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- Universitätsklinikum Würzburg (5)
- Fraunhofer Institut für Silicatforschung ISC (3)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung (3)
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- König-Ludwig-Haus Würzburg (3)
- Technische Hochschule Nürnberg Georg Simon Ohm (3)
- Universitätsklinikum Münster (3)
- CHC Würzburg (Comprehensive Hearing Center) (2)
ResearcherID
- B-1911-2015 (1)
- B-4606-2017 (1)
- C-2593-2016 (1)
- D-1250-2010 (1)
- D-3057-2014 (1)
- I-5818-2014 (1)
- J-8841-2015 (1)
- M-1240-2017 (1)
- N-2030-2015 (1)
- N-3741-2015 (1)
EU-Projektnummer / Contract (GA) number
- 311781 (1)
- 320377 (1)
- EU (FP7/ 2007-2013) (1)
Die komplexen Aktivitätsmuster während der Futtersuche bei Ameisen sind kein Resultat einer einfachen Selbstorganisation mit starren Regeln sind, sondern diese Regeln werden vielmehr permanent durch den Informationsaustausch zwischen den Arbeiterinnen modifiziert. Die Furagierökologie hat vor allem einen Einfluss auf die Rekrutierungsstrategie der Tiere. Blattschneiderameisen furagieren an großen und stabilen Nahrungsressourcen auf diese sie nach dem Auffinden sofort stark rekrutieren. Camponotus rufipes besucht hingegen Futterquellen, die in ihrer Ergiebigkeit schlecht vorhersagbar sind. Daher steigern die Tiere ihre Rekrutierungsintensität erst nachdem sie sich durch mehrmaliges Aufsuchen der Futterquelle von deren Beständigkeit überzeugt haben.
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) endophenotypes as a link between phenotype and genotype were the focus of the present work. Candidate endophenotypes were investigated via neuropsychological tasks during the simultaneous recording of a 21-channel electroencephalogram. Since endophenotypes are assumed to more closely reflect genetic variation, the influence of ADHD-associated genes Catechol-O-methyl transferase (COMT), the dopamine transporter (DAT, SLC6A3) and Latrophilin-3 (LPHN3) was analysed. Response inhibition was assessed with a cued Continuous Performance Test, for working memory we used an n-back task, sensory gating was measured via the paired clicks paradigm and response time variability (RTV) was quantified by the standard deviation of reaction times. The sample comprised medicated (N=36) and unmedicated (N=42) ADHD patients and matched control children and adolescents (N=41). The electrophysiological correlate of response inhibition was the centroid location during response execution and inhibition, and the degree of anteriorization (NGA). Sensory gating reflects the attenuation of the P50 response to the second of two auditory stimuli presented in short succession. Working memory was examined during target and non-target trials, reflecting specific information processing stages: early sensory processing (P100 and N100), selection of material (P150), memory retrieval (N300), event categorization (P300) and updating of working memory content (P450). Performance was quantified in terms of omission errors reflecting inattention and false alarms reflecting impulsivity, as well as speed and variability of reactions. Unmedicated ADHD patients had more omission errors and more variable reaction times, pointing to difficulties with attention and state regulation. NGA did not prove an optimal endophenotype candidate, since it was not yet developed in approximately half of the examined children and adolescents. It was independent of diagnosis; however ADHD risk alleles for DAT conferred lower NGA as well as more variable reaction times across groups. DAT genotype interacted with diagnosis on the level of centroid location, however, it did not manifest in performance deficits. In the case of sensory gating, homozygosity for the DAT allele associated with ADHD (10R) conferred impairment. ADHD was only relevant in participants without genetic risk, where patients without medication struggled most with suppression. In the working memory task, DAT modulated the timing of material selection in interaction with cognitive load and diagnosis: under high load unmedicated patients showed delayed responses, while under low load risk carriers on medication had faster responses than controls. Early processing and event-categorization were stronger in unmedicated ADHD with risk genotype, but dampened without risk. An interesting trend emerged for LPHN3, where carrying all risk variants was associated with higher NGA in ADHD patients irrespective of medication. This warrants further study, as the haplotype also exerts a positive influence on sensory gating specifically in patients. At the same time within the genetic risk group, unmedicated patients had the weakest NGA. However, the LPHN3 risk haplotype effected more posterior Go centroids, putatively facilitating response execution, which is supported by a higher number of false alarms. When inhibition was required, the risk variants led to more posterior centroids in unmedicated compared to medicated patients as well as controls, speaking to differences in inhibition-related brain activation. While as expected the risk haplotype led to compromised gating in unmedicated ADHD, this was reversed in healthy controls where the haplotype was acting in a protective manner with enhanced filtering. During working memory operations, the risk haplotype showed stronger N300 responses suggesting investment of more resources. While COMT did not exert an influence on NGA directly, carriers of the risk allele (met) had more posterior centroids both during response execution and inhibition, and displayed more variable responses in addition to being more prone to false alarms. Unmedicated patients produced smaller P300 during successful execution of responses than controls in absence of the risk allele, while with risk they had shorter latencies and presumably tend towards premature reactions. Additionally, it brought out impairments in sensory gating, thus making unmedicated patients less able to filter out irrelevant information, while they were able to compensate with the protective genotype. The influence of COMT on sensory gating seems to be specific for ADHD, as this gene was of no consequence in healthy controls. In the working memory task, met was beneficial for updating as reflected by P450 amplitude. In ADHD irrespective of medication COMT did not change P450 strength, but for controls this effect was observed.
Vaccinia virus plays an important role in human medicine and molecular biology ever since the 18th century after E. Jenner discovered its value as a vaccination virus against smallpox. After the successful eradication of smallpox, vaccinia virus, apart from its use as a vaccine carrier, is today mainly used as a viral vector in molecular biology and increasingly in cancer therapy. The capability to specifically target and destroy cancer cells makes it a perfect agent for oncolytic virotherapy. Furthermore, the virus can easily be modified by inserting genes encoding therapeutic or diagnostic proteins to be expressed within the tumor. The emphasis in this study was the diagnosis of tumors using different vaccinia virus strains. Viruses with metal-accumulating capabilities for tumor detection via MRI technology were generated and tested for their usefulness in cell culture and in vivo. The virus strains GLV-1h131, GLV-1h132, and GLV-1h133 carry the gene encoding the two subunits of the iron storage protein ferritin under the control of three different promoters. GLV-1h110, GLV-1h111, and GLV-1h112 encode the bacterial iron storage protein bacterioferritin, whereas GLV-1h113 encodes the codon-optimized version of bacterioferritin for more efficient expression in human cells. GLV-1h22 contains the transferrin receptor gene, which plays an important role in iron uptake, and GLV-1h114 and GLV-1h115 contain the murine transferrin receptor gene. For possibly better iron uptake the virus strains GLV-1h154, GLV-1h155, GLV-1h156, and GLV-1h157 were generated, each with a version of a ferritin gene and a transferrin receptor gene. GLV-1h154 carries the genes that encode bacterioferritin and human transferrin receptor, GLV-1h155 the human ferritin H-chain gene and the human transferrin receptor gene. GLV-1h156 and GLV-1h157 infected cells both express the mouse transferrin receptor and bacterioferritin or human ferritin H-chain, respectively. The virus strains GLV-1h186 and GLV-1h187 were generated to contain a mutated form of the ferritin light chain, which was shown to result in iron overload and the wildtype light chain gene, respectively. The gene encoding the Divalent Metal Transporter 1, which is a major protein in the uptake of iron, was inserted in the virus strain GLV-1h102. The virus strain GLV-1h184 contains the magA gene of the magnetotactic bacterium Magnetospirillum magnetotacticum, which produces magnetic nanoparticles for orientation in the earth’s magnetic field. Initially the infection and replication capability of all the virus strains were analyzed and compared to that of the parental virus strain GLV-1h68, revealing that all the viruses were able to infect cells of the human cancer cell lines A549 and GI-101A. All constructs exhibited a course of infection comparable to that of GLV-1h68. Next, to investigate the expression of the foreign proteins in GI-101A and A549 cells with protein analytical methods, SDS-gelelectrophoresis, Western blots and ELISAs were performed. The proteins, which were expressed under the control of the strong promoters, could be detected using these methods. To be able to successfully detect the protein expression of MagA and DMT1, which were expressed under the control of the weak promoter, the more sensitive method RT-PCR was used to at least confirm the transcription of the inserted genes. The determination of the iron content in infected GI-101A and A549 cells showed that infection with all used virus strains led to iron accumulation in comparison to uninfected cells, even infection with the parental virus strain GLV-1h68. The synthetic phytochelatin EC20 was also shown to enhance the accumulation of different heavy metals in bacterial cultures. In vivo experiments with A549 tumor-bearing athymic nude mice revealed that 24 days post infection virus particles were found mainly in the tumor. The virus-mediated expression of recombinant proteins in the tumors was detected successfully by Western blot. Iron accumulation in tumor lysates was investigated by using the ferrozine assay and led to the result that GLV-1h68-infected tumors had the highest iron content. Histological stainings confirmed the finding that iron accumulation was not a direct result of the insertion of genes encoding iron-accumulating proteins in the virus genome. Furthermore virus-injected tumorous mice were analyzed using MRI technology. Two different measurements were performed, the first scan being done with a seven Tesla small animal scanner seven days post infection whereas the second scan was performed using a three Tesla human scanner 21 days after virus injection. Tumors of mice injected with the virus strains GLV-1h113 and GLV-1h184 were shown to exhibit shortened T2 and T2* relaxation times, which indicates enhanced iron accumulation. In conclusion, the experiments in this study suggest that the bacterioferritin-encoding virus strain GLV-1h113 and the magA-encoding virus strain GLV-1h184 are promising candidates to be used for cancer imaging after further analyzation and optimization.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die thermische Charakterisierung des Einflusses von ausfrierenden Füllgasen auf die Wärmeleitfähigkeit von Wärmedämmstoffen für kryogene Anwendungen am Beispiel von Kohlenstoffdioxid. Im Allgemeinen wird mit dem Wärmedämmmaterial der Wärmeverlust eines Gegenstandes herabgesetzt, der eine Temperaturdifferenz im Vergleich zur Umgebung aufweist. Um die Gesamtwärmeleitfähigkeit eines Dämmstoffes bei kryogenen Temperaturen, d.h. < 200 K, zu minimieren, wird das meist poröse Dämmmaterial in der Regel hinreichend evakuiert, um die Gaswärmeleitfähigkeit zu unterdrücken. Zur Evakuierung gibt es mehrere Möglichkeiten. Meist wird der Gasdruck durch Abpumpen der Füllgase abgesenkt. In dieser Arbeit wird jedoch das Evakuieren durch „Ausfrieren“ des Füllgases bei tiefen Temperaturen (Desublimations-Evakuierung) realisiert und untersucht. Die Problemstellung der vorliegenden Arbeit bestand zum einen in der experimentellen Untersuchung des Wärmetransportes unter Berücksichtigung desublimierter Gase in porösen Dämmmaterialien mit verschiedensten Bulk-Strukturen und zum anderen in deren theoretischen Beschreibung. Aus technischen Gründen wurde mit LN2 als Kryogen und mit CO2 als Füllgas gearbeitet. Die erreichbaren Temperaturen erlauben die Verwendung von CO2 als Füllgas, da hier der Restgasdruck ausreichend niedrig ist, um bei den untersuchten Proben die Gaswärmeleitfähigkeit zu unterdrücken. Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine neue Messmethode zur Charakterisierung des Einflusses von desublimierten Füllgasen auf die Festkörperwärmeleitfähigkeit entwickelt, da die genaue Kenntnis der effektiven Wärmeleitfähigkeit für viele technische Anwendungen unerlässlich ist. Hierzu wurde einer bestehenden Platten-Apparatur zur Wärmeleitfähigkeitsbestimmung ein spezieller Probenbehälter implementiert, welcher die Untersuchung verschiedenster Probenmaterialien erlaubt. Dieser Probenbehälter ermöglicht die Injektion eines Gases in einen porösen Prüfkörper, welchem eine Temperatur von 77 K auf der kalten Seite und 293 K auf der warmen Seite aufgeprägt wurde. Dieses weiterentwickelte stationäre Messverfahren erlaubt neben der Bestimmung der Gesamtwärmeleitfähigkeit der gesamten Probe durch die Einbringung zusätzlicher Temperatursensoren in verschieden Positionen des porösen Materials auch die Bestimmung der effektiven Gesamtwärmeleitfähigkeit einzelner Schichten. Um ein breites Spektrum an porösen Materialien in dieser Arbeit abzudecken und die im Rahmen dieser Arbeit entwickelten Theorien zu validieren, wurden verschiedene Materialklassen untersucht. Neben einem Melaminharz-Schaum mit Zellgrößen um 100 µm und einem Polyimid-Vlies mit einem effektiven Faserdurchmesser um 7 µm wurden zwei Pulverproben untersucht, zum einen eine Schüttung aus Vollglaskugeln mit Partikeldurchmessern zwischen 1 und 10 µm und eine Schüttung aus getrübter Kieselsäure mit wesentlich kleineren Primär-Partikeln (<10 nm). Die erarbeiteten theoretischen Modelle zur Berechnung der Festkörperwärmeleitfähigkeit lassen erwarten, dass die Empfindlichkeit der Festkörperwärmeleitfähigkeit gegenüber abgeschiedenen Gasen je nach Materialklasse unterschiedlich groß ausfällt. Als Hauptmerkmal wurde das Vorhandensein von Punktkontakten zwischen den einzelnen Partikeln bzw. Elementen des porösen Materials identifiziert, sowie die spezifische Wechselwirkung (CO2-phil/phob). Die Punktkontakte sind mit ihren großen thermischen Widerständen maßgeblich für die Wärmeleitfähigkeit der Festkörperstruktur verantwortlich. Durch Ausfrieren der Füllgase an diesen Punktkontakten werden die thermischen Kontaktwiderstände stark herabgesetzt, so dass ein Anstieg der Festkörperwärmeleitfähigkeit erfolgt. Dieser fällt abhängig vom jeweiligen Material unterschiedlich hoch aus. Die bestehenden Festkörperwärmeleitfähigkeitsmodelle wurden um den Einfluß von desublimierten Füllgasen erweitert, um diese mit den Wärmeleitfähigkeitsmessungen zu vergleichen und eine Aussage über den Abscheidemechanismus treffen zu können. Das erweiterte Festkörperwärmeleitfähigkeitsmodell für die Vollglaskugel-Schüttung hat z.B. eine sehr starke Abhängigkeit von der geometrischen Verteilung des abgeschiedenen Gases gezeigt. Eine Konzentration der im Mittel abgeschiedenen Füllgase am Kontaktpunkt zwischen zwei Partikeln einer einfachen kubischen Anordnung erhöht die Wärmeleitfähigkeit um mehr als 800%, wohingegen die homogene Abscheidung auf der Oberfläche nur zu einer moderaten Erhöhung um ca. 30% führt. Die experimentellen Versuche konnten die theoretisch erwarteten großen Anstiege der Festkörperwärmeleitfähigkeit für die Schüttungen mit einer großen Punktkontaktdichte bestätigen. Diesen folgt die Polyimid-Faser-Probe mit einer geringen Punktkontaktdichte. Der Melaminharz-Schaum hingegen besitzt keine Punktkontakte und ist CO2-phob. Erwartungsgemäß zeigt dieser eine sehr geringe Abhängigkeit in der Festkörperwärmeleitfähigkeit von der injizierten Gasmenge. Absolute Zahlenwerte der mittleren Gesamtwärmeleitfähigkeiten der untersuchten porösen Materialien lagen für die Randtemperaturen 77 K und 293 K für die Vollglaskugel-Schüttung bei ca. 12∙10^-3 W/(mK), für die getrübte Kieselsäure bei ca. 1.7∙10^-3 W/(mK), für die Polyimid-Fasern bei ca. 0.8∙10^-3 W/(mK) und für den Melaminharz-Schaum bei ca. 4.5∙10^-3 W/(mK). Im Rahmen der injizierten CO2-Menge wurden die mittleren Gesamtwärmeleitfähigkeiten bei der Vollglaskugel-Schüttung und der getrübten Kieselsäure um ca. 15% im Vergleich zum evakuierten Zustand (ohne desublimiertes Füllgas) erhöht. Die Polyimid-Fasern und der Melaminharz-Schaum wiesen eine Erhöhung um ca. 7% bzw. 2% auf. Die relative Vergrößerung der Gesamtwärmeleitfähigkeit im kältesten Viertel der Probe fiel prozentual wesentlich stärker aus: ca. 300% für die getrübte Kieselsäure, ca. 75% für die Vollglaskugel-Schüttung, ca. 40% für die Polyimid-Fasern und ca. 5% für den Melaninharz-Schaum. Die Korrelation der erarbeiteten Festkörperwärmeleitfähigkeitsmodelle mit den gemessenen Wärmeleitfähigkeiten bedurfte jedoch weiterer Eingangsparameter, um eine eindeutige Schlussfolgerung über den Anlagerungsmechanismus (Punktkontaktanlagerung oder homogene Oberflächenanlagerung oder eine Kombination aus beiden) treffen zu können. Die Bestimmung der zwingend benötigten absoluten CO2-Verteilung innerhalb der Probe wurde dazu exemplarisch mittels Neutronen-Radiographie an der Vollglaskugelprobe in einem speziellen Probenbehälter am Helmholtz-Zentrum Berlin (HZB) durchgeführt. Die so ermittelte CO2-Verteilung innerhalb der Vollglaskugelprobe war in sehr gutem Einklang mit den durchgeführten Monte-Carlo-Simulationen zum Desublimationsverhalten. Das erarbeitete Simulations-Programm beschreibt den molekularen Stofftransport innerhalb eines porösen Dämmmaterials mit ebenfalls 77 K auf der kalten Seite und 300 K auf der warmen Seite. Der Programm-Algorithmus berücksichtigt dabei die spezifischen Adsorptionsenergien, sowie die temperaturabhängige Frequenz mit der ein adsorbiertes Gasmolekül an der Oberfläche schwingt, welche umgekehrt proportional zur Haftzeit an einem Ort ist. Die Simulation liefert als Ergebnis die durchschnittliche Haftdauer eines Teilchens an einem Ort, welche wiederum proportional zur Verteilung vieler Gasmoleküle, in diesem Fall der injizierten und anschließend desublimierten Gasmenge, ist. Die Ergebnisse zeigen sehr deutlich die Abhängigkeit der durchschnittlichen Haftzeit von der Temperatur und der Adsorptionsenergie. Weitere Informationen zur Wechselwirkung der CO2-Moleküle mit den untersuchten Proben lieferten die Adsorptionsmessungen an den Proben mit CO2 als Adsorptiv bzw. Adsorbens nach den Methoden von Brunauer, Emmett und Teller (BET) und der Methode nach Dubinin-Radushkevich (DR). Durch Kombination bzw. Korrelation der verschiedenen Untersuchungsmethoden und den theoretischen Modellen konnte bestimmt werden, dass das CO2 fast ausschließlich als homogene Schicht auf der Oberfläche der Vollglaskugeln desublimiert, welche eine entsprechend geringe Temperatur aufweisen. Weiterhin stellte sich heraus, dass eine starke Konzentration an der kalten Seite stattfindet, die zur warmen Seite exponentiell abnimmt. Die Auswertung der Korrelation zeigt Tendenzen einer leicht bevorzugten Abscheidung am Kontaktpunkt bei weiteren injizierten CO2-Mengen in die bereits mit CO2 beladene Probe. Die Betrachtung und Diskussion der Messergebnisse und Festkörperwärmeleitfähigkeitsmodelle der Polyimid-Fasern und der getrübten Kieselsäure lässt auf ein ähnliches Verhalten bei Desublimation der Füllgase innerhalb des porösen Probenkörpers schließen. Die Empfindlichkeit des Wärmeleitfähigkeitsanstiegs gegenüber weiteren Mengen an desublimiertem CO2 nahm tendenziell zu. Eine Ausnahme stellte jedoch der Melaminharz-Schaum dar, welcher eine abnehmende Empfindlichkeit des Wärmeleitfähigkeitsanstiegs gegenüber weiteren Mengen an desublimiertem CO2 aufwies. Dafür verantwortlich sind das abstoßende Verhalten von CO2 gegenüber Melaminharz und die Festkörperstruktur des Schaums.
Unsere Bemühungen die Natur individueller Unterschiede der Emotionsregulation zu verstehen, involviert das Verständnis der Gene. In dieser Arbeit werden Gene (Kandidatengene), die für Proteine als Rezeptoren, Transporter oder Enzyme im Neurotransmitterstoffwechsel Serotonin und Dopamin kodieren, untersucht. Serotonin und Dopamin sind mit Angststörungen in verschiedener Weise assoziiert. Sie sind wichtige Neurotransmitter in Teilen des Gehirns, die mit Angstkonditionierung im Zusammenhang stehen. Polymorphismen in diesen Genen verändern die Struktur und Funktion der Genprodukte und nehmen damit Einfluss auf die Funktion von Hirnstrukturen und -systemen. Phobien sind äußerst intensive und persistente Furchtreaktionen, welche durch spezifische Situationen oder Objekte ausgelöst werden und von dem zwingenden Wunsch begleitet sind, diese Situationen oder Objekte zu vermeiden. Die Intensität der Furchtreaktion erscheint einem Außenstehenden, entsprechend der realen Gefahr dieser Situation, unangemessen und eigentümlich. Zumeist hat der Phobiker selbst auch Einsicht in diese Irrationalität seiner Furchtreaktion, vermag sie aber nicht willentlich unter Kontrolle zu halten. In dieser Arbeit wurden als Beispiel einer assoziierten Angst die Zahnbehandlungsphobie und als Beispiel einer nicht-assoziierten Angst die Spinnenphobie untersucht. Es wurden 53 Zahnbehandlungsängstliche, 52 Spinnenphobiker und 37 Kontrollpersonen mittels Fragebogen (SPF,FAS,STAI trait, DCQ, DFS, ASI, PANAS, R-IDCI) getestet. Die Probanden wurden durch PCR-Analyse von Mundschleimhautabstriche je einem Polymorphismus der untersuchten Kandidatengene zugeordnet. Es handelte sich dabei um die Gene für den Serotonintransporter 5HTT, den Serotoninrezepor 5HT1A, den Dopaminrezeptor DRD4, den Dopamintransporter DAT, BDNF und das in den Katecholaminabbau involvierte COMT-Enzym. Die untersuchten Polymorphismen weisen in der Literatur einen Einfluss auf die Angstausprägungen auf. In der statistischen Auswertung wurde auf signifikante Zusammenhänge zwischen einem Polymorphismus und der Ausprägung einer Phobie geachtet. Desweiteren wurden die verschiedenen Polymorphismen mit den Ergebnissen der Fragebogentests in Zusammenschau gebracht. Ein direkter Einfluss eines der untersuchten Gene auf die Ausprägung einer Phobie konnte nicht nachgewiesen werden. In der Gruppe der Dentalphobiker zeigten sich Hinweise auf einen Einfluss des BDNF G-Allels und des COMT G-Allels auf erhöhte Ängstlichkeit.
Bei der Teilung einer Zelle werden das Genom und die Zellbestandteile zwischen zwei Tochterzellen aufgeteilt. Dies erfordert verschiedene fein aufeinander abgestimmte Vorgänge. Unter anderem ist eine proteinreiche Struktur beteiligt, die 1891 entdeckt wurde: der Mittelkörper. In vorliegender Arbeit wurden gezielt gekennzeichnete Mittelkörperproteine analysiert und verschiedene Phasen des Transports unterschieden. Es erfolgten erstmals Messungen unter Nutzung der ZF1-Methode. Zudem wird anhand der ZF1-Technik nachgewiesen, dass im Rahmen der Zellteilung die Trennung der interzellulären Brücke zu beiden Seiten des Mittelkörpers stattfindet, woraufhin dieser nach extrazellulär abgegeben wird und über einen der Phagozytose ähnlichen und von Aktin abhängigen Mechanismus von einer Tochterzelle oder unverwandten Nachbarzelle aufgenommen wird.
Im Rahmen einer retrospektiven Datenanalyse über einen Zeitraum von 6 Jahren wurde an Hand von 814 operierten Hoden die Koinzidenz eines Maldescensus testis mit einer Morgagni-Hydatide untersucht. Dabei ergab sich eine Hydatidengesamtprävalenz bei erfolgter Hodenhülleneröffnung nicht-deszendierter Hoden von 62,66 %. Zusätzlich konnten wir eine Korrelation zwischen Patientenalter und Größenausprägung der Hydatiden feststellen. Entsprechend der Studienergebnisse kann die Vermutung geäußert werden, dass von einer Größenwachstumsdynamik der Hydatiden – am ehesten unter Hormoneinfluss – in Bezug zum Patientenalter ausgegangen werden kann.
Several aspects of the stability analysis of large-scale discrete-time systems are considered. An important feature is that the right-hand side does not have have to be continuous.
In particular, constructive approaches to compute Lyapunov functions are derived and applied to several system classes.
For large-scale systems, which are considered as an interconnection of smaller subsystems, we derive a new class of small-gain results, which do not require the subsystems to be robust in some sense. Moreover, we do not only study sufficiency of the conditions, but rather state an assumption under which these conditions are also necessary.
Moreover, gain construction methods are derived for several types of aggregation, quantifying how large a prescribed set of interconnection gains can be in order that a small-gain condition holds.
Innerhalb der Gruppe der kutanen T-Zell-Lymphome ist die CD4+ klein-/mittelgroßzellige T-Zell-Lymphoproliferation (SMTCL) eine seltene und bisher als provisorisch erfasste Entität.
Um genauere Kenntnisse zu Klinik und Verlauf, Histologie und Immunphänotyp zu gewinnen, untersuchten wir in dieser Fallserie an 95 Fällen entsprechende Charakteristika. Dabei konnten alle der bisher provisorisch definierten Eigenschaften der SMTCL bestätigt werden. Lediglich die 5-Jahre-Überlebensrate zeigte sich mit 100% weitaus höher als die in der WHO-/EORTC-Klassifikation angegebenen 60–80%. Diese Bestätigung der provisorisch definierten Eigenschaften an einem größeren Kollektiv kann dazu beitragen, dass die SMTCL in die nächste Version der WHO-Klassifikation – durch ausreichende Daten gestützt – als definitive Entität aufgenommen werden kann.
Insgesamt konnten in dieser Studie einige Faktoren, die mit einem weniger indolenten Krankheitsverlauf assoziiert sind, identifiziert werden. So zeigten klinisch ein initial bestehender generalisierter Hautbefall sowie eine extrafaziale Lokalisation der Läsion einen weniger indolenten Verlauf an. Auch Patienten, bei denen ein Verlust von CD2, CD3 oder CD5 bei den Tumorzellen festgestellt wurde, wiesen einen für die CD4+ SMTCL ungewöhnlichen und weniger indolenten Krankheitsverlauf mit häufigeren Rezidiven und seltenerem Erreichen einer kompletten Remission auf. Histopathologisch schien eine oberflächlichere Infiltrattiefe des Präparates sowie das Vorhandensein eines fokalen Epidermotropismus einen negativen prognostischen Wert zu besitzen.
Bezüglich des Gesamtüberlebens hatten allerdings auch Patienten mit einem der identifizierten negativen prognostischen Faktoren eine exzellente Prognose. Bei Vorliegen eines dieser negativen Faktoren sollte jedoch eine engmaschigere klinische Überwachung erfolgen.
Zusammenfassung: Staphylococcus aureus ist einer der häufigsten Erreger von nosokomialen Infektionen. Die grampositiven in Haufen angeordneten kokkoiden Bakterien verursachen neben harmlosen lokal-oberflächlichen Hautinfektionen auch gefürchtete lebensbedrohliche Systeminfektionen. Ein großes Problem in der Therapie von S. aureus-Infektionen stellen die zunehmenden Multiresistenzen dieses Erregers dar. Die Entwicklung neuer Antibiotika reicht hierbei auf Dauer oft nicht aus, da immer wieder neue Resistenzen der Bakterien zu erwarten sind. Es besteht daher dringender Bedarf an der Entwicklung alternativer Therapieformen im Kampf gegen multiresistente Problemkeime wie S. aureus. Eine Möglichkeit besteht in der Immuntherapie, zum Beispiel durch Gewinnung von monoklonalen Antikörpern gegen geeignete Targetstrukturen von S. aureus. In den beiden immundominanten Antigenen IsaA und IsaB scheinen solche geeigneten Angriffsstrukturen gefunden zu sein. In dieser Arbeit wurde eine IsaB-Mutante hergestellt und nachfolgend phänotypisch charakterisiert. Diese Arbeiten bilden die Grundlage für die Aufklärung der Funktion von IsaB. Weiterhin sollte ein humaner monoklonaler Antikörper gegen IsaA generiert werden. Zur Testung der Antigenspezifität war es notwendig einen anti-IsaA-spezifischen ELISA zu entwickeln. Durch die Fusion der Hybridomzelllinie HAB mit B-Lymphozyten aus lymphatischem Gewebe septikämischer Patienten sollten Fusionszellen gewonnen werden, die spezifische anti-IsaA-Antikörper produzieren. Durch den Einsatz einer humanen Hybridomzelllinie sollten Kreuzspezies-Reaktionen, wie sie bei murinen therapeutischen Antikörpern beobachtet wurden, ausgeschaltet werden. Es wurden mehrere Fusionen mit lymphatischem Material (Lymphknoten, Blut-B-Lymphozyten) durchgeführt. Eine spezifische Antikörperproduktion blieb hierbei jedoch aus. Ein anti-IsaA-spezifischer ELISA konnte auf der Grundlage polyklonaler anti-IsaA-Antikörper aus immunisierten Kaninchen erfolgreich etabliert werden. Der ELISA zeigte die höchste Spezifität bei einer Antigenbeschichtung von 2 µg/ml IsaA und einer optimalen Primärantikörperkonzentration von 1 : 25600. In einem weiteren Teil der Arbeit sollte die Spezifität des polyklonalen Antikörpers und das Vorkommen von IsaA bei verschiedenen Staphylococcus aureus-Stämmen und anderen Bakterienspezies getestet werden. Dazu wurde mittels Western-Blot die Expression von IsaA untersucht. Ergebnis dieser Untersuchung war, dass IsaA unabhängig von der Herkunft, vom Infektionstyp oder Resistenzeigenschaften von allen S. aureus-Isolaten exprimiert wird. Von den anderen untersuchten Bakteriespezies zeigte der IsaA-spezifische polyklonale Antikörper auch eine Reaktion gegen S. haemolyticus, S. hominis, S. lugdunensis, S. warnerii und S. cohnii. Ob diese Staphylokokkenarten ein IsaA-homologes Protein mit konservierten Domänen exprimieren, das mit dem Antiserum kreuzreagiert, müssen zukünftige Untersuchungen zeigen. Die Herstellung der IsaB-Mutante erfolgte durch Konstruktion eines Inaktivierungsplasmides (pTG1), in dem eine Erythromycinkassette zwischen ein „upstream“- und „downstream“-Fragment kloniert wurde. Als Grundlage diente der temperatursensitive „shuttle“-Vektor pBT2, der bei erhöhter Temperatur in S. aureus nicht weiter replizieren kann und dadurch homologe Fragmente auf dem Vektor mit genomischen Abschnitten rekombinieren. Die erfolgreicher Herstellung der isaB-Mutante wurde im Southern-Blot überprüft. Die Mutante wurde verschiedenen vergleichenden Experimenten mit dem Wildtyp unterzogen, um Informationen über die mögliche Funktion des Targetproteins IsaB im Hinblick auf Wachstum und Virulenz für S. aureus zu gewinnen. Die Wachstumsexperimente ergaben einen deutlichen Unterschied im Wachstumsverhalten der Mutante im Vergleich zum Wildtyp. Da die Mutante deutlich schneller wuchs als der Wildtyp scheint IsaB wichtig für das Wachstum von S. aureus zu sein. In vitro-Experimente zur Testung von möglichen in vivo-Umwelteinflüssen bzw. Stressfaktoren auf das Wachsum der Stämme erfolgten mittels Zusetzung von Glucose und NaCl. Hier zeigte sich ein deutlicher Wachstumsvorteil des Wildtyps gegenüber der isaB-Mutante, so dass unter extremen Umweltbedingungen IsaB S. aureus ein besseres Wachsen ermöglicht. In weiteren Experimenten wurden das Hämolyse- und Proteolyseverhalten der Mutante im Vergleich zum Wildtyp untersucht. IsaB scheint Einfluss auf die Expression von Hämolysinen und Proteasen zu haben, die wichtige Virulenzfaktoren von S. aureus sind. Die Untersuchungen zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Wildtyp und Mutante ergaben ebenfalls Unterschiede für verschiedene Antibiotika, so dass IsaB Einfluss auf die Antibiotikaempfindlichkeit zu nehmen scheint. Die in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse verdeutlichen die prinzipielle Eignung von IsaB als Targetprotein für eine Antikörpertherapie bei lebensbedrohlichen S. aureus-Infektionen.