Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie
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HINTERGRUND: Verschiedene Therapieoptionen für die orofaziale Granulomatose (OFG) wurden in Fallberichten und kleinen Fallserien beschrieben, randomisierte Studien mit Berücksichtigung von Langzeitverläufen sowie standardisierte Therapieempfehlungen fehlen jedoch.
ZIELSETZUNG: Ziele der aktuellen Auswertung waren 1.) die Charakterisierung klinischer Basisparameter bei einer großen Anzahl von Patientinnen/-en mit OFG; 2.) eine Untersuchung der krankheitsbedingten psychischen Belastung; 3.) die Bewertung aktueller Behandlungsstrategien in Hinblick auf den langfristigen Verlauf; und 4.) die Entwicklung eines Therapiealgorithmus zur Verwendung in einer Standard operating procedure (SOP)
METHODE: Wir werteten retrospektiv 61 Patientinnen/-en mit OFG aus, die zwischen 2004 und 2019 in der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie in Würzburg behandelt worden waren. Die Datenerhebung beinhaltete Geschlecht, Alter bei Erkrankungsbeginn, klinische Manifestationen der OFG, Histologie, Begleiterkrankungen und die jeweils eingesetzte Therapie. Dreiundvierzig Patientinnen/-en, bei denen nach der Erstvorstellung mindestens zwei weitere Kontrolltermine dokumentiert waren, wurden gebeten, anhand eines standardisierten Fragenbogens Auskünfte zu ihrer krankheitsbedingten psychischen Belastung und zum langfristigen Verlauf der OFG zu geben.
ERGEBNISSE: Das mediane Alter bei Erkrankungsbeginn lag bei 45 (Gesamtspanne 7-
77) Jahren. Die Mehrzahl der Patientinnen/-en litt an einer Cheilitis granulomatosa (n=58; 95,1 %); nur 6 (9,8 %) wiesen die komplette Trias eines Melkersson-Rosenthal- Syndroms, bestehend aus Cheilitis granulomatosa, Fazialisparese und Lingua plicata auf. Ein Morbus Crohn war in 9 (14,8 %) Fällen nachzuweisen. Von 23 Patientinnen/- en, die auf den Fragenbogen antworteten, berichteten 16 (69,6 %) über eine relevante (mäßige bis schwere) psychische Beeinträchtigung durch die kosmetischen Auswirkungen der OFG. Deutlich weniger fühlten sich durch Schwierigkeiten beim Essen (n=5, 21,7 %) oder beim Sprechen (n=1; 4,3 %) relevant beeinträchtigt. Fünfundzwanzig (41,0 %) Patientinnen/-en wurden mit Prednisolon behandelt. Die
Mehrheit zeigte unter steroidaler Therapie eine Verbesserung (68,0 %) oder sogar eine vollständige Remission (12,0 %), Rückfälle mit dem Ausschleichen des Steroids waren jedoch häufig. Der am häufigsten steroidsparend eingesetzte Wirkstoff war Sulfasalazin (18 Fälle); das therapeutische Ansprechen war uneinheitlich. Nur 2 Patienten mit assoziiertem Morbus Crohn wurden mit Infliximab behandelt, beide zeigten ein ausgezeichnetes Ansprechen. Das mediane Zeitintervall zwischen der letzten ambulanten Vorstellung bis zur Beantwortung des Fragenbogens betrug 49,5 (0-129) Monate. Zum Zeitpunkt der Datenerfassung befanden sich 12 (52,2 %) von 23 Patientinnen/-en in vollständiger Remission und weitere 10 (43,5 %) berichteten über eine leichte, persistierende Schwellung. Nur 5 (21,7 %) Patientinnen/-en berichteten über Episoden eines aktiven Anschwellens innerhalb der letzten 12 Monate vor der Datenerhebung.
SCHLUSSFOLGERUNGEN: Die OFG betrifft alle Altersgruppen und ist nicht auf Kinder bzw. junge Erwachsene beschränkt. Sie geht mit einer erheblichen psychischen Belastung einher, selbst wenn die objektivierbaren funktionellen Einschränkungen nur gering ausfallen. Systemische Steroide erlauben keine langfristige Krankheitskontrolle. Aufgrund seines relativ günstigen Nebenwirkungsprofils kann Sulfasalazin bei Patientinnen/-en steroidsparend eingesetzt werden, die für eine Behandlung mit TNF- alpha-Inhibitoren nicht in Betracht kommen. Angesichts der insgesamt guten Langzeitergebnisse auch bei unbehandelten Patientinnen/-en kommt in milden bis moderat ausgeprägten Fällen auch eine „Wait-and-Watch“-Strategie in Betracht.
The pocket protein (PP) family consists of the three members RB1, p107 and p130 all possessing tumor suppressive properties. Indeed, the PPs jointly control the G1/S transition mainly by inhibiting E2F transcription factors. Notably, several viral oncoproteins are capable of binding and inhibiting PPs. Merkel cell polyomavirus (MCPyV) is considered as etiological factor for Merkel cell carcinoma (MCC) with expression of the viral Large T antigen (LT) harboring an intact PP binding domain being required for proliferation of most MCC cells. Therefore, we analyzed the interaction of MCPyV-LT with the PPs. Co-IP experiments indicate that MCPyV-LT binds potently only to RB1. Moreover, MCPyV-LT knockdown-induced growth arrest in MCC cells can be rescued by knockdown of RB1, but not by p107 or p130 knockdown. Accordingly, cell cycle arrest and E2F target gene repression mediated by the single PPs can only in the case of RB1 be significantly reverted by MCPyV-LT expression. Moreover, data from an MCC patient indicate that loss of RB1 rendered the MCPyV-positive MCC cells LT independent. Thus, our results suggest that RB1 is the dominant tumor suppressor PP in MCC, and that inactivation of RB1 by MCPyV-LT is largely sufficient for its growth supporting function in established MCPyV-positive MCC cells.
NFATc1 supports imiquimod-induced skin inflammation by suppressing IL-10 synthesis in B cells
(2016)
Epicutaneous application of Aldara cream containing the TLR7 agonist imiquimod (IMQ) to mice induces skin inflammation that exhibits many aspects of psoriasis, an inflammatory human skin disease. Here we show that mice depleted of B cells or bearing interleukin (IL)-10-deficient B cells show a fulminant inflammation upon IMQ exposure, whereas ablation of NFATc1 in B cells results in a suppression of Aldara-induced inflammation. In vitro, IMQ induces the proliferation and IL-10 expression by B cells that is blocked by BCR signals inducing NFATc1. By binding to HDAC1, a transcriptional repressor, and to an intronic site of the Il10 gene, NFATc1 suppresses IL-10 expression that dampens the production of tumour necrosis factor-α and IL-17 by T cells. These data indicate a close link between NFATc1 and IL-10 expression in B cells and suggest NFATc1 and, in particular, its inducible short isoform, NFATc1/αA, as a potential target to treat human psoriasis.
Merkel cell carcinoma (MCC) is an aggressive skin cancer frequently caused by the Merkel cell polyomavirus (MCPyV), and proliferation of MCPyV-positive MCC tumor cells depends on the expression of a virus-encoded truncated Large T antigen (LT) oncoprotein. Here, we asked in which phases of the cell cycle LT activity is required for MCC cell proliferation. Hence, we generated fusion-proteins of MCPyV-LT and parts of geminin (GMMN) or chromatin licensing and DNA replication factor1 (CDT1). This allowed us to ectopically express an LT, which is degraded either in the G1 or G2 phase of the cell cycle, respectively, in MCC cells with inducible T antigen knockdown. We demonstrate that LT expressed only in G1 is capable of rescuing LT knockdown-induced growth suppression while LT expressed in S and G2/M phases fails to support proliferation of MCC cells. These results suggest that the crucial function of LT, which has been demonstrated to be inactivation of the cellular Retinoblastoma protein 1 (RB1) is only required to initiate S phase entry.
Downregulation of miR-221-3p expression in prostate cancer (PCa) predicted overall and cancer-specific survival of high-risk PCa patients. Apart from PCa, miR-221-3p expression levels predicted a response to tyrosine kinase inhibitors (TKI) in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) patients. Since this role of miR-221-3p was explained with a specific targeting of VEGFR2, we examined whether miR-221-3p regulated VEGFR2 in PCa. First, we confirmed VEGFR2/KDR as a target gene of miR-221-3p in PCa cells by applying Luciferase reporter assays and Western blotting experiments. Although VEGFR2 was mainly downregulated in the PCa cohort of the TCGA (The Cancer Genome Atlas) database, VEGFR2 was upregulated in our high-risk PCa cohort (n = 142) and predicted clinical progression. In vitro miR-221-3p acted as an escape mechanism from TKI in PC3 cells, as displayed by proliferation and apoptosis assays. Moreover, we confirmed that Sunitinib induced an interferon-related gene signature in PC3 cells by analyzing external microarray data and by demonstrating a significant upregulation of miR-221-3p/miR-222-3p after Sunitinib exposure. Our findings bear a clinical perspective for high-risk PCa patients with low miR-221-3p levels since this could predict a favorable TKI response. Apart from this therapeutic niche, we identified a partially oncogenic function of miR-221-3p as an escape mechanism from VEGFR2 inhibition.
Die vorliegende retrospektive Untersuchung fasst Ergebnisse bei 69 Säuglingen zusammen, die in den Jahren 2010 bis 2014 aufgrund infantiler Hämangiome mit eingetretenen oder drohenden Komplikationen am Universitätsklinikum Würzburg mit dem Betablocker Propranolol oral behandelt wurden. Ergänzend wurden von 45 der 69 Elternpaare nach Therapieende Fragebögen zur subjektiven Einschätzung der Behandlung ihrer Kinder ausgefüllt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen in Zusammenschau mit zahlreichen Publikationen zu diesem Thema, dass Propranolol bei proliferierenden Säuglingshämangiomen eine sichere und hocheffektive Therapie bei gleichzeitig überschaubaren und nur in Einzelfällen gravierenden Nebenwirkungen hat.
In dieser Dissertation wird der MEK5/ERK5- Signalweg als möglicher Angriffspunkt in der zielgerichteten Melanomtherapie identifiziert. Die Adressierung von ERK5 bietet eine Alternative, um einer Resistenzentwicklung gegenüber Inhibitoren des MAPK- Signalwegs entgegenzuwirken. Das maligne Melanom ist ein hochaggressiver Tumor mit steigender Inzidenz. Zunehmende Sonnenstunden im Rahmen des Klimawandels mit erhöhter Belastung der Haut durch UV-Strahlung werden die Problematik des malignen Melanoms für den Menschen in den nächsten Jahren weiter zunehmen lassen.
Die Aktivierung des MEK5/ERK5- Signalwegs scheint eine Reaktion von Tumorzellen auf Therapiestress zu sein. Diese Aktivierung liefert den Melanomzellen einen Überlebensvorteil und verhindert ein langfristiges Therapieansprechen. ERK5 beeinflusst den Zellzyklus von Melanomzellen und ist somit möglicherweise von wichtiger Bedeutung in der Tumorgenese des malignen Melanoms.
Patienten mit NRAS- Mutation profitieren auffallend weniger von einer gezielten MEKi-Therapie als solche mit BRAF Mutation. Für ersteres Patientenkollektiv steht aktuell lediglich die Immuntherapie zur Verfügung, wodurch oft nur ein kurzes, progressionsfreies Intervall erreicht werden kann und die Patienten häufig unter schweren Nebenwirkungen leiden. Grund für die problematische Behandlung könnte das häufige Auftreten einer basalen ERK5- Aktivierung in NRAS- mutierten Melanomen sein. Diese Arbeit liefert eine positive Prognose über den Nutzen einer ERK5- Inhibition als Erweiterung des Therapieschemas. Diese These gilt auch für Melanompatienten mit einer BRAF- Mutation. Patienten, die an einem malignen Melanom erkrankt sind, weisen zu 80% eine Mutation in einem dieser beschriebenen Onkogene auf. Die Arbeit lässt darauf schließen, dass eine ERK5- Inhibition in der Therapie von beiden Gruppen erfolgreich sein könnte und somit das Leben nahezu aller Melanompatienten betrifft.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die retrospektive Analyse von Patienten mit einer mykobakteriellen Hautinfektion, die sich an der Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universitätsklinikums Würzburg oder in der Fachabteilung für Tropenmedizin der Missioklinik Würzburg in dem Zeitraum zwischen 1998 und 2018 vorgestellt haben. Es wurden verschiedene Aspekte wie die Anamnese, der mutmaßliche Infektionsweg, klinische und diagnostische Daten sowie die durchgeführte Therapie untersucht. Es konnten insgesamt 32 Fälle erfasst werden, die in 4 erregerspezifische Gruppen unterteilt wurden. Die Gruppe der Mycobacterium (M.) marinum-Infektionen war mit 18 Fällen am größten, gefolgt von 9 Infektionen mit weiteren nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM; M. chelonae, M. avium, M. fortuitum, M. wolinskyi/ mageritense sowie M. haemophilum), 3 Fällen mit dem Erreger M. leprae sowie 2 kutanen M. tuberculosis-Infektionen. Der Anteil immunsupprimierter Patienten mit einer M. marinum-Infektion lag bei 22 %. In unserer Untersuchung stellte der Umgang mit Zierfischaquarien den größten Risikofaktor für eine Infektion mit M. marinum dar. Wie unsere Studie weiterhin zeigte, sollte auch bei knotigen Hautveränderungen in für kutane Mykobakteriosen untypischen Körperarealen, wie z.B. dem Gesicht, eine solche Infektion differentialdiagnostisch erwogen werden. Der kulturelle Nachweis misslang lediglich bei 2 Patienten mit einer M. marinum-Infektion. Die Diagnose konnte in diesen beiden Fällen anhand einer charakteristischen Anamnese, Klinik und Histopathologie gestellt werden. In der vorliegenden Untersuchung erfolgte die Therapie bei allen Patienten mittels einer Antibiose. In der M. marinum-Gruppe erwies sich insbesondere der Wirkstoff Clarithromycin als effektiv. Unter der Gabe von Doxycyclin kam es dagegen in 80 % der Fälle zu einer Therapieumstellung. In beiden Gruppen nichttuberkulöser Mykobakteriosen konnten die Monotherapien im Durchschnitt früher erfolgreich beendet werden als die Kombinationstherapien. Letztere kamen allerdings zum Einsatz bei einer zugrundeliegenden Immunsuppression bzw. bei einem ausgedehnten Hautbefund.
The introduction of new therapeutic agents has revolutionized the treatment of metastatic melanoma. The approval of adjuvant anti‐programmed death‐1 monotherapy with nivolumab or pembrolizumab, and dabrafenib plus trametinib has recently set a new landmark in the treatment of stage III melanoma. Now, clinical trials have shown that immune checkpoint blockade can be performed in a neoadjuvant setting, an approach established as a standard therapeutic approach for other tumour entities such as breast cancer. Recent studies suggest that a pathological response achieved by neoadjuvant immunotherapy is associated with long‐term tumour control and that short neoadjuvant application of checkpoint inhibitors may be superior to adjuvant therapy. Most recently, neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in stage III melanoma was reported. With two courses of dose‐optimized ipilimumab (1 mg kg−1) combined with nivolumab (3 mg kg−1), pathological responses were observed in 77% of patients, while only 20% of patients experienced grade 3 or 4 adverse events. However, the neoadjuvant trials employing combined immune checkpoint blockade conducted so far have excluded patients with in transit metastases, a common finding in stage III melanoma. Here we report four patients with in transit metastases or an advanced primary tumour who have been treated with neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab according to the OpACIN‐neo trial scheme (arm B). All patients achieved radiological disease control and a pathological response. None of the patients has relapsed so far.
Im metastasierten Melanom sind bei Vorhandensein einer BRAF V600 Mutation zielgerichtete Therapien mit BRAF+MEK-Inhibitoren sowie Immuntherapien (ICB), die Immuncheckpoints wie PD-1 blockieren, zugelassen. Aktuell gibt es keine evidenzbasierte Empfehlung welche Therapie in der Erstlinie im BRAF V600 mutierten Melanom eingesetzt werden sollte. Bis jetzt wurde der Stellenwert PD-1 basierter Immuncheckpoint Blockade in der Zweitlinie nach Progress unter BRAF+MEK-Inhibition nicht beschrieben. Es ist auch unklar, ob die Kombinations-ICB (PD-1 plus CTLA-4 Blockade) mit einer Verbesserung des Ansprechens und Überlebens gegenüber einer PD-1 Monotherapie assoziiert ist, wie für das therapie-naive Melanom beschrieben. Wir haben eine retrospektive, multizentrische Studie durchgeführt um die Wirksamkeit von PD-1 basierten Immuntherapien nach Progress unter zielgerichteter Therapie zu explorieren. In unserer Untersuchung zeigten PD-1 Monotherapie und die kombinierte PD-1 plus CTLA-4 Blockade eine ähnliche Wirksamkeit in Patienten mit BRAFi+MEKi-Resistenz. Die Kombinationstherapie war dagegen mit einem deutlich höheren Risiko für schwerwiegende immunvermittelte Nebenwirkungen im Vergleich zu PD-1 Monotherapie assoziiert. Unsere Daten indizieren, dass eine PD-1 Blockade einer Kombinations-ICB in der Zweitlinie nach Progress unter zielgerichteter Therapie im fortgeschrittenen BRAF V600 mutierten Melanom vorzuziehen ist.