. The method was capable of separating the organic acids and major amino acids known to occur as process related impurities. With a slight modification, the method was also applicable for the purity control of Ala. Based on the developed LC-CAD method for the impurity control of alanine, a comparative study of the performance characteristics of different evaporation based LC detectors, i.e. ELSD, CAD and the recently developed Nano Quantity Analyte Detector (NQAD) was carried out. Additionally, an MS detector and qNMR were included in this study. It was found that the control of impurities in Alanine at an ICH conform level could be ensured using LC coupled to CAD, MSD and NQAD detection as well as by the use of qNMR. In terms of performance, prize and ease of use CAD and NQAD were found to be the most suitable alternatives. In terms of repeatability and sensitivity, the CAD appeared slightly superior to the NQAD. The quality of streptomycin sulfate is not sufficiently controlled by the current Ph.Eur. monograph in that an appropriate test for the control of the related substances is missing. A study was carried out to develop a C18 reversed phase ion-pair LC method using pentafluoropropionic acid as an ion-pair reagent and a CAD for the identification and control of the related substances. The developed method allowed the separation of 21 impurities from streptomycin. Moreover, coupling of the method to MS allowed the identification of the separated impurities. The method was shown to be sufficiently sensitive to control the related substances with a disregard limit of 0.1% as it is normally applied in the Ph.Eur. for products derived from fermentation. Currently, the aescin content of horse-chestnut standardized dry extract is determined using a complex and laborious photometric determination. A more selective LC-UV assay determination for beta-aescin has been proposed for the Ph.Eur. draft monograph of horse-chestnut standardized dry extract. Possibilities were explored to further improve the LC-method using detection by CAD. It was demonstrated that by the use of a modified LC-CAD method several problems related to the differences in the UV-response of the various components contained in the active aescin fraction could be eliminated. Moreover the proposed reference standard strategy was reviewed. Eventually, it was demonstrated on the example of two different clusters of pharmacologically active peptides how low energy collision induced dissociation mass spectrometry (low energy CID-MS) can successfully be used for identification testing in pharmacopoeial monographs. In this respect, the combination of a direct confirmation of the molecular mass via the m/z-ratio of the molecule ions with structural sequence information obtained by low energy CID-MS experiments was found to deliver a higher degree of certainty of the identity of a given substance than the set of tests currently described in the monographs. A significant gain in efficiency and throughput and important reduction of the amount of sample consumed during testing were identified as being additional advantages of this approach. Taken together, it could be demonstrated on various examples how recent technological advancements in the field of analytical chemistry can contribute to improve the quality control of APIs.
Die Arbeit beinhaltet einen Theorie- und einen Praxisteil. Es handelt sich um die theoretische Konzeption und praktische Ausarbeitung eines Lesebuchs für den Unterricht mit jugendlichen SchülerInnen mit einer geistigen Behinderung oder mit Leseschwierigkeiten. Hauptanliegen ist die Zusammenstellung und Aufbereitung von Lesematerial, das sowohl die Leseinteressen der Jugendlichen anspricht als auch ihren Lesefähigkeiten entspricht. Im Theorieteil wird auf der Basis allgemeiner literaturdidaktischer Überlegungen insbesondere zu Aufgaben und Zielen von Lese- und Literaturunterricht, zu handlungs- und produktionsorientiertem Unterricht, zu Lesekompetenz und zu Leseförderung eine Konzeption mit leitenden Prinzipien für das Lesebuch ausgearbeitet. Dabei finden Bedingungen im und Erkenntnisse zum Lese- und Literaturunterricht bei SchülerInnen mit einer geistigen Behinderung Beachtung, darunter der "erweiterte Lesebegriff" nach Hublow und Aspekte zur leichten Lesbarkeit und Textverständlichkeit. Folgende wichtige Aspekte bilden die Eckpfeiler der Lesebuchkonzeption: Das Buch enthält leicht lesbare Texte von bis zu drei Seiten Umfang zu Themen aus der Lebenswelt der Jugendlichen. Für SchülerInnen, die nicht oder nur bruchstückhaft Schrift lesen, gibt es Material zum Lesen von Fotos, Zeichnungen, Symbolen, Signal- oder Ganzwörtern. Um integrativen Unterricht bei heterogener Schülerschaft realisieren zu können, gibt es Texte mit gleichem Inhalt oder Thema in verschiedenen Darstellungsformen. Auch der Einsatz vielfältiger Medientexte z.B. von Comics, Cartoons oder Liedern soll dies ermöglichen. Daneben gibt es Material zur Förderung von Lesefähigkeiten und -fertigkeiten auf unterschiedlichen Niveaus. Wichtige Prinzipien sind darüber hinaus die Ausgewogenheit von pragmatischen, lebenspraktisch relevanten Texten und belletristischen Texten sowie das Angebot einer Vielfalt an Textsorten (z.B. Erzählungen, Gedichte, Tabellen, Rezepte, Sprichwörter). Der praktische Teil der Arbeit beinhaltet das Lesebuch "Lesestoff", das acht Kapitel enthält, dazu ein Schülerarbeitsheft mit Aufgaben zu Texten aus dem Lesebuch, insbesondere zum vertieften Textverständnis und zum handlungs- und produktionsorientierten Umgang mit den Texten. Die Aufgaben sind mit Lösungen versehen und daher zur selbstständigen Bearbeitung in offenen Unterrichtsformen geeignet. Ein Lehrerband enthält die Lesebuchkonzeption, Unterrichtsideen, Hinweise und Zusatzinformationen zu den Texten.
During the last decades the number of biologics increased dramatically and several biopharmaceutical drugs such as peptides, therapeutic proteins, hormones, enzymes, vaccines, monoclonal antibodies and antibody-drug conjugates conquered the market. Moreover, administration and local delivery of growth factors has gained substantial importance in the field of tissue engineering. Despite progress that has been made over the last decades formulation and delivery of therapeutic proteins is still a challenge. Thus, we worked on formulation and delivery strategies of therapeutic proteins to improve their biological performance.
Phase I of this work deals with protein stability with the main focus on a liquid protein formulation of the dimeric fusion protein PR-15, a lesion specific platelet adhesion inhibitor. In order to develop an adequate formulation ensuring the stability and bioactivity of PR-15 during storage at 4 °C, a pH screening, a forced degradation and a Design of Experiments (DoE) was performed. First the stability and bioactivity of PR-15 in 50 mM histidine buffer in relation to pH was evaluated in a short-term storage stability study at 25 °C and 40 °C for 4 and 8 weeks using different analytical methods. Additionally, potential degradation pathways of PR-15 were investigated under stressed conditions such as heat treatment, acidic or basic pH, freeze-thaw cycles, light exposure, induced oxidation and induced deamidation during the forced degradation study. Moreover, we were able to identify the main degradation product of PR-15 by performing LC/ESI-MS analysis. Further optimization of the injectable PR 15 formulation concerning pH, the choice of buffer and the addition of excipients was studied in the following DoE and finally an optimal PR-15 formulation was found.
The growth factors BMP-2, IGF-I and TGF-β3 were selected for the differentiation of stem cells for tissue engineering of cartilage and bone in order to prepare multifunctionalized osteochondral implants for the regeneration of cartilage defects.
Silk fibroin (SF) was chosen as biomaterial because of its biocompatibility, mechanical properties and its opportunity for biofunctionalization. Ideal geometry of SF scaffolds with optimal porosity was found in order to generate both tissues on one scaffold.
The growth factors BMP-2 and IGF-I were modified to allow spatially restricted covalent immobilization on the generated porous SF scaffolds. In order to perform site-directed covalent coupling by the usage of click chemistry on two opposite sides of the scaffold, we genetically engineered BMP-2 (not shown in this work; performed by Barbara Tabisz) and IGF-I for the introduction of alkyne or azide bearing artificial amino acids. TGF β3 was immobilized to beads through common EDC/NHS chemistry requiring no modification and distributed in the pores of the entire scaffold.
For this reason protein modification, protein engineering, protein immobilization and bioconjugation are investigated in phase II. Beside the synthesis the focus was on the characterization of such modified proteins and its conjugates. The field of protein engineering offers a wide range of possibilities to modify existing proteins or to design new proteins with prolonged serum half-life, increased conformational stability or improved release rates according to their clinical use.
Site-directed click chemistry and non-site-directed EDC/NHS chemistry were used for bioconjugation and protein immobilization with the aim to underline the preferences of site-directed coupling.
We chose three strategies for the incorporation of alkyne or azide functionality for the performance of click reaction into the protein of interest: diazonium coupling reaction, PEGylation and genetic engineering. Azido groups were successfully introduced into SF by implementation of diazonium coupling and alkyne, amino or acid functionality was incorporated into FGF-2 as model protein by means of thiol PEGylation. The proper folding of FGF-2 after PEGylation was assessed by fluorescence spectroscopy, WST-1 proliferation assay ensured moderate bioactivity and the purity of PEGylated FGF-2 samples was monitored with RP-HPLC. Moreover, the modification of native FGF-2 with 10 kDa PEG chains resulted in enhanced thermal stability.
Additionally, we genetically engineered one IGF-I mutant by incorporating the unnatural amino acid propargyl-L-lysine (plk) at position 65 into the IGF-I amino acid sequence and were able to express hardly verifiable amounts of plk-IGF-I. Consequently, plk-IGF-I expression has to be further optimized in future studies in order to generate plk-IGF-I with higher yields.
Bioconjugation of PEGylated FGF-2 with functionalized silk was performed in solution and was successful for click as well as EDC/NHS chemistry. However, substantial amounts of unreacted PEG-FGF-2 were adsorbed to SF and could not be removed from the reaction mixture making it impossible to expose the advantages of click chemistry in relation to EDC/NHS chemistry. The immobilization of PEG-FGF-2 to microspheres was a trial to increase product yield and to remove unreacted PEG-FGF-2 from reaction mixture. Bound PEG-FGF-2 was visualized by fluorescence imaging or flow cytometry and bioactivity was assessed by analysis of the proliferation of NIH 3T3 cells. However, immobilization on beads raised the same issue as in solution: adsorption caused by electrostatic interactions of positively charged FGF-2 and negatively charged SF or beads. Finally, we were not able to prove superiority of site-directed click chemistry over non-site-directed EDC/NHS.
The skills and knowledge in protein immobilization as well as protein characterization acquired during phase II helped us in phase III to engineer cartilage tissue in biofunctionalized SF scaffolds.
The approach of covalent immobilization of the required growth factors is relevant because of their short in vivo half-lives and aimed at controlling their bioavailability. So TGF-β3 was covalently coupled by means of EDC/NHS chemistry to biocompatible and biostable PMMA beads. Herein, we directly compared bioactivity of covalently coupled and adsorbed TGF-β3. During the so-called luciferase assay bioactivity of covalent coupled as well as adsorbed TGF-β3 on PMMA beads was ensured. In order to investigate the real influence of EDC/NHS chemistry on TGF-β3’s bioactivity, the amount of immobilized TGF-β3 on PMMA beads was determined. Therefore, an ELISA method was established. The assessment of total amount of TGF-β3 immobilized on the PMMA beads allowed as to calculate coupling efficiency. A significantly higher coupling efficiency was determined for the coupling of TGF-β3 via EDC/NHS chemistry compared to the reaction without coupling reagents indicating a small amount of adsorbed TGF-β3. These results provide opportunity to determine the consequence of coupling by means of EDC/NHS chemistry for TGF β3 bioactivity. At first sight, no statistically significant difference between covalent immobilized and adsorbed TGF-β3 was observed regarding relative luciferase activities. But during comparison of total and active amount of TGF-β3 on PMMA beads detected by ELISA or luciferase assay, respectively, a decrease of TGF-β3’s bioactivity became apparent. Nevertheless, immobilized TGF β3 was further investigated in combination with SF scaffolds in order to drive BMSCs to the chondrogenic lineage. According to the results obtained through histological and immunohistochemical studies, biochemical assays as well as qRT-PCR of gene expression from BMSCs after 21 days in culture immobilized TGF-β3 was able to engineer cartilage tissue. These findings support the thesis that local presentation of TGF β3 is superior towards exogenous TGF β3 for the development of hyaline cartilage. Furthermore, we conclude that covalent immobilized TGF β3 is not only superior towards exogenously supplemented TGF-β3 but also superior towards adsorbed TGF-β3 for articular hyaline cartilage tissue engineering. Diffusion processes were inhibited through covalent immobilization of TGF-β3 to PMMA beads and thereby a stable and consistent TGF-β3 concentration was maintained in the target area.
With the knowledge acquired during phase II and III as well as during the studies of Barbara Tabisz concerning the expression and purification of plk-BMP-2 we made considerable progress towards the formation of multifunctionalized osteochondral implants for the regeneration of cartilage defects. However, further studies are required for the translation of these insights into the development of multifunctionalized osteochondral SF scaffolds.
Die Archäobotanik
(2016)
Feudvar bei Mošorin ist eine mehrschichtige Burgsiedlung der Bronzezeit und frühen Eisenzeit im Mündungsgebiet der Theiß in die Donau (Serbien). Mit 2173 archäobotanischen Proben hat die Siedlung einen der umfangreichsten archäobotanischen Datenpools der prähistorischen Metallzeiten Südosteuropas geliefert. In zwei separaten Studien von Helmut Kroll und Kelly Reed werden Pflanzenbau und Pflanzennutzung in Feudvar untersucht. Die Studien werden ergänzt durch eine Zusammenfassung der archäologischen Forschungen zu Feudvar in den vergangenen drei Jahrzehnten sowie einen Überblick zum Stand der frühmetallzeitlichen Archäobotanikforschung in Serbien.
Herein described is the discovery of three novel types of dimeric naphthylisoquinoline alkaloids, named mbandakamines, cyclombandakamines, and spirombandakamines. They were found in the leaves of a botanically as yet unidentified, potentially new Ancistrocladus species, collected in the rainforest of the Democratic Republic of the Congo (DRC). Mbandakamines showed an exceptional 6′,1′′-coupling, in the peri-position neighboring one of the outer axes, leading to an extremely high steric hindrance at the central axis, and to U-turn-like molecular shape, which – different from all other dimeric NIQs, whose basic structures are all quite linear – brings three of the four bicyclic ring systems in close proximity to each other. This created an unprecedented follow-up chemistry, involving ring closure reactions, leading to two further, structurally even more intriguing subclasses, the cyclo- and the spirombandakamines, displaying eight stereogenic elements (the highest total number ever found in naphthylisoquinoline alkaloids). The metabolites exhibited pronounced antiplasmodial and antitrypanosomal activities. Likewise reported in this doctoral thesis are the isolation and structural elucidation of naphthylisoquinoline alkaloids from two further potentially new Ancistrocladus species from DRC. Some of these metabolites have shown pronounced antiausterity activities against human pancreatic cancer PANC-1 cells.
In der Dissertation wird vornehmlich die Perspektive des Römischen Staates eingenommen, aus der heraus er zu Maßnahmen gegen die Institution der Kirche, deren Amtsträger und Anhänger aus dem Laienstand schritt. Es wird zu zeigen versucht, welche (religions-)politischen Überlegungen und Hintergründe die antichristliche Agenda der einzelnen Verfolgerkaiser hervorriefen und v.a. inwiefern die einmal gemachten Erfahrungen das Vorgehen der späteren Verfolger beeinflussten, so dass eine sich steigernde, auf einem "Vorwissen" um die Beschaffenheit des "Gegners" aufbauende Logik der Verfolgungsmaßnahmen erkennbar wird.
Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf den Christenverfolgungen von Kaiser Decius bis Maximinus Daia, wobei ein umfangreicheres Kapitel über die Gepflogenheiten der römischen Religion und des Kaiserkultes vorausgeschickt wird.