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In bone tissue engineering, the design of in vitro models able to recreate both the chemical composition, the structural architecture, and the overall mechanical environment of the native tissue is still often neglected. In this study, we apply a bioreactor system where human bone-marrow hMSCs are seeded in human femoral head-derived decellularized bone scaffolds and subjected to dynamic culture, i.e., shear stress induced by continuous cell culture medium perfusion at 1.7 mL/min flow rate and compressive stress by 10% uniaxial load at 1 Hz for 1 h per day. In silico modeling revealed that continuous medium flow generates a mean shear stress of 8.5 mPa sensed by hMSCs seeded on 3D bone scaffolds. Experimentally, both dynamic conditions improved cell repopulation within the scaffold and boosted ECM production compared with static controls. Early response of hMSCs to mechanical stimuli comprises evident cell shape changes and stronger integrin-mediated adhesion to the matrix. Stress-induced Col6 and SPP1 gene expression suggests an early hMSC commitment towards osteogenic lineage independent of Runx2 signaling. This study provides a foundation for exploring the early effects of external mechanical stimuli on hMSC behavior in a biologically meaningful in vitro environment, opening new opportunities to study bone development, remodeling, and pathologies.

Purpose: Patient-specific, flanged acetabular components are used for the treatment of Paprosky type III defects during revision total hip arthroplasty (THA). This monocentric retrospective cohort study analyzes the outcome of patients treated with custom made monoflanged acetabular components (CMACs) with intra- and extramedullary iliac fixation. Methods: 14 patients were included who underwent revision THA with CMACs for the treatment of Paprosky type III defects. Mechanism of THA failure was infection in 4 and aseptic loosening in 10 patients. Seven patients underwent no previous revision, the other seven patients underwent three or more previous revisions. Results: At a mean follow-up of 35.4 months (14–94), the revision rate of the implant was 28.3%. Additionally, one perioperative dislocation and one superficial wound infection occurred. At one year postoperatively, we found a significant improvement of the Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC) score (p = 0.015). Postoperative radiographic analysis revealed good hip joint reconstruction with a mean leg length discrepancy of 3 mm (−8–20), a mean lateralization of the horizontal hip center of rotation of 8 mm (−8–35), and a mean proximalization of the vertical hip center of rotation of 6 mm (13–26). Radiolucency lines were present in 30%. Conclusion: CMACs can be considered an option for the treatment of acetabular bone loss in revision THA. Iliac intra- and extramedullary fixation allows soft tissue-adjusted hip joint reconstruction and improves hip function. However, failure rates are high, with periprosthetic infection being the main threat to successful outcome.

Die Frage nach dem idealen Zugangsweg für die komplexe, operative HTEP-Implantation ist seit Jahren Grund zur Diskussion unterschiedlicher Autoren und abschließend noch nicht geklärt. In der Literatur ist in der Vergangenheit über die Vor- und Nachteile der verschiedenen Zugangswege diskutiert, und es sind teilweise auch kritische Stimmen zur minimal-invasiven Operationstechnik laut geworden. Die schlechte Übersichtlichkeit des Operationsgebietes, eine flache Lernkurve, vermehrte postoperative Fehlstellungen und ein schlechtes, funktionelles Outcome werden als Kritikpunkte dieser Technik aufgeführt. Ein sicherer Zugangsweg, der eine rasche postoperative Mobilisation ermöglicht und zusätzlich den hohen funktionellen und ästhetischen Wünschen der Patienten gerecht wird, liegt im aktuellen Fokus der Forschung in der orthopädischen Endoprothetik und wird durch die Fast-Track Endoprothetik zusätzlich verstärkt. Aus diesem Grund war das Ziel dieser Studie, aussagekräftige Daten des minimal-invasiven anterioren Zugangs, modifiziert nach Smith-Peterson, zum frühen postoperativen Verlauf zu erhalten. Zur Erhebung der Daten kamen neben krankheitsspezifischen auch krankheitsübergreifende Fragebögen zum Einsatz. Die Ergebnisse der etablierten Fragebögen HHS, XSMFA-D, SF-36, der körperlichen Untersuchung, der Aktivitäts- und Funktionseinschätzung durch den Untersucher sowie durch den Patienten zeigten eine signifikante Besserung bei den Punkten Aktivität, Funktion, Lebensqualität, subjektiven Schmerzwahrnehmung sowie Krankheitsempfinden. Die Aktivität wurde zudem durch den Schrittzähler StepWatch™ (präoperativ) und den TWB (prä- und postoperativ) objektiv gemessen, wobei der TWB im frühen postoperativen Verlauf unter diesen Umständen eine valide Datenerhebung fraglich erscheinen lässt und gegebenfalls einer Revalidierung unterzogen werden muss. Es zeigte sich eine nur geringe Änderung der psychischen Summenskala des PHQ-D zu beiden MZP, obwohl sich die Ergebnisse der Fragebögen zum Thema Funktion, Schmerz und allge-meine Lebensqualität postoperativ signifikant besserten. Im Vergleich mit den Probanden des zweiten Studienarms, welche eine HTEP durch den transglutealen lateralen Zugang nach Bauer erhielten, zeigten die Daten des funktionellen Outcomes, der subjektiven Aktivität, sowie der Lebensqualität sechs Wochen postoperativ für den minimal-invasiven anterioren Zugang signifikant bessere Ergebnisse. Zusätzlich verringerte sich der Beeinträchtigungsindex postoperativ für die Probanden mit minimal-invasivem anterioren Zugang. Die Daten dieser Arbeit sind Bestandteil einer Studie, welche im „BMC Musculoskeletal Disorders” im Jahr 2018 veröffentlicht wurde. Wie schon in vorangegangen Studien gezeigt, konnten unsere Daten ein besseres, frühes postoperatives, funktionelles Outcome bei den Patienten mit minimal-invasivem anterioren Zugang untermauern. Obwohl der HHS in beiden Studiengruppen keine signifikante Änderung der Funktion aufzeigen konnte, ergaben sowohl die Daten des Schrittzählers als auch die Ergebnisse des Funktionsindexes des XSMFA-D signifikante Unterschiede in Aktivität und Funktion bei Patienten mit minimal-invasivem anterioren Zugang. Nach zwölf Monaten wiederum zeigte das funktionelle Outcome beider Studienarme keine Differenz mehr. Die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität ergaben zu allen MZP ein signifikant besseres Ergebnis bei Patienten mit minimal-invasivem anterioren Zugang. Es konnte schlussendlich gezeigt werden, dass der minimal-invasive anteriore Zugang einen sicheren Weg zum Hüftgelenk darstellt. Vor allem im frühen postoperativen Verlauf, welcher besonders in der „Fast-Track” Endoprothetik relevant ist, zeigte der MIS-Zugang seine Vorzüge. Die Resultate bei den Themen Funktion, Lebensqualität, Schmerzfreiheit, Komplikationsrate und Patientenzufriedenheit lieferten durchweg gute Ergebnisse. Bei der subjektiven Aktivität wurden sogar sehr gute Ergebnisse erzielt. Schlussfolgernd konnte im Vergleich zum lateralen Zugang nach Bauer gezeigt werden, dass das frühe klinische Outcome mittels minimal-invasivem anterioren Zugang gleichwertige oder sogar bessere Ergebnisse hervorbringt.

Aufgrund der divergierenden Studienlage bezüglich der physiotherapeutischen Nachbehandlung nach operativer Rotatorenmanschettenrefixation erfolgte im Rahmen einer prospektiv randomisierten Studie die Evaluation zweier Nachbehandlungsmodelle nach operativer Refixation vollschichtiger RM-Rupturen in Mini-Open-Technik. Hierfür wurden 57 Patienten präoperativ, 3 Wochen, 6 Wochen sowie 6 Monate postoperativ nachuntersucht und ausgewertet. Die Scores beinhalteten den NRS-Score, Constant-Score, DASH-Score, ASES-Score, NHP-Score, SF-36-Score sowie eine sonographische Untersuchung zur Beurteilung der Reruptur nach 6 Monaten postoperativ. Einheitlich erfolgte die Ruhigstellung im Gilchrist-Verband für 6 Wochen. In der konservativen Nachbehandlungsgruppe wurden bis 6 Wochen postoperativ lediglich Pendelübungen durchgeführt, in der progressiven Nachbehandlungsgruppe erfolgte eine passive Beübung direkt postoperativ bis an die Schmerzgrenze mit Ausnahme der Adduktion. Im Gesamtkollektiv war eine Rerupturrate von 5,3% zu verzeichnen mit 3,7% in der konservativen und 6,7% in der progressiven Nachbehandlungsgruppe ohne signifikanten Gruppenunterschied (p=0,540). Bezüglich der klinischen und psychischen Ergebnisse zeigte sich 6 Monate postoperativ lediglich eine Einschränkung der aktiven Außenrotation in der konservativen Nachbehandlungsgruppe (46,2∘ vs. 39,7∘, p=0,031), sonst war kein signifikanter Gruppenunterschied zu sehen. Weiterhin erfolgten Subgruppenanalysen insbesondere hinsichtlich Alter und Geschlecht der Patienten. Dabei haben Patienten über 65 Jahren unabhängig von der Nachbehandlungsgruppe kürzer Analgetika eingenommen und waren 6 Wochen postoperativ weniger bewegungseingeschränkt. Aufgrund einer Tendenz zu vermehrten Rerupturen nach progressiver Nachbehandlung in der Literatur werden daher weiterführende Studien benötigt um zu evaluieren, ob ältere Patienten von einer vermehrten Ruhigstellung profitieren könnten. Diese Studie präsentiert im Gegensatz zu der überwiegend in der Literatur verwendeten arthroskopischen OP-Technik Ergebnisse nach RM-Refixation in Mini-Open-Technik. Damit liefert sie eine gute Grundlage für weiterführende Studien insbesondere in der Behandlung von größeren RM-Rupturen, welche ein erhöhtes Rerupturrisiko besitzen und von einer konservativen Nachbehandlung profitieren könnten.

Hypophosphatasia (HPP) is a rare, inherited, metabolic disease caused by deficient tissue non‐specific alkaline phosphatase activity. This study aims to assess patient‐reported pain, disability and health‐related quality of life (HRQoL) in a real‐world cohort of adults with HPP who were not receiving asfotase alfa during the analysis. Adults (≥18 years old) with HPP (confirmed by ALPL gene mutation and/or low serum alkaline phosphatase activity for age/sex) were identified from the Global HPP Registry (NCT02306720). Demographics, clinical characteristics, and data on patient‐reported pain, disability, and HRQoL (assessed by Brief Pain Inventory Short Form [BPI‐SF], Health Assessment Questionnaire Disability Index [HAQ‐DI], and 36‐Item Short‐Form Health Survey version 2 [SF‐36v2], respectively) were stratified by pediatric‐ and adult‐onset HPP and summarized descriptively. Of the 304 adults included (median [min, max] age 48.6 [18.8, 79.8] years; 74% women), 45% had adult‐onset HPP and 33% had pediatric‐onset HPP (unknown age of onset, 22%). Of those with data, 38% had experienced ≥5 HPP manifestations and 62% had a history of ≥1 fracture/pseudofracture. Median (Q1, Q3) BPI‐SF scores were 3.5 (1.5, 5.3) for pain severity and 3.3 (0.9, 6.2) for pain interference. Median (Q1, Q3) disability on the HAQ‐DI was 0.3 (0.0, 0.7). Median (Q1, Q3) physical and mental component summary scores on the SF‐36v2 were 42.4 (32.7, 49.9) and 45.3 (36.3, 54.8), respectively. Greater numbers of HPP manifestations experienced/body systems affected correlated significantly with poorer scores on the BPI‐SF, HAQ‐DI, and SF‐36v2 (all p < 0.05). No significant differences between adults with pediatric‐ and adult‐onset HPP were observed for patient‐reported outcomes, except for disability and the BPI‐SF question “pain at its worst,” which were significantly higher among adults with pediatric‐ versus adult‐onset HPP (p = 0.03 and 0.04, respectively). These data from the Global HPP Registry show that adults with HPP have a substantial burden of illness that is associated with reduced patient‐reported HRQoL, regardless of age of disease onset.

Summary In adult hypophosphatasia (HPP) patients, elevated lumbar spine dual X-ray absorptiometry (DXA) values are associated with markers of disease severity and disease-specific fracture risk while femoral bone mineral density (BMD), being largely unaffected by the disease severity, may still be useful to monitor other causes of increased fracture risk due to low BMD. Introduction Hypophosphatasia (HPP) is a rare inherited metabolic disorder due to deficient activity of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase (TNAP). Clinical manifestation in adult HPP patients is manifold including an increased risk for fractures, but data regarding clinical significance of DXA measurement and associations with fracture risk and disease severity is scarce. Methods Retrospective single-center analysis of DXA scans in patients with confirmed HPP (documented mutation, clinical symptoms, low alkaline phosphatase activity). Further data evaluation included disease-related fractures, laboratory results (alkaline phosphatase, pyridoxalphosphate, phosphoethanolamine), and medical history. Results Analysis included 110 patients (84 female, mean age of 46.2 years) of whom 37.3% (n = 41) were harboring two mutations. Average T-Score level at the lumbar spine was − 0.1 (SD 1.9), and mean total hip T-Score was − 1.07 (SD 0.15). Both lower ALP activity and higher substrate levels (pyridoxalphosphate and phosphoethanolamine) were significantly correlated with increased lumbar spine T-Score levels (p < 0.001) while BMD at the hip was not affected by indicators of disease severity. Increased lumbar spine BMD was significantly associated with an increased risk for HPP-related fractures, prevalent in 22 (20%) patients (p < 0.001) with 21 of them having biallelic mutations. Conclusion BMD in adult HPP patients is not systematically reduced. Conversely, increased lumbar spine BMD appears to be associated with severely compromised mineralization and increased risk for HPP-related fractures while BMD at the hip appears unaffected by indicators of disease severity, suggesting suitability of this anatomic location for assessing and discerning disorders with increased fracture risk owing to reduced BMD like osteoporosis. Trial registration number German register for clinical studies (DRKS00014022) Date of registration 02/10/2018 – retrospectively registered

Die Enzyme TNSALP (Tissue Non-Specific Alkaline Phosphatase), ENPP1 (Ectonucleotide Pyrophosphatase/Phosphodiesterase 1) und ANKH (Ankylosis, progressive human homolog) bilden zusammen eine zentrale Regulierungseinheit für den Pyrophosphat (PPi)-Stoffwechsel der Zelle [1, 2]. Störungen dieses genau geregelten Prozesses resultieren in schwerwiegenden Erkrankungen, wie z.B. bei der Hypophosphatasie [3]. Dieser meist autosomal rezessiv vererbten Erkrankung liegt eine durch genetische Mutationen beeinträchtigte Funktion der TNSALP zugrunde, wodurch sich die PPi- Konzentration im Microenvironment der Zelle erhöht. Diese kann im Knochengewebe zu schweren Mineralisierungsstörungen führen [1, 2]. Andere Krankheiten, mit erniedrigten PPi- Konzentrationen, werden mit pathologischen Verkalkungen in verschiedensten Geweben in Verbindung gebracht [4, 5]. Diese gehen unter anderem auf genetische Defekte von ENPP1 zurück[4]. Auch der Mevalonat-Pathway trägt zur Komposition des Microenvironments bezüglich der Homöostase von Phosphaten bei [6, 7]. Hier bestehen auch medizinisch relevante Einflussmöglichkeiten, zum Beispiel durch Bisphosphonate, bei der sogenannten Volkskrankheit Osteoporose. In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen einer PPi-Belastung auf die in vitro Mineralisierung von Mesenchymalen Stammzellen untersucht, wobei Modulatoren der Enzymaktivität für ALP und ENPP1 und der Aktivität des PPi-Kanals ANKH sowie des Mevalonatstoffwechsels zum Einsatz kamen (PPi, Pyridoxalphosphat (PLP), Probenecid, Vitamin D, PPADS (Pyridoxalphosphat-6-azophenyl-2‘,4‘-disulfid Säure) und ß-γmeATP (ß-γ Methylentriphosphat)). Die Resultate zeigen, dass die Modulation der PPi-Konzentration bei der osteogenen Differenzierung von hMSCs in vitro keine eindeutigen Effekte bewirkt. Geringe Änderungen des Genexpressionsmusters sind letztlich nicht auszuschliessen, blieben jedoch aufgrund der hohen Spendervariabilität durch eine erhöhte Anzahl von Experimenten zu beweisen. Diese Arbeit zeigt insgesamt eine unerwartet geringe Auswirkung einer exogenen und endogenen Modulation der PPi-Konzentration sowohl mit Blick auf die rein physikalischen Phänomene der Mineralisierung, als auch mit Blick auf die untersuchte Genregulation der wichtigsten beteiligten Proteine, was möglicherweise die hohe Kompensationskapazität der Systeme unter physiologischen Bedingungen reflektiert. Untersuchungen auf proteomischer Ebene, besonders mit Blick auf die Prozessierung von Polypeptiden mit Mineralisierungs-modulierender Wirkung würden möglicherweise genaueren Einblick vermitteln. Eine genauere Untersuchung der Einflüsse von ENPP1 erscheint für die Zukunft vielversprechend. Allerdings treten hier, besonders auch durch die verwendeten Hemmstoffe der ENPP1, die Phänomene der Vernetzung des Stoffwechsels der Phosphate (inklusive ATP und seiner Metabolite) mit dem Purinergen Signalling deutlich zutage. Diese Vernetzung generiert durch ihre Komplexität sowohl klinisch als auch zellbiologisch/biochemisch erhebliche Interpretationsprobleme, die zukünftige Arbeiten auflösen müssen. Dabei sollte besondere Aufmerksamkeit auf zwei für HPP-PatientInnen klinisch in Zukunft potentiell bedeutsame Ergebnisse gelegt werden, die möglicherweise ungünstigen Auswirkungen einer Therapie mit Probenecid auf die ALPL Expression und die Steigerung der ALPL Expression unter Hemmstoffen des Enzyms ENPP1. 1. Dympna Harmey, L.H., Sonoko Narisawa, Kirsten A. Johnson, Robert Terkeltaub, José Luis Millán, Concerted Regulation of Inorganic Pyrophosphate and osteopontin by Akp2, Enpp1 and Ank. American Journal of Pathology, 2003. 164, No. 4: p. 1199-1209. 2. Manisha C Yadav, A.M.S.S., Sonoko Narisawa, Carmen Huesa, Marc D McKee, Colin Farquharson, José Luis Millán, Loss of Skeletal Mineralization by the Simultaneous Ablation of PHOSPHO1 and Alkaline Phosphatase Function: A Unified Model of the Mechanisms od Initiation of Skeletal Calcification. Journal of Bone and Mineral Research, 2011. 26, No2: p. 286-297. 3. Beck, C., Hypophosphatasia. Klin Padiatr, 2009: p. 219-226. 4. Harmey, D.e.a., Concerted Regulation of Inorganic Pyrophosphate and Osteopontin by Akp2, Enpp1, and Ank. American Journal of Pathology, 2004. 164: p. 1199-1209. 5. Peter Nürnberg, H.T., David Chandler et all, Heterozygous mutations in ANKH, the human ortholog of the mouse progressive ankylosis gene, result in craniometaphyseal dysplasia. Nature Genetics, May 2001. 28: p. 37-41. 6. Löffler, P., Heinrich, ed. Biochemie & Pathobiochemie. Vol. 8. 2007, Springer Verlag. 7. Joseph L. Goldstein, M.S.B., Regulation of the mevalonate Pathway. Nature Genetics, 1990. 343: p. 425-430.

In dieser Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass plastik-adhärent wachsende, multipotente Vorläuferzellen, die eine für MSCs charakteristische Kombination von Oberflächenantigenen tragen, aus allen vier untersuchten Geweben des arthrotischen Hüftgelenks isoliert werden konnten. MSC-ähnliche Zellen können somit nicht nur in der Spongiosa und im Gelenkknorpel, sondern auch in der anterioren Gelenkkapsel und dem Ligamentum capitis femoris (LCF) des arthrotisch veränderten menschlichen Hüftgelenks nachgewiesen werden. Die FACS Analyse der Oberflächenantigene auf Zellen, die aus den vier unterschiedlichen Geweben eines beispielhaft gewählten Spenders isoliert wurden, zeigte eine deutliche Expression der Antigene CD44, CD73, CD90 und CD105. Unabhängig vom Nativgewebe zeigten somit alle untersuchten Zellen ein für MSCs charakteristisches, aber nicht spezifisches Profil an Antigenen auf ihrer Oberfläche. Eine Übereinstimmung mit den ISCT Kriterien für MSCs war aufgrund der fehlenden Kontrolle hämatopoetischer Marker nicht möglich. Die multipotente Differenzierung der isolierten Zellen erfolgte mithilfe spezifischer Differenzierungsmedien in Monolayer-Kulturen oder für die chondrogene Differenzierung in dreidimensionalen Pellet-Kulturen. Nach 21 Tagen konnten in allen differenzierten Kulturen histologisch und immunhistochemisch klare Zeichen der Osteo- und Adipogenese detektiert werden, während die Auswertung spezifischer Markergene eine klare Steigerung der Expression dieser im Vergleich zu den Negativkontrollen zeigte. Histologische und immunhistochemische Auswertungen bestätigten auch eine erfolgreiche chondrogene Differenzierung der Zell-Pellets aus Spongiosa, Knorpel und Kapsel. Lediglich in den chondrogen differenzierten Zell-Pellets aus dem LCF konnte immunhistochemisch keine Bildung des knorpelspezifischen Matrixproteins Col II nachgewiesen werden. Mikroskopisch zeigten vor allem die differenzierten MSC-Pellets aus Spongiosa und Knorpel morphologisch eine starke Ähnlichkeit zu hyalinem Knorpelgewebe. Trotz dieser Abstufungen zeigten sich für die relative Expression der chondrogenen Markergene AGG, Col II und Sox-9 keine signifikanten Unterschiede zwischen den differenzierten MSC-Kulturen der vier unterschiedlichen Nativgewebe. Ein positiver Nachweis des Markers Col X wies nach 27 Tagen sowohl in differenzierten als auch in undifferenzierten Pellet-Kulturen auf eine leichte chondrogene Hypertrophie hin. Zusammenfassend zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Hinblick auf das osteogene und adipogene Differenzierungspotential aller untersuchten Zellen. Während das chondrogene Differenzierungspotential der Zellen aus Spongiosa, Knorpel und Kapsel sich aus histologischer und immunhistochemischer Sicht ähnelte, zeigten Pellets aus dem LCF ein schwächeres chondrogenes Differenzierungspotential in vitro. Obwohl somit erstmals MSC-ähnliche Zellen aus dem LCF und Gewebsproben, die neben dem Stratum synoviale auch das Stratum fibrosum der Hüftgelenkskapsel beinhalteten, charakterisiert wurden, sind weitere wissenschaftliche Arbeiten notwendig, um das multipotente Differenzierungspotential dieser Zellen zu optimieren.

Background For improved outcomes in total knee arthroplasty (TKA) correct implant fitting and positioning are crucial. In order to facilitate a best possible implant fitting and positioning patient-specific systems have been developed. However, whether or not these systems allow for better implant fitting and positioning has yet to be elucidated. For this reason, the aim was to analyse the novel patient-specific cruciate retaining knee replacement system iTotal (TM) CR G2 that utilizes custom-made implants and instruments for its ability to facilitate accurate implant fitting and positioning including correction of the hip-knee-ankle angle (HKA). Methods We assessed radiographic results of 106 patients who were treated with the second generation of a patient-specific cruciate retaining knee arthroplasty using iTotal\(^{TM}\) CR G2 (ConforMIS Inc.) for tricompartmental knee osteoarthritis (OA) using custom-made implants and instruments. The implant fit and positioning as well as the correction of the mechanical axis (hip-knee-ankle angle, HKA) and restoration of the joint line were determined using pre- and postoperative radiographic analyses. Results On average, HKA was corrected from 174.4 degrees +/- 4.6 degrees preoperatively to 178.8 degrees +/- 2.2 degrees postoperatively and the coronal femoro-tibial angle was adjusted on average 4.4 degrees. The measured preoperative tibial slope was 5.3 degrees +/- 2.2 degrees (mean +/- SD) and the average postoperative tibial slope was 4.7 degrees +/- 1.1 degrees on lateral views. The joint line was well preserved with an average modified Insall-Salvati index of 1.66 +/- 0.16 pre- and 1.67 +/- 0.16 postoperatively. The overall accuracy of fit of implant components was decent with a measured medial overhang of more than 1 mm (1.33 mm +/- 0.32 mm) in 4 cases only. Further, a lateral overhang of more than 1 mm (1.8 mm +/- 0.63) (measured in the anterior-posterior radiographs) was observed in 11 cases, with none of the 106 patients showing femoral notching. Conclusion The patient-specific iTotal\(^{TM}\) CR G2 total knee replacement system facilitated a proper fitting and positioning of the implant components. Moreover, a good restoration of the leg axis towards neutral alignment was achieved as planned. Nonetheless, further clinical follow-up studies are necessary to validate our findings and to determine the long-term impact of using this patient- specific system.

Background Hypophosphatasia (HPP) is a rare, inherited metabolic disorder caused by loss-of-function mutations in the ALPL gene that encodes the tissue-nonspecific alkaline phosphatase TNAP (ORPHA 436). Its clinical presentation is highly heterogeneous with a remarkably wide-ranging severity. HPP affects patients of all ages. In children HPP-related musculoskeletal symptoms may mimic rheumatologic conditions and diagnosis is often difficult and delayed. To improve the understanding of HPP in children and in order to shorten the diagnostic time span in the future we studied the natural history of the disease in our large cohort of pediatric patients. This single centre retrospective chart review included longitudinal data from 50 patients with HPP diagnosed and followed at the University Children's Hospital Wuerzburg, Germany over the last 25 years. Results The cohort comprises 4 (8%) perinatal, 17 (34%) infantile and 29 (58%) childhood onset HPP patients. Two patients were deceased at the time of data collection. Diagnosis was based on available characteristic clinical symptoms (in 88%), low alkaline phosphatase (AP) activity (in 96%), accumulating substrates of AP (in 58%) and X-ray findings (in 48%). Genetic analysis was performed in 48 patients (31 compound heterozygous, 15 heterozygous, 2 homozygous mutations per patient), allowing investigations on genotype-phenotype correlations. Based on anamnestic data, median age at first clinical symptoms was 3.5 months (min. 0, max. 107), while median time to diagnosis was 13 months (min. 0, max. 103). Common symptoms included: impairment of motor skills (78%), impairment of mineralization (72%), premature loss of teeth (64%), musculoskeletal pain and craniosynostosis (each 64%) and failure to thrive (62%). Up to now 20 patients started medical treatment with Asfotase alfa. Conclusions Reported findings support the clinical perception of HPP being a chronic multi-systemic disease with often delayed diagnosis. Our natural history information provides detailed insights into the prevalence of different symptoms, which can help to improve and shorten diagnostics and thereby lead to an optimised medical care, especially with promising therapeutic options such as enzyme-replacement-therapy with Asfotase alfa in mind.