Christoph Steiger

• The isoenzyme heme oxygenase 1 (HO-1) is a key element for maintaining cellular homeostasis. Upregulated in response to cellular stress, the HO-1 degrades heme into carbon monoxide (CO), biliverdin, and Fe2+. By means of a local cell-protective feedback loop the enzyme triggers numerous effects including anti-oxidative, anti-apoptotic, and anti-inflammatory events associated with complex signalling patterns which are largely orchestrated by CO. Various approaches to mimic this physiological HO-1 / CO system aiming for a treatment of medicalThe isoenzyme heme oxygenase 1 (HO-1) is a key element for maintaining cellular homeostasis. Upregulated in response to cellular stress, the HO-1 degrades heme into carbon monoxide (CO), biliverdin, and Fe2+. By means of a local cell-protective feedback loop the enzyme triggers numerous effects including anti-oxidative, anti-apoptotic, and anti-inflammatory events associated with complex signalling patterns which are largely orchestrated by CO. Various approaches to mimic this physiological HO-1 / CO system aiming for a treatment of medical conditions have been described [1]. These preclinical studies commonly applied CO systemically via (i) inhalation or (ii) using CO-Releasing Molecules (CORMs) [2]. The clinical use of these approaches, however, is challenged by a lack of practicability and substantial safety issues associated with the toxicity of high systemic doses of CO that are required for triggering therapeutic effects. Therefore, one rational of this thesis is to describe and evaluate strategies for the local delivery of CO aiming for safe and effective CO therapeutics of tomorrow.…
• Das Isoenzym Hämoxygenase 1 (HO-1) ist ein zentraler Bestandteil in der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase. Es wird durch zellulären Stress induziert und baut daraufhin Häm zu Kohlenstoffmonoxid (CO), Biliverdin und Fe2+ ab. Im Sinne eines lokalen Rückkopplungsmechanismus stößt es damit eine Vielzahl physiologischer Mechanismen mit anti-oxidativen, anti-apoptotischen und anti-inflammatorischen Effekten an, welche zumeist durch CO reguliert und durch ein komplexes Netzwerk aus Signaltransduktionsprozessen vermittelt werden. Es wurdenDas Isoenzym Hämoxygenase 1 (HO-1) ist ein zentraler Bestandteil in der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase. Es wird durch zellulären Stress induziert und baut daraufhin Häm zu Kohlenstoffmonoxid (CO), Biliverdin und Fe2+ ab. Im Sinne eines lokalen Rückkopplungsmechanismus stößt es damit eine Vielzahl physiologischer Mechanismen mit anti-oxidativen, anti-apoptotischen und anti-inflammatorischen Effekten an, welche zumeist durch CO reguliert und durch ein komplexes Netzwerk aus Signaltransduktionsprozessen vermittelt werden. Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, diesen als HO-1 / CO System bezeichneten Mechanismus nachzuahmen, um dadurch eine Behandlung von verschiedenen Krankheitszuständen zu ermöglichen. In diesen präklinischen Studien wurde CO regelmäßig systemisch (i) per Inhalation oder (ii) in Form von CO freisetzenden Verbindungen (CO-Releasing Molecules - CORM) verabreicht . Die klinische Anwendung dieser Strategien ist jedoch durch Sicherheitsrisiken erheblich erschwert, insbesondere durch die Toxizität der notwendigen hohen systemischen Dosen von CO. Entsprechend beschäftigt sich diese Dissertation unter anderem mit der Beschreibung und Evaluation von Strategien zur lokalen Verabreichung von CO, mit dem Ziel sichere und effektive Konzepte zu dessen Anwendung zu entwickeln.…