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- Institut für Soziologie (3)
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- Institut für medizinische Datenwissenschaften (1)
- Institut für Ägyptologie (1)
- Lehrstuhl für Religionsgeschichte bei der Philosophischen Fakultät III (1)
Schriftenreihe
- Cultural Animal Studies, Band 3 (24)
- Spezielle Didaktik der Sportarten (2)
- Aesthetische Eigenzeiten, 17 (1)
- Akten des ... Symposiums des Mediävistenverbandes; 13,2 (1)
- Alter Orient und Altes Testament : Sonderreihe Veröffentlichungen zur Kultur und Geschichte des Alten Orients ; 3 (1)
- Aventiuren; 13 (1)
- Berichte aus der Informatik (1)
- Deuterocanonical and Cognate Literature Studies (1)
- Deuterocanonical and Cognate Literature Yearbook (1)
- Epistemata. Reihe Literaturwissenschaft ; 483 (1)
Sonstige beteiligte Institutionen
- VolkswagenStiftung (24)
- Johns Hopkins School of Medicine (18)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (8)
- IZKF Nachwuchsgruppe Geweberegeneration für muskuloskelettale Erkrankungen (7)
- Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz (6)
- DFG Forschungsgruppe 2757 / Lokale Selbstregelungen im Kontext schwacher Staatlichkeit in Antike und Moderne (LoSAM) (6)
- Clinical Trial Center (CTC) / Zentrale für Klinische Studien Würzburg (ZKSW) (5)
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research (HIRI) (5)
- Johns Hopkins University School of Medicine (5)
- Universität Leipzig (5)
ResearcherID
- B-1911-2015 (1)
- B-4606-2017 (1)
- C-2593-2016 (1)
- D-1221-2009 (1)
- D-1250-2010 (1)
- D-3057-2014 (1)
- I-5818-2014 (1)
- J-8841-2015 (1)
- M-1240-2017 (1)
- N-2030-2015 (1)
Tbe alkylating potency of unstable N-nitrosamino acids and N-nitrosopeptides was investigated in vitro using 4-(para-nitrobenzyl)pyridine (NBP) as nucleophile. Of the amino acids, Met and those with an aromatic side chain were the most potent. The relative overall alkylating potency was 23:10:5:4:2:1: for Trp, Met, His, 1)rr, Phe and Gly, respectively. The homo-dipeptides were much more potent than the amino acids, with relative potencies of 400:110:100:8:3:1, for Trp-Trp, l)T-'I)T, Met-Met, Asp-Asp, Phe-Phe and Gly, respectively. In the one-phase reaction system (in which NBP is already present durlog the nitrosation reaction at acidic pH), all amino acids tested showed a second-order reaction for nitrite. In the two-phase system (in which NBP is added only after bringing the nitrosation reaction mixture to neutrality), all amino acids tested except one again showed a second-order reaction for nitrite (Phe, His, Asp and the dipeptide artiticial sweetener aspartame); only Met under these conditions bad a reaction order of one for nitrite. This could mean that nitrosation of the side chain of Metproduces a second N-nitroso product which is relatively stable in acid but reacts with NBP under neutral conditions. In the human stomach, this side-chain nitrosation might become more important than the reactions at the primary amino group, firstly because of the greater stability of the product(s) in acid and secondly because of the tirst-order reaction rate for nitrite. A decrease in nitrite concentration from the millimolar concentrations ofthe in-vitro assay to the micromolar concentrations in the stomach reduces the reaction rate by a factor of 1000 for the side-chain nitrosation, whereas a million-fold reduction will be observed for nitrosation of the amino group.
Known mutagens and carcinogens in the dict were compiled and the risk of cancer was estimated on the basis of average exposure Ievels in Switzerland and carcinogenic potencies from rodent bioassays. The analysis showed that, except for a1cohol, the sum of all known dietary carcinogens could only explain a few percent of the cancer deaths attributed by epidemiologists to dietary factors. The discrepancy was explained by a "carcinogenicity" of excess macronutrients. This hypothesis was based on an evaluation of dietary restriction experiments in rats and mice, where a dramatic reducing effect on spontaneaus tumour formation was seen. From these experiments, a "carcinogenic potency" was deduced for food in excess (TD50 approximately 16 g/kg per day). Ovemutrition in Switzerland was converted into excess food intake and the cancer risk estimated on the basis ofthe TD50 value. The resulting risk of60,000 cases per one million lives wou1d aJlow to explain by overnutrition almost all "diet-related" cancer deaths in humans.
An improved 32P-postlabelling assay for detection and quantitation of styrene 7,8-oxide-DNA adducts
(1993)
Using DNA modified with [7-3H]styrene 7,8-oxide (SO) in vitro we have standardized the 32P-postlabelling assay for detecting SO-DNA adducts. Nuclease P 1-enriched adducts were 32P-labelled and purified by high-salt ( 4.0 M ammonium formate, pH 6.1} C1s reverse-phase TLC. After elution from the layer with 2-butoxyethanol:H20 (4:6), adducts were separated by two-dimensional PEI cellulose TLC in non-urea solvents (2.0 M ammonium formate, pH 3.5, and 2.7 M sodium phosphate, pH 5.6). One major, three minor and several trace adducts were detected. The efficiency of the kinase reaction depended on the ATP concentration. Use of standard labelling conditions (['Y· 32P]ATP, <3000 Ci/mmol; <2 Mikromol) resulted in poor ( 4-7%) adduct recovery. An ATP concentration of 40 Mikromol, however, increased the labeJling efficiency by a factor of 5-8 (35-55% based on 3H-SO labelied DNA). The results indicate that the new separation technique is suitable for the relatively polar SO-DNA adducts and that high labelling efficiency can be achieved.
Investigations were carried out on the adhesion of cloned S-fimbriated E. coli, labelled with fluoresceinisothiocyanate (FITC) to human buccal epithelial cells. Fluorescence microscopic analysis revealed binding of bacteria to 75-95% of epithelial cells. Inhibition experiments with fetuin, a 1-acid glycoprotein and N-acetyl neuraminic acid confirmed the specificity of bacterial binding to sialoglycoproteins. Further studies using saliva as an inhibitor resulted in a 4-5 times stronger binding inhibition by newborn saliva in comparison to adult saliva coinciding with a 4-5 times higher content of total N-acetyl neuraminic acid in samples of newborn saliva. In Western blot analysis sialoglycoprotein bands with a molecular weight >200 kD reacting with wheat germ agglutinin (WGA), were only identified in samples of newborn saliva. These bands are classified as mucins on account of molecular weight and staining. These data suggest that saliva mucins could represent a major defense mechanism against bacterial infections at a stage of ontogeny where the secretory IgAsystem is not yet developed.
The sattering characteristics ot the n-VI semiconductors were analyzed by a method which combines the second-order finite-element method with the rigorous mode matching procedure. The method avolds the difficulty of solving the complex transcendental equation introduced in the multimode network method and calculates all the eigenvalues and eigenfunctions simultaneously which are needed for the mode matching treatment in the longitudinal direction. As a result, the whole solution procedure is significantly simplified. A comparison is given between the experimental data and the calculated results obtained with this analysis and tbe network method. Very good agreement has been achieved, the accuracy and efficiency of the present method are thus verified.
Polymorphonuclear leukocyte (PMNL) infiltration is an important characteristic in psoriatic lesions. Elevated concentrations of the chemoattractant eicosanoid leukotriene B4 (L TB4) are present in psoriatic skin. Its chemotactic activity is mediated via high affinity receptors on PMNL. The goal of our work was to ascertain whether PMNL infiltration in psoriasis can be accounted for by functional abnormalities of the circulating PMNL due to alterations in the LTB4 receptor density or affinity (or both). No significant difference was found between patients with psoriasis, healthy controls and patients with another inflammatory dermatosis (atopic eczema) with regard to the binding parameters of LTB4 receptors on PMNL. Our findings suggest that PMNL accumulation in psoriatic skin may be the result of an excess of cutaneous hemoattractant rather than the increased readiness of psoriatic PMNL to migrate towards L TB4 due to altered LTB4 receptor density or affinity.
Adenosine modulates a variety of physiological functions via membrane-bound receptors. These receptors couple via G proteins to adenylate cyclase and K+channels. The A1 subtype mediates an inhibition of adenylate cyclase and an opening of K+-channels, and the A2 subtype a Stimulation of adenylate cyclase. Both subtypes have been characterized by radioligand binding. This has facilitated the development of agonists and antagonists with more than 1000-fold A1 selectivity. A1-selective photoaffinity labels have been used for the biochemical characterization of A1 receptors and the study of their coupling to adenylate cyclase. Such selective ligands allow the analysis of the involvement of adenosine receptors in physiological functions. Selective interference with adenosine receptors provides new pharmacological tools and eventually new therapeutic approaches to a number of pathophysiological states.
Melanoma formation in the poeciliid fish Xiphophorus is mediated primarily by a cellular oncogene, designated Tu. Elimination of Tu-specific genes releases the transforming function of Tu and leads to melanoma formation. Southern blot analyses revealed a tight linkage of a v-erb B related gene to the Tu-locus and Northern blot analyses of RNA of solid melanomas indicated a coordinated deregulation and for mutational activation of several oncogenes. In order to get a better insight into the regulation of oncogene expression in normal and transformed cells of Xiphophorus, we studied the expression of Xsrc, Xras, Xmyc, Xerb A, Xsis, and the v-erb B related gene in a melanoma derived cell line (PSM) and an embryonic cell line (A2) under conditions of low growth factor supply. Both celllines express the Xsrc, Xmyc, and Xras genes, while PSM cells in addition express the v-erb B related gene and A2 cells the Xsis gene. In PSM cells serum deprivation leads to an accumulation of most of the oncogene mRNAs analysed. This is most apparent for a 5.0 kb transcript of the v-erb B related gene, probably due to an increase in transcript stability. The levels of these mRNAs returned to normal within 2h after stimulation with 10% fetal calf serum. At the protein level we observed an initial decrease followed by an increase of the n-p60c-src kinase (the protein product of tbe Xsrc gene) activity in cells deprived of serum. Serum stimulation restored a normal pp60"-src kinase activity. In contrast serum deprivation of A2 cells reduced the transcript amounts of each of the oncogenes analysed. The same holds true for one beta-tubulin transcript, while the level of a second beta-tubulin transcript was unaffected. Serum stimulation led to a reactivation of Xras and Xsrc after a delay of approximately 48b. The pp60(c-src) kinase activity was found to be 6-10 times lower as compared to the PSM cells and did not differ between serum deprived and serum stimulated cells. Enzyme activities and isoenzyme patterns of several glycolytic enzymes were found to be not affected by serum deprivation and stimulation in both celllines.
In Xiphophorus the causative, primary cellular oncogene for melanoma formation has been assigned by classical genetics to a sex-chromosomal locus, designated Tu. Activation of Tu was proposed to be the result of the elimination of Tu-specific regulatory genes which normally suppress the transforming function in the nontumorous state. In order to understand the role which known proto-oncogenes migbt play in this process, we have analysed the expression of src, erb A, erb B, ras, abl, sis and mil related genes from Xiphophorus during embryogenesis, in non-tumorous organs and in melanoma cells. For src, ras, erb B and sis a differential expression during embryogenesis and/or in normal organs was detected, with preferential expression of src in neural tissues, a high abundance of sis transcripts in an embryonal epitheloid cellline and of erbB transcripts in the head nephros. In melanoma cells ras, src and a v-erb B related gene were found to be expressed. The src gene most likely is more involved in secondary processes during tumor progression, while the expression of the v-erb B related gene might be transformation-specific because recently such a sequence was found to map to the close vicinity of the Tu-locus.
No abstract available
The expression in eukaryotes of a tyrosine kinase which is reactive with pp60v-src antibodies
(1982)
All specimens of Eumetazoa and Parazoa, ranging from mammals, birds, teleosts, sharks, lampreys, amphioxus, insects, down to sponges showed the pp60c-src associated kinase activity, indicating that c-src, which is the cellular homologue of the oncogene v-src of Rous sarcoma virus (RSV) is probably present in all multicellular animals. Protozoa and plants did not show pp60c-src: kinase activity.
The degree of c-src expression depends on the taxonomic rank of the Eumetazoa tested, and is organ-specific with nervaus tissues displaying the highest kinase activities. In the central nervous system of mammals and birds we found a high c-src expression, and in that of the lampreys, amphioxus, and insects the lowest. Unexpectedly, total extracts of sponges showed an amount of pp60c-src kinase activity similar to that of brain cell extracts of mammals and birds. These findings suggest that pp60c-src is a phylogenetic old protein that might have evolved together with the multicellular organisation of Metazoa, and that might be of importance in proliferation and differentiation of nontransformed cells.
Nitrosation of dietary components has been combined with the 4-(para-nitrobenzyl)pyridine (NBP) colorimetric test for screening alkylating agents and with the Ames test for the detection of mutagenic activity. This allowed the investigation of short-hved nitrosation products of dietary components which generate electrophilic degradation products requiring no metabolic activation (natural amino acids and some derivatives, ureas, guanidines, primary alkyl and aryl amines). In a first system, precursor, nitrous acid and NBP were present simultaneously. All amino acids tested, except glutamic acid and glutamine, gave positive results. The reactivities spanned more than three orders of magnitude, with the aromatic amino acids and methionine the most active; two primary amines, tryptamine and histamine, were also strongly reactive. All guanidines tested, except the amino acid arginine, gave negative results. A second system consisted of two phases: NBP was added only after destruction of residual nitrite and adjustment of the pH to neutrality. This system was useful for the study of ureas, which are stable in acid but not in neutral media. The range of responses covered more than two orders of magnitude. Most amino acids and primary amines also gave positive results, but could be assessed only after analysing the kinetics of the competing reactions and choosing appropriate reaction times. In a third system, Salmonella typhimurium strain TA1OO replaced NBP. Representatives of the class of amino acids, ureas, the primary amine tryptamine, and aniline became higbly mutagenic upon nitrosation. Methylguanidine was only weakly mutagenic under the present assay conditions. The results indicate that further studies with unstable nitrosation products of dietary components are required to understand more thoroughly the role of endogenous nitrosation in gastric cancer.
The potential health risk posed by the endogenous formation of N-nitroso compounds (NOC) from nitrosation of dietary ureas, guanidines, amides, amino acids and amanes (primary, secondary and aromatic) was estimated according to the model:
Risk = ( daily intake of precursor] X (gastric concentration of nitrite ]n X [nitrosatability rate constant] X [cilrcinogenicity of derivative].
The daily intakes ofthese compound classes span five orders ofmagnitude (100 g/day amides, top; 1-10 mg/day secondary amines, ureas, bottom); the nitrosation rate constants span seven orders of magnitude (aryl amines, ureas, top; amides, secondary amines, bottom); and the carcinogenicity estimates span a 10 000-fold range from 'very strong' to 'virtually noncarcinogenic'. The resulting risk estimates likewise span an enormous range (nine orders of magnitude ): dietary ureas and aromatic amines combined with high nitrite concentration could pose as great a risk as the intake of preformed N-nitrosodimethylamine in the diet. In contrast, the risk posed by the in-vivo nitrosation of primary and secondary amines is probably negligible. The risk contributed by amides (including protein), guanidines and primary amino acids is intermediate between these two extremes.
It has been suggested that the proto-oncogene c-src plays a functional role in developing neurons, and in the mature nerve cells of higher vertebrales. The coelenterate Hydra represents tbe most primitive known organism possessing nerve cells. With Southern blot hybridizations we have demonstrated src-related sequences in Hydra. Antisera specific for the c-src gene product (pp60 c-src) of birds and mammals precipitate a protein from Hydra cell extracts with a tyrosine-specific protein kinase activity. Studies of tissues and cells fractionated from a temperature sensitive mutant of Hydra which is depleted of interstitial (including nerve) cells at tbe non-permissive temperature, have indicated the src-like kinase of Hydra to be preferentially expressed in nerve cells. The high conservation of structural features and of the expression pattern indicates a basic function for pp60c-src in neurons.
S fimbriae are able to recognize receptor molecules containing sialic acid and are produced by pathogenic E. coli strains causing urinary tract infection and menigitis. In order to characterize the corresponding genetic determinant, termed S fimbrial adhesin ( sfa) gene duster, we have cloned the S-specific genes from a urinary pathogen and from a meningitis isolate. Nine genes are involved in the production of S fimbriae, two of these, sfaB and sfaC code for regulatory proteins being necessary for the expression of S fimbriae. Two promoters, PB and Pc, are located in front of these genes. Transcription of the sfa determinant is influenced by activation of the promotersvia SfaB and SfaC, the action of the H-NS protein and an RNaseE-specific mRNA processing. In addition, a third promoter, P A• located in front of the major subunit gene sfaA, can be activated under special circumstances. Four genes of the sfa determinant code for the subunit-specific proteins, SfaA (16 kda), SfaG (17 kda), SfaS (14 kda) and SfaH (29 kda). It was demonstrated that the protein SfaA is the major subunit protein while SfaS is identical to the sialic-acid-specific adhesin of S fimbriae. The introduction of specific mutations into sfaS revealed that a region of six amino acids of the adhesin which includes two lysine and one arginine residues is involved in the receptor specific interaction of S fimbriae. Additionally, it has been shown that SfaS is necessary for the induction of fimbriation while SfaH plays a role in the stringency of binding of S fimbriae to erythrocytes.
Escherichia coli 0139: K82: H1 strains originating from outbreaks and single cases of oedema disease in pigs were characterized by their genomic restriction fragment length polymorphism (RFLP), their virulence pattern, and by the occurrence as well as the genomic distribution of the determinants for hemolysin (hly) and verotoxins (shiga-like toxins; sltI, sltII). Whereas the RFLPs revealed considerable variation among the E. coli 0139: K82: H1 isolates depending the origin and epidemic source of the strains, the virulence gene slt II was found to be present in nearly all strains in a particular chromosomal region. Similar to RFLPs, the plasmid profiles are useful for epidemiological analysis.
The dissertation at hand focuses on the enforcement of accounting standards in Germany. The legal basis of the external enforcement of accounting standards in Germany was created by the „Bilanzkontrollgesetz” (Financial Reporting Enforcement Act) at the end of 2004. An enforcement mechanism was installed to enforce accounting standard compliance by regular reviews of disclosed financial statements. The system was established as implementation of EU guidelines. Since 2005, International Financial Reporting Standards (IFRS) shall be applied for consolidated financial statement of firms listed on a regulated market segment within the European Union (EU) (Regulation EC No. 1606/2002). Simultaneously to the harmonization of accounting standards, the EU fostered the standardization of enforcement systems to ensure compliance with international accounting standards. Par. 16 of the so-called “IAS Regulation” mandates the “Committee of European Securities Regulators” (CESR) to “develop a common approach to enforcement". Germany’s unique two-tiered system operates since July 2005; it involves the “Deutsche Pruefstelle fuer Rechnungslegung” (Financial Reporting Enforcement Panel), a newly established private organization primarily assigned to conduct the reviews. As the second tier, the „Bundesanstalt fuer Finanzdienstleistungsaufsicht” (Federal Financial Supervisory Authority) has the sovereign authority to order the publication of errors („error announcements“) and if necessary, to force the cooperation of firms in the review process.
The dissertation is structured as follows. A general introduction focuses on the theoretical background and the reasoning for the need of external enforcement mechanisms. The common approach to enforcement in the European Union is described. Building on this, the thesis consists of three individual essays that analyze three specific questions in the context of the enforcement of financial reporting standards in Germany.
The first paper focuses on the systematical evaluation of the information contained in 100 selected error announcements (from a total population of 151 evaluable announcements). The study finds that error announcements on average contain 3.64 single errors and 77% affect the reported profit. Relatively small as well as big, highly levered and rather unprofitable firms are overrepresented in the sample of misstatement firms. In a second step, the essay investigates the development of censured firms over time; the pre- and post-misstatement development of the firms in terms of balance sheet data, financial ratios and (real) earnings management are tracked. The analysis detects increasing leverage ratios and a decline in profitability over time. In the year of misstatement firms report large total and discretionary accruals, indicating earnings management. Compared to matched control firms, significant differences in profitability, market valuation, earnings management and real activities manipulations are observable. A major contribution of this first study is the examination of trends in financial data and (real) earnings management over a number of years surrounding misstatements as well as the elaboration of the distinction to non-misstating firms. The results show the meaning of the enforcement of IFRS for the quality of financial reporting to standard setters, policy makers, and investors in Germany.
The second paper examines the interrelation of enforcement releases, firm characteristics and earnings quality. Prior literature documents the correlation between underperformance in financial ratios and the probability of erroneous disclosure of financial statements; this study provides evidence for differences in characteristics between firms with enforcement releases and control firms as well as a broad sample of German publicly traded firms (4,730 firm-year observations). Furthermore, research affirms the connection of financial ratios to earnings quality metrics. The accuracy of financial information is considered to be correlated with its quality and therefore the differences in earnings quality between various sub-samples is examined. Overall, the results document the underperformance in important financial ratios as well as indicate an inferior earnings quality of firms subject to enforcement releases vis-a-vis the control groups. These results hold with regard to both different earnings quality specifications and different periods observed. This study appends the earnings quality discussion and contributes to develop a comprehensive picture of accounting quality for the unique institutional settings of Germany. The paper shows that a conjoint two-tier public and private enforcement system is effective and might be an adequate model for other countries. Implications for the regulation of corporate governance, the enforcement panel and the auditor are identified.
The third essay additionally considers the role of the auditor. The firms subject to error announcements are used to evaluate the consequences of increasing earnings management over time on enforcement releases and their recognition in audit fees. Prior literature provides evidence on a phenomenon called „balance sheet bloat” that is due to income increasing earnings management and later influences the disclosure of misstated financial statements. The evidence of earnings management recognition in audit fees and findings on the content of future information in audit fees leads to the hypothesis that auditors recognize increasing audit risk in fees before the enforcement process starts. The study extends related earnings management and audit fee literature by modeling the development of earnings management within the misstatement firms and systematically link it to auditor reactions. Significant predictive power of different commonly used accrual measures for enforcement releases in the period prior and up to the misstatement period are found by the study. In the same period of time an increase in audit fees, e.g. the recognition of increased audit risk, can be observed. A possible audit fee effect after the misstatement period is investigated, but no significant relation is obtained.
The dissertation closes with a summary of the main findings, a conclusion to the connection of the three essays as well as subsumption of findings in the accounting literature.
Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung eines neuen bohrbaren Kalziumphosphatzements (Norian drillable Synthes GmbH) sowohl als alleiniges Knochenersatzmaterial als auch in Kombination mit Schrauben, die in Jail-Technik angebracht wurden bei der Versorgung von lateralen Tibiakopfimpressionsfrakturen.
Laterale Tibiakopfimpressionsfrakturen wurden dafür in einem biomechanischen Frakturmodell künstlich erzeugt. Die Präparate wurden mit Knochenersatzmaterial (Gruppe 1), Knochenersatzmaterial mit zusätzlichen vier Schrauben in Jail-Technik (Gruppe 2) oder lediglich mit vier Schrauben (Gruppe 3) stabilisiert. Anschließend wurde das Einsinken des Knochens (Displacement) unter zyklischer Belastung sowie Steifigkeit und Maximalbelastung in load-to-failure-Tests ermittelt.
Die Gruppen, die mit Knochenersatzmaterial versorgt wurden, zeigten unter zyklischer Belastung ein geringeres Displacement und eine höhere Steifigkeit. Die Maximalbelastung, der die Knochen in der Load-to-failure-Testung standhielten, war indes höher für die Gruppen, die mit Schrauben versorgt wurden.
Fazit: Die Kombination aus Unterfütterung mit Knochenersatzmaterial und Stabilisierung mit Schrauben bietet die umfangreichste Versorgung bei lateralen Tibiakopfimpressionsfrakturen.
Herstellung monoklonaler Antikörper gegen das von Aspergillus fumigatus produzierte Gift Gliotoxin
(2014)
Diese Arbeit befasst sich mit der Herstellung monoklonaler Antikörper gegen Gliotoxin und eine Charakterisierung der Eigenschaften dieser Antikörper sowie ihrer Fab-Fragmente im ELISA sowie in Zellkulturen. Insgesamt konnten fünf monoklonale Antikörper generiert werden, die spezifisch für das Mykotoxin Gliotoxin waren.
Die Multiple Sklerose (MS) und ihr Tiermodell, die Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), sind Autoimmunerkrankungen des Zentralen Nervensystems (ZNS). Neben myelinspezifischen CD4+ T-Zellen tragen auch CD8+ T-Zellen zur Pathogenese dieser Erkrankungen bei. Allerdings ist die Rolle der CD8+ T-Zellen während der Induktionsphase der Erkrankung außerhalb des ZNS noch unklar. In dieser Arbeit wurde daher der Beitrag der CD8+ T-Zellen in der EAE der Lewis-Ratte näher untersucht.
Dazu wurde die Krankheitsaktivität der aktiven EAE in normalen Lewis-Ratten mit Tieren verglichen, in denen die CD8+ T-Zellen durch CD8-spezifische monoklonale Antikörper depletiert wurden. Die CD8-depletierten Tiere zeigten dabei eine verminderte Krankheitsaktivität im Vergleich zu den Kontrolltieren. Ebenso entwickelten CD8 knockout Ratten, die durch die Abwesenheit funktionsfähiger CD8+ T-Zellen gekennzeichnet sind, deutlich reduzierte Krankheitssymptome im Vergleich zu wildtypischen Tieren. Die reduzierte Krankheitsaktivität in den CD8-defizienten Tieren war von einer verminderten Infiltration von T-Zellen und Makrophagen in das ZNS begleitet. Zwar konnten aktivierte gpMBP-spezifische CD4+ T-Zellen in den drainierenden Lymphknoten von CD8-depletierten Ratten detektiert werden, diese produzierten jedoch in deutlich reduziertem Umfang pro-inflammatorische Zytokine wie beispielsweise Interferon-. Offensichtlich können in der aktiven EAE myelinspezifische CD4+ T-Zellen in Abwesenheit von CD8+ T-Zellen nicht vollständig zu Effektorzellen differenzieren und infolgedessen das ZNS nicht infiltrieren. Umgekehrt konnten nach adoptivem Transfer von voll ausdifferenzierten enzephalitogenen CD4+ Effektorzellen sowohl in normalen als auch CD8-defizienten Empfängertieren gleich starke Symptome einer AT-EAE beobachtet werden. Die Entfaltung des pathogenen Potentials voll ausgereifter CD4+ Effektorzellen scheint somit nicht von der Präsenz von CD8+ T-Zellen abzuhängen.
Mit Hilfe eines Ratten-IFN- ELISpots gelang erstmals die Detektion Interferon--produzierender gpMBP-spezifischer CD8+ T-Zellen in Tieren, die zuvor mit gpMBP immunisiert wurden. Zum direkten Nachweis von gpMBP-spezifischen CD8+ T-Zellen wurden RT1.Al-Ig Dimere generiert und mit verschiedenen gpMBP-Peptiden beladen. Tatsächlich konnten in den drainierenden Lymphknotenzellen von Ratten, die zuvor mit gpMBP in CFA immunisiert wurden, CD8+ T-Zellen detektiert werden, die gpMBP125-133-beladene RT1.Al-Ig Dimere erkennen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit legen insgesamt den Schluss nahe, dass bei der EAE der Lewis-Ratte Interferon--produzierende CD8+ T-Zellen in der Peripherie mit myelinspezifischen CD4+ T-Zellen interagieren und damit deren Differenzierung zu ZNS-infiltrierenden Effektorzellen ermöglichen.
Experimental research on memory development has typically focused on the description of universal development trends across the life span and the identification of major sources of development within this domain. However, there is a lack of studies investigating the preconditions and effects of interindividual variability within age groups across different memory tasks. Similarly, our knowledge about the stability of interindividual differences across the life span as well as the sources and the amount of intraindividual variability across memory tasks is scarce. In the present chapter, we concentrate on these neglected issues. First, theoretical assumptions concerning the interindividual and intraindividual variability of memory development are discussed. Next, empirical evidence is presented that seems suited to document the importance of these neglected issues. While we try to give a representative account of the literature, the emphasis is on more recent studies of memory development in children and elderly adults conducted in our laboratory. The results demonstrate that age-related changes and individual differences in the knowledge base are particularly important for describing and explaining individual differences in memory develoment. In comparison, the rote of stable individual differences in basic memory capacities in explaining variations in memory development is less clear given tbe conflicting empirical evidence. In the final section of the chapter consequences for future research are discussed.
Bewertung und Auswirkungen der Simulationsgüte führender Klimamoden in einem Multi-Modell Ensemble
(2013)
Der rezente und zukünftige Anstieg der atmosphärischen Treibhausgaskonzentration bedeutet für das terrestrische Klimasystem einen grundlegenden Wandel, der für die globale Gesellschaft schwer zu bewältigende Aufgaben und Herausforderungen bereit hält. Eine effektive, rühzeitige Anpassung an diesen Klimawandel profitiert dabei enorm von möglichst genauen Abschätzungen künftiger Klimaänderungen.
Das geeignete Werkzeug hierfür sind Gekoppelte Atmosphäre Ozean Modelle (AOGCMs). Für solche Fragestellungen müssen allerdings weitreichende Annahmen über die zukünftigen klimarelevanten Randbedingungen getroffen werden. Individuelle Fehler dieser Klimamodelle, die aus der nicht perfekten Abbildung der realen Verhältnisse und Prozesse resultieren, erhöhen die Unsicherheit langfristiger Klimaprojektionen. So unterscheiden sich die Aussagen verschiedener AOGCMs im Hinblick auf den zukünftigen Klimawandel insbesondere bei regionaler Betrachtung, deutlich. Als Absicherung gegen Modellfehler werden üblicherweise die Ergebnisse mehrerer AOGCMs, eines Ensembles an Modellen, kombiniert. Um die Abschätzung des Klimawandels zu präzisieren, wird in der vorliegenden Arbeit der Versuch unternommen, eine Bewertung der Modellperformance der 24 AOGCMs, die an der dritten Phase des Vergleichsprojekts für gekoppelte Modelle (CMIP3) teilgenommen haben, zu erstellen. Auf dieser Basis wird dann eine nummerische Gewichtung für die Kombination des Ensembles erstellt. Zunächst werden die von den AOGCMs simulierten Klimatologien für einige
grundlegende Klimaelemente mit den betreffenden klimatologien verschiedener Beobachtungsdatensätze quantitativ abgeglichen. Ein wichtiger methodischer Aspekt
hierbei ist, dass auch die Unsicherheit der Beobachtungen, konkret Unterschiede zwischen verschiedenen Datensätzen, berücksichtigt werden. So zeigt sich, dass die Aussagen, die aus solchen Ansätzen resultieren, von zu vielen Unsicherheiten in den Referenzdaten beeinträchtigt werden, um generelle Aussagen zur Qualität von AOGCMs zu treffen. Die Nutzung der Köppen-Geiger Klassifikation offenbart jedoch, dass die prinzipielle Verteilung der bekannten Klimatypen im kompletten CMIP3 in vergleichbar guter Qualität reproduziert wird. Als Bewertungskriterium wird daher hier die Fähigkeit der AOGCMs die großskalige natürliche Klimavariabilität, konkret die hochkomplexe gekoppelte
El Niño-Southern Oscillation (ENSO), realistisch abzubilden herangezogen. Es kann anhand verschiedener Aspekte des ENSO-Phänomens gezeigt werden, dass nicht alle AOGCMs hierzu mit gleicher Realitätsnähe in der Lage sind. Dies steht im Gegensatz zu den dominierenden Klimamoden der Außertropen, die modellübergreifend überzeugend repräsentiert werden. Die wichtigsten Moden werden, in globaler Betrachtung, in verschiedenen Beobachtungsdaten über einen neuen Ansatz identifiziert. So können für einige bekannte Zirkulationsmuster neue Indexdefinitionen gewonnen werden, die sich sowohl als äquivalent zu den Standardverfahren erweisen und im Vergleich zu diesen zudem eine deutliche Reduzierung
des Rechenaufwandes bedeuten. Andere bekannte Moden werden dagegen als weniger bedeutsame, regionale Zirkulationsmuster eingestuft. Die hier vorgestellte
Methode zur Beurteilung der Simulation von ENSO ist in guter Übereinstimmung mit anderen Ansätzen, ebenso die daraus folgende Bewertung der gesamten Performance
der AOGCMs. Das Spektrum des Southern Oscillation-Index (SOI) stellt somit eine aussagekräftige Kenngröße der Modellqualität dar.
Die Unterschiede in der Fähigkeit, das ENSO-System abzubilden, erweisen sich als signifikante Unsicherheitsquelle im Hinblick auf die zukünftige Entwicklung einiger fundamentaler und bedeutsamer Klimagrößen, konkret der globalen Mitteltemperatur,
des SOIs selbst, sowie des indischen Monsuns. Ebenso zeigen sich signifikante Unterschiede für regionale Klimaänderungen zwischen zwei Teilensembles des CMIP3, die auf Grundlage der entwickelten Bewertungsfunktion eingeteilt werden. Jedoch sind diese Effekte im Allgemeinen nicht mit den Auswirkungen der
anthropogenen Klimaänderungssignale im Multi-Modell Ensemble vergleichbar, die für die meisten Klimagrößen in einem robusten multivariaten Ansatz detektiert und
quantifiziert werden können. Entsprechend sind die effektiven Klimaänderungen, die sich bei der Kombination aller Simulationen als grundlegende Aussage des
CMIP3 unter den speziellen Randbedingungen ergeben nahezu unabhängig davon, ob alle Läufe mit dem gleichen Einfluss berücksichtigt werden, oder ob die erstellte nummerische Gewichtung verwendet wird. Als eine wesentliche Begründung hierfür kann die Spannbreite der Entwicklung des ENSO-Systems identifiziert werden. Dies
bedeutet größere Schwankungen in den Ergebnissen der Modelle mit funktionierendem ENSO, was den Stellenwert der natürlichen Variabilität als Unsicherheitsquelle
in Fragen des Klimawandels unterstreicht. Sowohl bei Betrachtung der Teilensembles als auch der Gewichtung wirken sich dadurch gegenläufige Trends im SOI
ausgleichend auf die Entwicklung anderer Klimagrößen aus, was insbesondere bei letzterem Vorgehen signifikante mittlere Effekte des Ansatzes, verglichen mit der
Verwendung des üblichen arithmetischen Multi-Modell Mittelwert, verhindert.
Es wurde die Hypothese überprüft , daß ein enger Zusammenhang zwischen Metagedächtnis, Gedächtnisverhalten und -leistung bei Grundschulkindern dann hergestellt werden kann, wenn mittlere Aufgabenschwierigkeit und reliable Erfassungsinstrumente vorliegen sowie weiterhin Transferleistungen im Anschluß an eine Trainingsphase gefordert sind. Am Beispiel von semantischen Kategorisietungsaufgaben ergab sich für eine Stichprobe von Drinkläßlern, (N = 106), daß die postulierten korrelativen Zusammenhänge besonders für den Prätest (also vor Trainingsbeginn) nachweisbar waren. Die erwarteten Effekte eines aufgabenspezifischen Trainingsprogramms auf den Zusammenhang zwischen Wissen und Verhalten ließen sich nicht sichern. Anhand eines Kausalmodells ließen sich erste empirische Anhaltspunkte für die Bestätigung der sog. "Rückkoppelungshypotbese" (Brown, 1978; Flavell, 1978) finden, derzufolge kausale Wirkungsketten zwischen Metagedächtnis und Gedächtnisverhalten anzunehmen sind.
Das Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung eines vaskularisierten, autologen Implantats zur Behandlung von schweren Verletzungen der Trachea im Umfeld der guten Herstellungspraxis. Die Matrix besteht aus einem circa 14 cm langen Stück porcinen, azellularisierten Dünndarm und BioVaSc (Biological Vascularized Scaffold) genannt wird. Dieses wird dann mit isolierten und kultivierten Zellen des Patienten besiedelt und reift für zwei Wochen in einem speziell hierfür entwickelten Bioreaktorsystem. Danach erfolgt die Analyse bzw. die Implantation in den Patienten.
Nach der Präparation und Überprüfung der Qualität, erfolgte die Azellularisierung der BioVaSc zur Entfernung der porcinen Zellen und der enzymatische Abbau der DNS, unter Erhalt des natürlichen Gefäßsystems. Hierfür ist Natriumdesoxycholat verwendet worden, wobei Rückstände davon das Ansiedeln der autologen Zellen negativ beeinflussen könnten. Deshalb wurde ein Test etabliert, mit dessen Hilfe, das Auswaschen der Azellularisierungsdetergenz bis zur Sterilisation nachweisbar war. Des Weiteren könnten in der BioVaSc natürlicherweise enthaltene Endotoxine Immunreaktionen im späteren Empfänger auslösen. Die gesetzlichen Grenzwerte konnten durch Modifikationen des Protokolls, unter Berücksichtigung der guten Herstellungspraxis, erreicht werden. Weiterhin konnte histologisch eine weitgehende DNS- und Zellfreiheit nachgewiesen werden, in der quantitativen Analyse ergab sich eine Abreicherung von 97% im Vergleich zum Ausgangsmaterial. Zur Bestimmung der funktionellen Stabilität der azellularisierten Matrix wurde die maximal tolerable Zugspannung bestimmt.
Zur Besiedlung der Gefäße der Matrix wurden mikrovaskuläre Endothelzellen und für das Lumen Fibroblasten und Skelettmuskelzellen verwendet. Die Protokolle zur Isolation und Kultur sind hierzu unter den Bedingungen der guten Herstellungspraxis etabliert, optimiert und mit, soweit möglich, zertifizierten Reagenzien durchgeführt worden. Zur genauen Charakterisierung der Zellen wurden diese immunhistologisch über vier Passagen analysiert, wobei sich je nach Zelltyp und Differenzierungsstadium unterschiedliche Expressionsmuster ergaben.
Zur Herstellung des autologen Implantats wurden zunächst die mikrovaskulären Endothelzellen in das vorhandene Gefäßsystem der BioVaSc eingebracht und dann für sieben Tage im etablierten Bioreaktorsystem kultiviert. Danach erfolgte die Besiedlung des Lumens mit Skelettmuskelzellen und Fibroblasten und die weitere siebentägige Kultur im Bioreaktorsystem.
Die Besiedlung des Gefäßsystems musste optimiert werden, um sowohl die Besiedlungsdichte zu steigern als auch die Effizienz zu erhöhen. Das Lumen konnte mit der etablierten Methode vollständig besiedelt werden. Nach vierzehntägiger Kultur im Bioreaktorsystem erfolgte die Kontrolle der Zellvitalität, wobei sowohl in den Gefäßstrukturen als auch im Lumen der BioVaSc vitale Zellen nachweisbar waren. Histologische Analysen zeigten, dass die mikrovaskulären Endothelzellen in den verbliebenen vaskulären Strukturen CD31 und den vWF exprimieren. Wohingegen die histologische Unterscheidung zwischen Fibroblasten und Skelettmuskelzellen nicht möglich ist.
Zusätzlich wurde die BioVaSc mit upcyte mvEC der Firma Medicyte besiedelt. Nach der vierzehntägigen Kultur im Bioreaktorsystem waren die Zellen sowohl in den Gefäßstrukturen als auch im Lumen und im Bindegewebe vital nachweisbar. In der histologischen Analyse konnte die Ausbildung von CD31, eNOS und vWF nachgewiesen werden. Des Weiteren wurde die Matrix mit mesenchymalen Stammzellen besiedelt, um zu analysieren, ob die Scherkräfte die Ausbildung endothelialer Marker stimulieren können. Nach vierzehntägiger Kultur konnte in den histologischen Analysen keine Ausbildung von CD31 oder dem vWF gefunden, allerdings vitale Zellen nachgewiesen werden.
Es wird eine relativ einfach gehaltene Kurzcharakteristik derjenigen Clusteranalyse-Algorithmen gegeben, die aufgrund eines Literaturüberblicks (SCHNEIDER & SCHEIBLER 1983a) als die in der Fonchung hauptsächlich benutzten Verfahren einzustufen sind. Die Kurzbeschreibung verzichtet im wesentlichen auf statistische Details und verfolgt speziell das Ziel, dem Leser eine Vorstellung von Gemeinsamkeiten und Untenchieden in der Funktionsweise von hierarchischen Clusteranalysen, Optimierungs- bzw. Partitionierungstechniken, Dichteverfahren, "Clumping Techniques" und anderen Prozeduren zu geben.
Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, Aufschluß über die unterschiedliche Qualität hierarchischer und nicht-hierarchischer (partionierender) Clusteranalyseverfahren zu gewinnen. Die Reproduktionsgüte beider Clusteranalyse-Varianten wurde anhand von 200 Monte-Carlo-Datensätzen (multivariat normalverteilte Mixturen) zu überprüfen versucht, wobei jeweils unterschiedliche Proportionen der Daten-Elemente klassifiZiert werden mußten. Es zeigte sich, daß insgesamt gesehen die hierarchischen Algorithmen nach WARD und LANCE-WILUAMS am besten dazu in der Lage waren, die vorgegebenen Datenstrukturen zu reproduzieren, andererseits aber die herangezogenen partitionierenden KMEANS-Verfahren nicht schlechter abschnitten, wenn die Lösung der WARD-Technik als Start-Partition vorgegeben wurde.
Das atriale natriuretische Peptid (ANP) wird infolge einer Zunahme des atrialen Drucks aus den Myozyten des Atriums sezerniert. Es spielt lokal eine bedeutende, protektive Rolle und wirkt der Entstehung von Herzhypertrophie und Fibrose entgegen. Darüber hinaus kommt ANP vor allem eine wichtige Rolle als endokrines Hormon zu, das den arteriellen Blutdruck und das Blutvolumen regelt. Diese physiologischen Effekte vermittelt das Herzhormon durch seinen Rezeptor, das Transmembranprotein Guanylatzyklase A (GC-A). Durch Bindung von ANP an die extrazelluläre Domäne der GC-A wird intrazellulär, durch die katalytische Domäne des Rezeptors, der sekundäre Botenstoff cGMP gebildet. Patienten mit einer, durch Bluthochdruck verursachten Herzhypertrophie und Herzinsuffizienz weisen erhöhte ANP-Konzentrationen im Plasma auf. Die durch ANP vermittelten, protektiven Effekte sind allerdings vermindert. Zahlreiche Studien haben in vitro gezeigt, dass die chronische Inkubation der GC-A mit ihrem Liganden, sowie die Behandlung von GC-A exprimierenden Zellen mit Hormonen wie Angiotensin II, zur Desensitisierung des Rezeptors führen. Der Verlust der Funktionsfähigkeit geht einher mit der Dephosphorylierung des Rezeptors an spezifischen, intrazellulär lokalisierten Aminosäuren. Durch die Erforschung dieses Mechanismus und Identifizierung möglicher Interaktionspartner in vivo könnte der Grundstein für neue oder verbesserte Therapieformen gelegt werden.
Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit wurde eine kürzlich identifizierte Isoform des GC-A-Rezeptors identifiziert, die durch alternatives Spleißen des Exons 4 entsteht und in einer Vielzahl untersuchter Gewebe der Maus vorkommt. Die Deletion umfasst 51 Basenpaare und resultiert in einem um 17 Aminosäuren verkürzten GC-A-Rezeptor (GC-AΔLys314-Gln330). Molekulare Modellierungen der extrazellulären Domänen des wildtypischen GC-A-Rezeptors und der Isoform zeigten, dass sich die Deletion im membrannahen Bereich der extrazellulären Domäne und damit deutlich entfernt von der ANP-Bindungsdomäne befindet. Oberflächenbiotinylierungs- und Zellfraktionierungsversuche zeigten, dass die Isoform des GC-A-Rezeptors an der Oberfläche von Zellmembranen transient transfizierter HEK 293-Zellen präsentiert wird. Jedoch zeigten die ANP-Stimulationsexperimente unter Anwendung von cGMP-Radioimmunassay (cGMP-RIA) und Förster-Resonanzenergietransfer (FRET)-Messungen, dass die Isoform nicht zur ANP-vermittelten intrazellulären cGMP-Bildung stimuliert werden kann. Im Rahmen von ANP-Bindungsstudien mit 125I-ANP wurde gezeigt, dass GC-AΔLys314-Gln330 die Fähigkeit zur Bindung des Liganden ANP verloren hat. Jedoch zeigten die Koimmunpräzipitationsversuche, dass die Isoform des GC-A-Rezeptors Heterodimere mit dem wildtypischen GC-A-Rezeptor bilden und dadurch die ligandeninduzierte Bildung von cGMP reduzieren kann. In vivo konnte gezeigt werden, dass unter Angiotensin II-induzierter Hypertonie die mRNA-Expression für GC-AΔLys314-Gln330 in der Lunge gesteigert, und gleichzeitig die ANP-vermittelte cGMP-Bildung deutlich reduziert ist. Daher kann davon ausgegangen werden, dass das alternative Spleißen ein regulierender Mechanismus ist, der auf den ANP/GC-A-Signalweg Einfluss nimmt. Angiotensin II-induziertes alternatives Spleißen des GC-A-Gens kann daher einen neuen Mechanismus für die Verringerung der Sensitivität des GC-A-Rezeptors gegenüber ANP darstellen.
Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden transgene Tiere mit kardiomyozytenspezifischer Überexpression eines Epitop-getaggten GC-A-Rezeptors generiert. Durch dieses Modell sollte es ermöglicht werden, den Rezeptor aus murinem Gewebe anreichern und aufreinigen zu können um danach Analysen zu posttranslationalen Veränderungen und möglichen Interaktionspartnern durchzuführen. Zunächst wurde in eine FLAG-Epitop-getaggte GC-A zusätzlich ein HA-tag, sowie eine Erkennungssequenz für die Protease des tobacco etch virus (TEV) eingefügt. Die Expression und Funktionsfähigkeit des modifizierten Rezeptors wurde durch ANP-Stimulationsexperimente unter Anwendung von cGMP-RIA und FRET-Messungen verifiziert. Die Funktionsfähigkeit der TEV-Erkennungssequenz wurde durch die Elution mittels TEV-Protease nach Immunpräzipitation (IP) nachgewiesen. In vivo wurde an Mäusen die Expression und Lokalisation der GC-A auf Proteinebene, unter Anwendung von Zellfraktionierungsexperimenten und Immunpräzipitationen, überprüft. Die entstandenen transgenen Tiere zeigten eine deutliche, in den Zellmembranen von Kardiomyozyten lokalisierte, Überexpression des Rezeptors. Dieser konnte über das HA-tag angereichert und aufgereinigt werden. Um die Funktionsfähigkeit des modifizierten Rezeptors in vivo nachzuweisen, wurde in zwei Versuchsreihen kardiale Hypertrophie durch chronische Applikation von Angiotensin II induziert. Es wurde postuliert, dass die Überexpression funktionsfähiger GC-A im Herzen die Tiere vor Herzhypertrophie schützt. Die Ergebnisse der Studien zeigen allerdings, dass die generierten transgene Tiere trotz kardiomyozytenspezifischer Überexpression des Rezeptors nicht den erwarteten Schutz vor Herzhypertrophie aufwiesen, sondern ähnlich wie ihre wildtypischen Geschwistertiere reagieren. Jedoch gelang es mit Hilfe des Überexpressionsmodells zusammen mit anderen Mitarbeitern der AG Kuhn eine zuvor in vitro beschriebene Interaktion des GC-A-Rezeptors mit den Kationenkanälen TRPC3 und TRPC6 in vivo nachzuweisen. Somit besteht die Möglichkeit die Epitope und das murine Überexpressionsmodell auch zukünftig zu nutzen, um Interaktionspartner der GC-A zu identifizieren.
No abstract available.
Dementia, or any form of degenerative cognitive decline, is one of the major problems in present, and even more will be in future medicine. With Alzheimer's disease (AD) being the most prevalent, Vascular Dementia is the second most entity of dementing processes in the elderly. As diagnostic criteria are still imprecise and in many cases do not embrace early stages of the disease, recent studies have proposed more detailed classifications of the newly created condition Vascular Cognitive Impairment (VCI). Of all conditions subsumed under this term, subcortical small-vessel alterations are the most common cause for cognitive decline. The diagnosis of dementia / cognitive impairment is presently often made in late stages of the disease, when therapeutical options are poor. Thus, early detection of changes of the subcortical small vessels is desirable, when there is still time to identify and aggressively treat risk factors and underlying conditions like diabetes, hyper- or hypotension, and hyperlipidemia. This study aimed to evaluate whether cTT correlates to cognitive dysfunction, i.e. if cTT is fit as an early diagnostic tool for VCI. The study cohort included 38 patients from the Neurological Clinic of the Würzburg University hospital admitted due to diagnoses other than dementia or stroke. As a result of this study it turned out that cTT is certainly capable of fulfilling the task to easily and effectively detect and evaluate possible microvascular lesions of the brain with respect to the actual clinical relevance for the patient. When compared to the other proposed diagnostic tools, neuropsychological testing and MRI, the advantages of cTT are obvious: its measurement is a low-cost and quick procedure which would spare both patients and examiners a long neuropsychological exam or complement it. cTT is safe to assess as the only possible risks derive from the use of the contrast agent, which are rare and easily manageable. It has also proven to be more accurate in showing the extent of cognitive impairment than MRI. Finally, it is widely available. The only prerequisite is an ultrasound machine capable of transcranial color-coded duplex sonography. No cost-intensive procedures like MRI are needed. So, with neuropsychological testing remaining the gold standard, cTT here proved to be a reliable alternative which is more time- and cost-effective than MRI.
Alkohol: Konsum, Wirkung, Gefahren für die Verkehrssicherheit. Zur Diskussion um neue Grenzwerte
(1992)
Im ersten Teil werden die Ergebnisse einer umfangreichen Literaturstudie zu Auswirkungen niedriger Alkoholkonzentrationen auf die Fahrsicherheit vorgestellt. Es wird gezeigt, daß bei Konzentration über 0.6 Promille die Leistungsausfälle drastisch ansteigen, dies umso mehr, je mehr es sich um komplexe Handlungen handelt und je näher der Zeitpunkt der Leistungsabgabe dem Trinkende liegt. Diese Ergebnisse decken sich mit Studien aus Verkehrsunfällen, bei denen ebenfalls über 0.7 Promille ein explosionsartiges Ansteigen des Risikos gezeigt wurde. Demgegenüber ist ein deutlich erhöhtes Risiko für den Bereich unter 0.5 Promille nicht nachgewiesen. An Untersuchungen zum Alkoholkonsum wird aufgezeigt, daß die Alkoholtrinker in mehrere Subpopulationen aufzuteilen sind. Dabei wird insbesondere eine Gruppe von Konsumtrinkern identifiziert, deren BAK regelhaft 0.6/0.7 Promille nicht überschreitet. Es wird gezeigt, daß diese Gruppe wahrscheinlich nicht überproportional zu ihrem Auftreten an Unfällen beteiligt ist. Daraus wird die Forderung nach der Einführung eines einzigen, strafrechtlich bewehrten Grenzwerts abgeleitet, der bei etwa 0.7/0.8 Promille liegen sollte.
Die zur Gruppe der mikrobiellen Rhodopsine gehörenden lichtaktivierbaren Ionenkanäle Channelrhodopsin 1 (ChR1) und Channelrhodopsin 2 (ChR2) aus dem Augenfleck von C. rheinhardtii sind Bestandteile des visuellen Systems und an der Phototaxis beteiligt. Sie bestehen aus einem zytosolisch gelegenen C Terminus, dessen Funktion noch ungeklärt ist und einem, für die Kanalaktivität verantwortlichen, N terminalen Bereich aus sieben Transmembranhelices. Der lichtsensitive Kofaktor all trans Retinal ist kovalent an einen Lysinrest (K257) der siebten Transmembranhelix gebunden. Bei einer Belichtung mit Blaulicht isomerisiert das Chromophor zur 13 cis Form, was eine Konformationsänderung und das Öffnen des Kanals zur Folge hat. Im Zuge dessen strömen ein und zweiwertige Kationen in die Zelle und eine Depolarisation findet statt. Um einen tieferen Einblick in Struktur und funktionelle Mechanismen zu bekommen, wurden Wildtyp und Mutanten von Ch1 und ChR2 heterolog in Oozyten von X. laevis exprimiert. In Bakteriorhodopsin bilden die Seitenketten von T90 und D115 eine für Stabilität und Funktion wichtige Wasserstoffbrücke aus. Durch elektrophysiologische, fluoreszenzmikroskopische und biochemische Verfahren wurden Mutanten der entsprechenden Reste in ChR2 (C128, D156) untersucht. Diese zeigten eine deutlich verlangsamte Kinetik und eine 10 bis 100fache Erhöhung der Lichtempfindlichkeit. Die identischen Auswirkungen von Mutationen beider Reste deuten auf eine Bindung mit funktioneller Bedeutung zwischen C128 und D156 hin. Im Falle von ChR2 C128T, C128A und D156A konnte der Kanal nach Anregung mit Blaulicht, durch grünes und violettes Licht vorzeitig geschlossen werden. Diese Lichtqualitäten entsprechen den Absorptionswellenlängen zweier Intermediate des Photozyklus von ChR2 (P390 und P520). Durch Veränderung des externen pH-Wertes konnten Hinweise auf eine protonenabhängige Gleichgewichtsreaktion dieser Intermediate gefunden werden. Auch in dem für Protonen höher leitfähigen ChR1 konnten Hinweise auf eine Interaktion zwischen den Resten C167 und D195 gefunden werden. Elektrische Messungen von Mutanten zeigten eine deutliche Erhöhung des Photostroms bei verhältnismäßig geringem Anstieg der Schließzeit. Der Einfluss dieser Mutationen auf die Kinetik war somit weniger ausgeprägt als bei ChR2. Einen besonderen Stellenwert unter allen Channelrhodopsin Mutanten nehmen ChR2 D156C und ChR1 D195C ein. Mit einem Photostrom von 5 µA bei ChR1 D195C und bis zu 50 µA bei ChR2 D156C konnten für diese die höchsten Photoströme aller bisher charakterisierten ChR1 bzw. ChR2 Varianten nachgewiesen werden. Durch fluoreszenzmikroskopische Quantifizierung konnte für alle im Rahmen dieser Arbeit erstellten ChR1 und ChR2 Mutanten eine erhöhte Proteinmenge sowohl in Anwesenheit als auch Abwesenheit zusätzlichen all trans Retinals während der Inkubation nachgewiesen werden. Die Fluoreszenzintensitäten korrelierten hierbei mit der Höhe der Stromamplituden und erreichten ein Maximum bei ChR2 D156C. Biochemische Experimente mit der Gesamtmembranfraktion von ChR2 exprimierenden Oozyten lieferten Hinweise auf eine dimere Quartärstruktur von Channelrhodopsinen, was durch die Kristallstruktur einer Chimäre aus ChR1 und ChR2 von (Kato et al., 2012) bestätigt wurde. Unter der Annahme, dass die Poren in den Proteomeren gebildet werden, konnte eine gegenseitige Beeinflussung der Regionen in heterodimeren Kanälen aus ChR2 Wildtyp und Mutanten aufgrund kinetischer Unterschiede bei kurzer und langer Belichtung oder der Verwendung von unterschiedlichen Lichtintensitäten nachgewiesen werden. Eine Voraussetzung für diesen Effekt ist eine synchrone Anregung beider Untereinheiten. Die Interaktion von Channelrhodopsin Untereinheiten konnte in vivo mithilfe der bimolekularen Fluoreszenzkomplementation nachgewiesen werden. Dabei zeigte sich, dass die Wechselwirkung nicht nur auf identische Untereinheiten in Homodimeren beschränkt ist, sondern auch bei Heterodimeren aus verschiedenen ChR2 Untereinheiten und sogar zwischen ChR2 und ChR1 möglich ist.
Die Regelungen des§ 828 BGB zur zivilrechtlichen Verantwortlichkeit Minderjähriger für unerlaubte Handlungen, z. B. Brandlegungen, konstatieren zwei Kompetenzen: Unrechtserkenntnis und Vergeltungspflichtverständnis. Im Sachverständigenbeweis kann ein Minderjähriger befreit werden von der Haftung. Die Rechtsprechung unterstellt: Unrechtserkenntnis enthebt des Nachweises des Vergeltungspflichtverständnisses. Daher ist, de lege ferenda, die Altersgrenze vom vollendeten siebenten Lebensjahr durch diesbezügliche Entwicklungsvorgänge zu stützen. Außerdem sind, de lege lata, geeignete Methoden für die individuelle Erfassung der Kompetenzen bereitzustellen. Mit Hilfe quantitativer Beurteilungen von faktoriell aus Schadenshöhe-, Verschulden- und Entschuldigung-Informationen zusammengesetzten Geschichten und von IQ-Subtests werden die Resultate einer empirischen Studie berichtet, die die impliziten und expliziten gesetzlichen Annahmen stützten und die psychometrisch fundierte Methoden zur individuellen Erfassung der beiden Kompetenzen bereitstellten. Fehlende Korrelationen zwischen IQ-Maßen und moralischen Urteilen zeigten, daß sich die Erfassung der erforderlichen Kompetenzen nicht durch IQ-Subtests ersetzen ließe.
Die Ergebnisse einer publizierten Arbeit zur Validierung von acht Konfigurationen generalisierter Kontrollüberzeugungen werden durch drei weitere Auswertungsschritte ergänzt. Die Anwendung der Interaktionsstrukturanalyse führt zu einer Hervorhebung von zwei Konfigurationen als Typen und zur Aufstellung einer 5-Gruppen-Hypothese über die Bildung einer Restgruppe aus den Neutral-Konfigurationen. Die Betrachtung der Unterschiede in den FPI-Mittelwerten der ursprünglichen acht Gruppen bestätigt die 5-Gruppen-Hypothese. Mit einer multidimensionalen geometrischen Darstellung der Profildistanzen wird in einem dritten Schritt versucht, neben der "Restgruppe" und den beiden "Typen"-Gruppen auch die Eigenständigkeit der beiden verbleibenden "Anti-Typen"-Gruppen zu validieren.
Two groups of mentally retarded individuals whose averagemental age was either seven orten years, although being chronologically at least 18 years old, judged how bad "thefts" of two amounts of bon-bons appeared to them. The scimulus stories also informed the subjects whether the thief did or did not apologize afterwards or whether a third party did or did not compensate for tbe losses. Apology affecred tbe moral judgments twice as much as third-pany compensation, independeotly of the mental age of the subjects. Thus, with the mental age variation the age trend found in a prior srudy with normally gifted was not replicated. lnstead, even with an average mental age of seven years the retarded judged similarly to the adults and 10-year-olds of the prior study. However, the retarded were like the preschool children of the prior study as their judgments about the intended taking of cookies did not differ from their judgments about inadvenantly taking cookies.
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